Alterações genéticas e moleculares dos tumores de sistema nervoso central (SNC) na faixa etária pediátrica Alberto Broniscer, M.D. Departamento de Hematologia-Oncologia Pediátrica – St. Jude Children’s Research Hospital

Introdução Neoplasias do SNC representam uma fração significativa dos tumores pediátricos Segundo grupo mais frequente de neoplasias (depois das leucemias) Grupo de tumores sólidos mais frequente em crianças Primeira causa de óbito relacionado à câncer nesta faixa etária

Introdução As neoplasias do SNC constituem um grupo muito heterogêneo quanto à classificação histológica Gliomas (40-50%) e tumores embrionários (20-25%) compreendem os 2 grupos mais comuns de tumores Outros tumores (por exemplo – tumores neuronais ou tumores de células germinativas) são raros

Introdução Apesar de recentes progressos, a melhora na sobrevida de crianças portadoras de tumores do SNC continua a ser mais lenta do que crianças com outras neoplasias pediátricas (Linet MS et al, J Natl Cancer Inst. 1999)

Importância do conhecimento de alterações genéticas e moleculares Melhor compreensão da etiologia destas neoplasias Melhor classificação destas neoplasias Ajuda no diagnóstico Gerar novas formas de tratamento Importância em relação ao planejamento familiar

Tumores embrionários Classificação (WHO 2000): Meduloblastoma (15-20% dos tumores de SNC pediátricos) Tumor neuroectodérmico primitivo (raros; 5% dos tumores do SNC) Tumor rabdóide/teratóide atípico Ependimoblastoma Meduloepitelioma

Meduloblastoma Mais comum (20%) tumor “maligno” do SNC em crianças Neoplasia em que melhor se conhece as alterações genéticas / moleculares Classificação: Clássico Quatro variedades: Desmoplástico Células grandes/anaplástico Medulomioblastoma Melanótico

Síndromes genéticas associadas com medulloblastoma Síndrome de Li-Fraumeini (mutações do geneTP53) Síndrome de Gorlin Síndrome de Turcot Síndrome de Rubinstein-Taybi Síndrome de Coffin-Siris

Anormalidades genéticas e moleculares encontradas em meduloblastoma Via do Sonic Hedgehog/Patched Via do Wingless (WNT) Via do ERBB Deleção do cromossomo 17p / isocromossomo 17q TRKC MYCC MYCN

SonicHedgehog/Patched Mutações em casos esporádicos de meduloblastoma • PTCH gene (9q22) - 8-12% • SUFU gene (10q24.3) - 9% Deleção do gene PTCH é incomum Gilbertson et al. Lancet Oncology 2004

Wingless (WNT) Mutações em casos esporádicos de meduloblastoma • CTNNB1 gene - 10% • APC gene (5q21) - 5% • Axina1 gene (16p) - <5% Gilbertson et al. Lancet Oncology 2004

ERBB do fator de crescimento epidérmico • ERBB2 é um dos membros da família de receptores do fator de crescimento epidérmico • A expressão aumentada de membros desta família está relacionada com o prognóstico em vários tipos de neoplasias • A expressão aumentada do ERBB2 é variável – até 40% com a variedade de células grandes e em torno de 10% para as demais • A expressão aumentada do ERBB2 é um fator prognóstico em meduloblastoma Gilbertson et al. Lancet Oncology 2004

Cromossomo 17 Isocromossomo 17q – 1/3 dos casos Deleção do cromossomo 17p – 30-50% dos casos e relacionada com variedade clássica e de grandes células Mutação do TP53 é incomum em meduloblastoma (<10%) mas alterações na via deste gene podem ocorrer em ate 20% dos casos

TrkC TrKC é uma glicoproteina transmembrana que serve como receptor para a neurotrofina NT-3 TrKC funciona como uma quinase da tirosina Expressão aumentada do RNA mensageiro de TrKC é encontrada em 60% dos casos e esta associada com um melhor prognóstico

MYC Amplificação de MYCC /MYCN – 10% dos casos e esta associada à variedade de grandes células e um pior prognóstico Expressão aumentada do RNA mensageiro de MYCC ocorre numa proporção maior de casos (até 50% dos casos) e também está associada com pior prognóstico

Tumor rabdóide/teratóide atípico Tumor raro (3%) e muito agressivo com histologia e imunohistoquímica típicas que geralmente afeta crianças < 3 anos Alterações no cromossomo 22q11.2 e no gene INI1 são sugestivas deste tumor

Tumor rabdóide/teratóide atípico 22q tel INI1 Deleção de 1 cópia do gene INI1

Gliomas A maioria são gliomas de baixo grau de malignidade Gliomas de alto grau de malignidade constituem apenas 6-12% de todos os tumores de SNC na faixa etária pediátrica Divididos comumente em OMS grau III e IV Alterações genéticas e moleculares são pouco conhecidas em gliomas pediátricos

Gliomas de alto grau de malignidade Conhecimento limitado se comparado à tumores de adultos Vias alteradas: TP53 ERBB PI3K (quinase do fosfatidilinositol-3’)

TP53 Expressão aumentada do p53 ocorre em 1/3 destes tumores Aumento da expressão do p53 aumenta de acordo com o grau de malignidade destes tumores [25% em astrocitomas anaplásticos (AA) e 50% em glioblastoma (GBM)] Mutações de TP53 são encontradas em 1/3 destes tumores

TP53 Somente metade de tumores portadores de mutação do TP53 apresentam expressão aumentada da respectiva proteína Alterações desta via são incomuns em crianças < 4 anos

TP53 A expressão de p53 correlaciona-se com um pior prognóstico (Pollack et al, 2002) Mutações do gene TP53 estavam associadas com um pior prognóstico, mas não de forma estatisticamente significativa

ERBB Expressão aumentada desta proteína é comum (85% dos casos) Amplificação deste gene é no entanto rara

PI3K Importante via na formação de gliomas de adultos Pouco conhecimento em crianças Mutações do gene PTEN são encontradas em 6% dos AA e 20% dos GBM

Resumo Visão geral do nosso conhecimento das alterações genéticas e moleculares em neoplasias do SNC Muito ainda a se descobrir…

Referências Gilbertson RJ. Medulloblastoma: signalling a change in treatment. Lancet Oncol 2004; 5:209-218 Ellison D. Classifying the medulloblastoma. Neuropathology and Applied Neurobiology 2002; 28:257-282

Referências Broniscer A, Gajjar A. Supratentorial high-grade astrocytoma and diffuse brainstem glioma: two challenges for the pediatric oncologist. The Oncologist 2004; 9:197-206