Fundação Faculdade Federal de Ciências Médicas de Porto Alegre Disciplina de Genética Humana Imprinting Genômico Acadêmico: Diego Alex Oss

Uma marca relacionada à origem genitora O imprinting genômico é um processo biológico normal, onde um gene ou grupo de genes é marcado bioquimicamente com informações sobre sua origem parental. Assim, haverá uma marcação específica se o gene teve origem paterna ou materna e, deste modo, se deve ser expresso ou não a fim de manter um funcionamento celular normal.

Como é feito Marca Covalente: a Metilação do DNA. Metilação do DNA: Ocorre normalmente na região promotora do gene. Grupos Metila são adicionados nas ilhas CpG, e isso impede a ligação dos fatores de transcrição, assim cessando a expressão daquele gene.

Metilação do DNA

Quanto tempo dura Como o processo não altera as seqüências de bases do DNA, é considerado um evento epigenético. O processo está relacionado à especializada maquinaria enzimática nuclear, a qual mantém essas marcas mesmo durante os ciclos de divisão celular. Assim, as células filhas carregarão o mesmo imprinting de suas células mães, como se fosse uma espécie de herança epigenética.

Quando é feito Durante o desenvolvimento dos gametas ocorre a desmetilação do genoma e, após a maturação destas células, ocorre a metilação "de novo“. O processo enzimático responsável não está totalmente esclarecido, mas sabe-se da existência de um Centro de Imprinting (IC).

Quando é feito Subsequentemente, durante a embriogênese, os alelos dos genes imprintados são mantidos em um dos estados epigenéticos: imprintado ou não imprintado.

Consequência Funcional: Para que serve Essa marcação resulta na ativação ou na inativação da expressão de um certo gene/ conjunto de genes. Há assim uma quebra da regra usual, que diz que ambos os alelos serão expressos: no imprinting, apenas um dos dois alelos será expresso, enquanto o outro será silenciado, causando uma espécie de “haploidismo uniparental” com relação a tal gene.

Consequência Funcional: Para que serve Funcionalmente estes genes serão “haplóides”. P M O gene A tem somente expressão “materna” (alelo paterno inexpressivo), enquanto o C somente “paterna” (alelo materno inexpressivo). O produto de ambos é o normal e suficiente para o funcionamento da célula. O gene B tem expressão em ambos os alelos, e seu produto também é normal para o funcionamento da célula.

Comparação com Inativação do X A conversão de um dos cromossomos X, na célula feminina, em um corpúsculo de Barr não é um exemplo de imprinting, posto que é um processo aleatório que ocorre nas células do feto feminino.

Genes Imprintados codificam para o quê? Apesar de a maioria dos genes imprintados codificarem para proteínas, outros codificam para transcritos de RNA não traduzidos.

Principais locais de imprinting Atualmente conhece-se cerca de 60 genes que sofram este processo, mas estima-se a existência de cerca de 200. Região 11p15.5: Síndrome de Beckwith-Wiedemann (contendo ao menos 8 genes imprintados). Região 15q11-q13: Síndromes de Prader-Willi e Angelman (contendo mais de 10 genes imprintados).

Doenças e o imprinting Síndrome de Prader-Willi: Deleção 15q11-q13 do cromossomo de origem PATERNA (80%); Dissomia uniparental (15%); Deleção do Centro de Impriting (1%); Os alelos maternos estão “imprintados” e os paternos deveriam expressar a informação genética. Não há informação gênica, ou seja, não há transcrição. Imprinting Porção deletada do cromossomo PATERNO M P

Doenças e o imprinting

Doenças e o imprinting Síndrome Prader-Willi * Hipotonia * Dificuldades alimentares * Hipogonadismo * Atraso psicomotor * Atraso estaturo-ponderal * Hiperfagia obesidade * Braquidactilia * Baixa estatura * Atraso mental moderado

Doenças e o imprinting Síndrome de Angelman Deleção 15q11-q13 do cromossomo de origem MATERNA (80%); Dissomia uniparental (15%); Deleção do Centro de Imprinting (1%); Os alelos paternos estão “imprintados” e os maternos deveriam expressar a informação genética. Não há informação gênica, ou seja, não há transcrição. P M Imprinting Porção deletada do cromossomo MATERNO

Doenças e o imprinting

Doenças e o imprinting Síndrome de Angelman: * Hipotonia * Retardo mental * Ataxia * Risadas paroxísticas * Epilepsia * Ausência de fala * Mandíbula proeminente

Deleção de Centro de Imprinting Normal

Resumindo... Imprinting é um fenômeno epigenético normal. Metilação; Não há alteração da cadeia de DNA.

Resumindo... Imprinting e doenças: S. Prader-Willi. Normal: Imprinting materno Problema: Deleções no cromossomo paterno Prader-Willi  Paterno

Resumindo... Imprinting e doenças: S. Angelman. Normal: Imprinting paterno Problema: Deleções no cromossomo materno Angelman  Materno