Teratogênicos Vera Vargas, 2011

O que é um agente teratogênico? É tudo aquilo capaz de produzir dano ao embrião ou feto durante a gravidez

TERATOLOGIA Estudo do desenvolvimento pré-natal anormal É a ciência que estuda todos os aspectos do desenvolvimento pré-natal, incluindo o estudo das causas e da patogênese dos defeitos congênitos

História Até a década de 40 (1940) – os embriões humanos estavam bem protegidos de agentes ambientais (drogas, vírus) por membranas fetais e paredes abdominais da mãe. Mal formações congênitas

Malformações Congênitas Congênito = congenitus = nascido com Defeitos congênitos, malformações congênitas e anomalias congênitas são termos utilizados para descrever os defeitos presentes no momento do nascimento.

Anomalias cromossômicas % Anomalias Congênitas 50-60 Etiologia desconhecida 20-25 Herança Multifatorial – Fatores genéticos e ambientais atuando juntos 6-7 Anomalias cromossômicas Numéricas – resultado da não disjunção de um par de cromossomas Síndrome de Turner Trissomia dos autossomas Trissomia dos cromossomas sexuais Estruturais – resultado da quebra de cromossomas seguido de reconstituição em uma combinação anormal Translocação Deleção 7-8 Genes Mutantes – envolve perda ou alteração da função de um gene Herança dominante Acondroplasia Herança recessiva autossômica Síndrome do X-frágil 7-10 Agentes Ambientais Drogas Medicamento Não medicamento Substâncias Químicas Metais, Infecções Rubéola, Herpes, HIV, Sífilis, T. gondii Radiação

Drogas % Anomalias Congênitas Medicamento Agentes Ambientais 7-10 Não medicamento Substâncias Químicas Metais Radiação

Fatores ambientais Drogas Produtos químicos Medicamentos Drogas de uso não médico (fumo, álcool, cocaína) Produtos químicos Solventes, organoclorados, organofosforados, metais pesados, pesticidas

Medicamentos Estima-se que o ser humano possa estar exposto a 5.000.000 agentes teratogênicos (diferentes substâncias químicas) Em torno de 1.500 dessas são teratogênicos em animais de laboratório e pouco mais de 30 são comprovadamente teratogênicos na espécie humana Bula Gravidez e lactação: não deve ser usado durante a gravidez nem durante a amamentação. Informe seu médico a ocorrência de gravidez na vigência do tratamento ou após seu término. Informar ao médico se está amamentando. A segurança sobre o uso durante a gravidez não tem sido ainda definitivamente estabelecido.

Pesquisa com Medicamentos Teratogênicos Relato de casos Tendem a ser superestimados Casos e controles Retrospectivos (dependem da memória da mãe) Crianças com malformações – casos Crianças normais – controle Estudo de coorte Acompanha-se a mãe grávida registrando tudo o que ela usa como fármacos. Após o nascimento verifica-se a incidência de malformações.

A ação dos fármacos sobre o concepto depende de: Estágios de desenvolvimento no momento da exposição Pré-embrionário (1a e 2a sem.) Período Embrionário (3a a 8a sem.) Período fetal (4a sem. até nascimento) Relação dose efeito Genótipo materno

Estágios de desenvolvimento Pré-embrionário, 1a e 2a sem “Tudo ou Nada” Destrói todas ou maioria das células Resulta na morte do embrião Danifica apenas algumas células Permite que o concepto se recupere e o embrião se desenvolve normal

Período embrionário e fetal Vermelho períodos altamente sensíveis, produzir defeitos graves. Amarelo indica estágios que são menos sensíveis, efeitos pequenos podem ser induzidos Período embrionário e fetal

 Dose  Efeito Relação DOSE / EFEITO Genótipo materno variando desde nenhum defeito, passando por defeitos funcionais e malformações até a morte do concepto Genótipo materno Hereditariedade genética da mãe e do feto contribui para uma maior ação da droga ou resistência do concepto Representa um papel importante no fechamento do tubo neural

Algumas drogas teratogênicas Ácido Valpróico AINE Aminopterina Azaudina Bussulfam Captopril Carbamazepina Ciclofosfamida Citarabina Chumbo Clorambucil Clorobifenis Cocaína Cumarínicos Dietilestilbestrol Enalapril Etanol Fenitoína 5-fluoruracil Iodo Mercúrio orgânico Metimazol Metotrexato Misoprostol  6-mercaptopurina Penicilina Propiltiouracil Retinóides Talidomida Tetraciclina Trimetadiona

AGENTES ANTINEOPLÁSICOS Drogas usadas na quimioterapia do câncer e têm em comum a capacidade de interferir com a divisão celular. os tecidos do feto crescem com rapidez

AGENTES ANTINEOPLÁSICOS Meningocele Cisto formado por membranas que estão ao redor da medula espinhal e aparecem pela parte aberta da coluna vertebral. Anencefalia Hipoplasia cerebral Malformação da face

Meningomielocele na região torácica e lombar, mal formação dos membros inferiores.

Hérnia de encéfalo ou meninge Anencefalia

AGENTES ANTINEOPLÁSICOS Palato fendido Microftalmia: olhos pequenos Opacidade córnea: olhos brancos Agenesia do rim: não formação do rim Defeito nos membros Retardo do crescimento Outras anomalias múltiplas

ANTICONVULCIVANTES Representam um problema especial, pois os riscos da epilepsia são tão grandes para a mãe e o feto, e os medicamentos são teratogênicos.

Fenitoína (Epelin®) Retardo no crescimento intra-uterino ANTICONVULCIVANTES Fenitoína (Epelin®) Retardo no crescimento intra-uterino Retardo mental Microcefalia Fácies disfórmica Palato fendido Lábio leporino Retardo mental é o funcionamento intelectual significativamente abaixo da média que ocorre junto a uma deficiência no comportamento adaptativo sendo manifestado durante o período de desenvolvimento da criança.

Trimetadiona (Tridione®) ANTICONVULCIVANTES  Trimetadiona (Tridione®) Retardo no crescimento intra-uterino Anomalias cardíacas Microcefalia Fácies disfórmica Palato fendido Retardo mental e morte pós-natal Lábio leporino

Meroanencefalia (ausência da maior parte do encéfalo), espinha bífida com mielosquise (ausência de fechamento das pregas neurais).

Carbamazepina (Tegretol®) ANTICONVULCIVANTES  Carbamazepina (Tegretol®) Apresenta risco de 1% para o fechamento do tubo neural. Ácido Valpróico (Depakene®) 2% de risco para fechamento do tubo neural; defeitos no SNC; microcefalia; anomalias cardíacas e faciais; retardo mental Fenobarbital (Gardenal®) Não ocasiona uma síndrome específica, e sim seqüelas neurocomportamentais como diminuição do QI.

ANTICOAGULANTE CUMARÍNICO Tratamento e profilaxia de enfermidades tromboembólicas Utilizados em pessoas com cirurgia de válvulas artificiais. A Heparina não atravessa a placenta, mas após o terceiro trimestre causa perda fetal. Warfarina (Marevan ®) Hipoplasia da cartilagem nasal Defeitos no SNC Retardo do crescimento Hidrocefalia. Hidrocefalia e fenda palatina

ANTIINFLAMATÓRIOS NÃO-ESTERÓIDES AINE Fechamento prematuro do ducto arterioso comunicação entre a artéria aorta e a artéria pulmonar (fecha ao nascimento) Hipertensão pulmonar no feto ou neonato

INIBIDIRES DA ENZIMA CONVERSORA DA ANGIOSTENSINA (ECA) Utilizados na hipertensão arterial sistêmica. Captopril (Capoten ®), enalapril (Vasotec ®) Displasia renal Oligodrâmio (pouco líquido amniótico, malformação do rim) Hipoplasia pulmonar e de ossos do crânio Hipotensão neonatal

CARBONATO DE LÍTIO (Carbolitium ®) Cardiopatias congênitas Malformação do coração e grandes vasos.

DIETILESTILBESTROL (EULEXIN®) Estrógeno sintético usado em casos de ameaça de aborto ou trabalho de parto prematuro. Na prole feminina Adenocarcinoma vaginal Distúrbios menstruais Diminuição da fertilidade Na prole masculina Cisto de epidídimo Criptorquidia, não descida do testículo Hipogonadismo

PROPILTIOURACIL (Propilracil ®) e METIMAZOL (Coumadin ®) Utilizados no hipertireoidismo Hipotireoidismo Retardo mental

Retinóides sistêmicos Atualmente, esses medicamentos são os mais potentes teratógenos conhecidos em humanos. Isotretinoína (Isoacne ®) é utilizada no tratamento da acne cística severa e resistente a outros tipos de terapia Etretinato (Tigason ®) é prescrito para pacientes com psoríase crosta na pele) e outros distúrbios de queratinização;

RETINÓIDES SISTÊMICOS Anomalias crânio-faciais Os defeitos de orelha são característicos e se apresentam como microtia e baixa implantação do pavilhão auricular; Anomalias SNC Os defeitos de sistema nervoso central incluem microcefalia, hidrocefalia, retardo mental, entre outros; Anomalias cardiovasculares No sistema cardiovascular, mais freqüentemente, se encontra transposição de grandes vasos, defeitos septais ventriculares e defeitos de arco aórtico; Anomalias hepáticas 

Lenz e McBride (1961) Os possíveis efeitos induzidos no concepto por medicamentos utilizados pela mulher grávida foi uma questão levantada no século XX, especialmente após a tragédia da “TALIDOMIDA”, no início dos anos sessenta.

TALIDOMIDA Focomielia, deformidade em “nadadeira de foca” , faltam os braços e pernas, mãos unidas nos ombros e os pés nos quadris. Meromielia, ausência de partes de membros. Amelia, ausência de membros superiores e/ou inferiores. Micromielia, membros pequenos. Anomalias faciais. Anomalias cardíacas e renais.

Talidomida No Brasil, continua a ser utilizada para o tratamento da hanseníase (lepra); Atualmente, um outro potencial uso é para alguma complicações da AIDS, o que torna possível a volta da síndrome da talidomida fetal no nosso tempo.

Fármacos do trato gastrintestinal É utilizado na prevenção e tratamento de úlceras duodenais e gástricas. Utilizado indevidamente como abortivo MISOPROSTOL  (Cytotec ®) Pode ocasionar contrações uterinas e com risco para o embrião/feto.

OUTROS Antibióticos: como Tetraciclinas causam problemas de calcificação óssea e dentes (cor amarelo pardo) Penicilina, anomalias no tecido conjuntivo Salicilatos – AAS (AINE) (aspirina) Iodo – usado em alterações da tireóide e em outros medicamentos como iodo-povidone Metais pesados, distúrbios do desenvolvimento cerebral Chumbo – tintura de cabelo (amônia) Cádmio, arsênio, selênio, cromo, zinco, alumínio, níquel e mercúrio

Drogas teratogênicas de uso não médico Cafeína Nada comprovado Tabaco Além de malformações fetais, aumentam a incidência de abortamento, inserção baixa de placenta e descolamento prematuro de placenta.

Maconha Nível de excitação e irritabilidade é maior, as crianças têm dificuldade de leitura, de concentração e de controlar os impulsos Cocaína Lesão do SNC, microcefalia, retardo mental Fissura labial e palatina Atresia intestinal Defeitos no septo atrial e ventricular Defeitos dos membros, polidactilia Retardo no crescimento pré-natal Polidactilia

Álcool - Etanol Síndrome do alcoolismo fetal Retardo do crescimento intra-uterino Retardo mental Microcefalia Déficit de coordenação motora Anomalias oculares Anomalias das articulações Patologia de diversos órgãos O uso do dissulfiram, para ajudar a abandonar o vício, é contra-indicado na gravidez pela suspeita de teratogenicidade

Radiação Principais efeitos da exposição pré-natal natal Morte intra-uterina Anormalidades congênitas: malformação dos órgãos e Retardamento mental Leucemia Alguns tipos de tumores Anormalidades genéticas

Radiação Mortalidade infantil; Hiroshima e Nagasaki 23% morte fetal, 26% morte no 1o ano de vida, 29% microcefalia