Hepatites Virais (A-E) (muitas figuras obtidas do CDC, de Linda Stannard e da home page de Derek Wong)

Viral Hepatite - Histórico Entéricas “Infecciosa” A E Hepatites virais NANB Parenterais “Soro” B D C F, G, TTV outras?

Hepatites não-A, não-B: Hepatite “C” (flavivírus) Hepatite “Delta” ou “D” (vírus defectivo) Hepatite “E” (calicivírus) Hepatite “G” (flavivírus; hepatite?) Outras hepatites virais?

Tipos de Hepatites A B C D E Fonte de fezes sangue/ sangue/ sangue/ virus Via de fecal-oral percutânea percutânea percutânea fecal-oral transmissão permucosa permucosa permucosa Cronicidade não sim sim sim não Prevenção pré/pos- pre/pos- teste de doadores modif. de comportam. pre/pos- Tratamento de água exposição - tratamento de água exposição Exposição modif. de comportam.

Hepatites virais Transmissão entérica: A e E Transmissão parenteral: B,C,D

Hepatites virais Outros vírus que causam ocasionalmente hepatites: CMV, EBV, HSV, Febre amarela, Rubéola

Hepatite A - Causada por um picornavírus (Picornaviridae) do gênero Hepatovírus (enterovírus 72) RNA fs, não envelopado, icosaédrico, 27 nm

REPLICAÇÃO VÍRUS RNA FITA SIMPLES POLARIDADE POSITIVA Teach America Corporation Virology Series 2000 Brotamento/ envelopamento Adsorção Penetração Perda envelope Desencapsidamento Membrana RNA (+) Síntese Proteínas Replicação Montagem (inclusão? ) RNA (-) Núcleo 8 Multiplication - 4 8

Hepatite A from L. Stannard, with permission

Hepatite A Características clínicas: - período de incubação 3-5 semanas mais leve do que Hep B infecções assintomáticas comuns, especialmente em crianças adultos (em particular gestantes) doença severa convalescença pode ser prolongada não há casos crônicos Complicações: Hepatite fulminante = rara (0.1% dos casos)

Hepatite A Epidemiologia endêmica na maioria dos países declinando nos países desenvolvidos alta incidência em populações economicamente mais pobres associada a baixas condições de sanitarismo

Hepatite A Transmissão: Via fecal-oral (contato, fômites) Alimentos manipulados Contaminação de águas - Frutos do mar em águas poluídas Sistema de esgotos deficientes

Hepatite A - Transmissão Inci dência Idade pico Endemicidade de infecção Perfil de Transmissão Alta Baixa a início da infância Pessoa para pessoa; Alta surtos incomuns Moderada Alta tarde na infância/ Pessoa para pessoa; surtos c/alimentos e água jovens adultos Baixa Baixa jovens adultos Pessoa para pessoa; surtos c/alimentos e água Muito baixa Muito baixa Adultos Viajantes; surtos incomuns

Hepatite A - Características Clínicas Incubação: Média 30 dias (15-50 dias) Icterícia por <6 anos, <10% faixa etária: 6-14 anos, 40%-50% >14 anos, 70%-80% Complicações: Fulminante Colestática Recorrente Sequelas crônicas: Nenhuma

Hepatite A Patogenia Vírus penetra via TGI => hepatócitos Viremia é passageira Vírus eliminado nas fezes duas semanas antes dos sinais clínicos

Hepatite A Diagnóstico: IgM anti- HAV no soro

Hepatite A Prevenção: Vacinação (vacina inativada) Imunização passiva (raro)

HEPADNAVIRIDAE - fita dupla parcial de DNA - envelopado (HBSag) - transcrição reversa 2 gêneros: - Ortohepadnavirus: Hepatite B - Avihepadnavirus

Hepatite B - Hepadnavírus esféricos, 42 nm (Dane particles) envelopados formas tubulares - grande quantidade de vírus no plasma de portadores - somente afeta humanos - não há outros reservatórios

http://www.meds.com/hepatitis/casebased/dienstag.html

HBV- multiplicação

Carboxipeptidase D RNA pol II

Antígenos do HBV: HBsAg = prot. envelope HBcAg = ag interno (capsídeo) HBeAg = prot. secretada, não estrutural função desconhecida HBcAg HBsAg

Hepatite B - 3% desenvolvem hep cronica ativa - carcinoma hepático - infecções perinatais: > risco antigenemia crônica hep cronica cirrose hepatoma

Hepatite B Descrição clínica - Período de incubação 45-100 dias (média 70) - anorexia - náusea - vômitos - dores abdominais - artralgia - erupções - icterícia - febre leve ou ausente - varia de leve a fulminante, com necrose hepática aguda - infecções perinatais

Transmissão Perinatal comum Transplacentária mais rara (5 -10%)

Hepatite B Modos de Transmissão Sexual - profissionais do sexo e homossexuais Parenteral - Usuários de drogas injetáveis, trabalhadores da saúde Perinatal - Mães positivas para HBeAg: muito mais prováveis de infectar seus filhos. Indefinida – contato familiar entre infectados e não infectados Transmissão perinatal + indefinida são as principais formas de transmissão em populações de alta prevalência.

Hepatite B Epidemiologia - Letalidade: 1% em maiores de 40 anos - Portadores (adultos) em 0,1% a 20% - Crianças: portadores em 70% a 90% - Portadores podem não ter antecedentes de hepatite clínica.

alguns fluidos corporais Concentração de HBV em alguns fluidos corporais Baixa/Não Alta Moderada Detectável sangue sêmen urina soro fluido vaginal fezes exsudatos de feridas saliva suor lágrimas leite materno

Hepatite B HBsAg no soro = multiplicação viral HBeAg = multiplicação viral em alta HBcAg = não encontrado no sangue

Subtipos e genotipos de HBV Pelo menos 5 tipos antigênicos de HBsAg já foram identificados. O determinante de grupo, “a”, é encontrado em todas as preparações de HBsAg. Mutações nesta região tem sido descritas em indivíduos imunizados que subsequentemente são infectados, em portadores de HBV e indivíduos infectados que receberam imunoterapia. Dois pares de determinantes de subtipos (“d”, “y” & “w”, “r”) tem sido demosntrados mas são mutualmente exclusivos (ou seja, se comportam como alelos). Heterogeneidade antigênica do determinante “w”, assim como outros determinantes (“q”, “x” ou “g”) também foram descritos.

Subtipos e genotipos de HBV Oito subtipos são prevalentes: (ayw, ayw2, ayw3, ayw4, ayr, adw2, adw4 and adr) Estes tem distribuição geográfica distinta – com algum overlap. A análise de sequencias de DNA viral tem substituindo a tipagem antigênica pela genotipagem – revela diferenças de 8-14% ao nível de nucleotídeos. Genotipos diferentes tem também diferentes distribuição geográfica, havendo alguma, mas não total, correspondência entre genotipo e subtipo sorológico. Primatas tem seu próprio genotipo de HBV, sugerindo co-evolução do vírus e hospedeiro, e não transmissão horizontal entre espécies de primatas.

Hepatite B aguda com recuperação sinais HBeAg anti-HBe anti-HBc total (IgG + IgM) Título IgM anti-HBc anti-HBs HBsAg 4 8 12 16 20 24 28 32 36 52 100 semanas após exposição

Hepatite B Crônica HBsAg + por > 6 meses Pode ou não haver doença hepática ativa (DHA). Geralmente quando há DHA=> intensa replicação viral, ou seja: HBeAg + ALT elevada

Hepatite B Crônica – Mutantes pré-core (pré-C ou pré-capsídeo) Alguns portadores crônicos: HBsAg + ALT elevada Intensa replicação viral, HBeAg – Ocorrência de mutações na região pré-C do genoma, => não há expressão do HBeAg; Curso clínico: mais grave > cirrose e carcinoma hepatocelular pior resposta ao tratamento.

Hepatite B Crônica – Mutantes pré-core (pré-C ou pré-capsídeo) A alteração mais freqüentemente => mutação G1896A, que ocorre no códon 28. Outras mutações na região pré-core também podem impedir a expressão do HBeAg. , co como deleções e mutações nos códons 1, 2 e 29 da região pré-C.

Hepatite B crônica semanas após exposição IgM anti-HBc aguda (6 Meses) (Anos) HBeAg anti-HBe HBsAg anti-HBcAg total Título IgM anti-HBc 4 8 12 16 20 24 28 32 36 52 Anos semanas após exposição

HEPATITE B CRÔNICA from L. Stannard, com permissão

Evolução de infecções pelo HBV por idade 100 100 80 infecção crônica (%) 80 60 60 infecção crônica Infecção sintomática % 40 40 20 20 infecção sintomática Nascim. 1-6 Meses 7-12 Meses 1-4 Anos Cr. mais velhas e Adultos Idade à infecção

Perfís da infecção crônica- HBV Alta (>8%): 45% da população global risco de infecção durante a vida: >60% infância infecções comuns Intermediário (2%-7%): 43% da população global risco de infecção durante a vida: 20%-60% infecções em todas as faixas etárias Baixa (<2%): 12% da população global - risco de infecção durante a vida: <20% maioria em adultos sob risco

HEPATITE B x CÂNCER (CHC) 7O cancer + FREQ EM HOMENS 9O cancer + FREQ EM MULHERES > 500 000 MORTES ANUAIS (4 Homens : 1 Mulher) Países desenvolvidos: 2-5/ 100 000 / ano outros: 23-150 / 100 000 / ano - relação HB Persistente X CHC: 5 a 20% China 1 a 5% América do Sul 0,1 a 1% mais desenv

HEPATITE B DIAGNÓSTICO: Clínico + Provas de função hepática Testes laboratoriais específicos: ELISAs para: - HBsAg - anti-HBsAg - anti-HBcAg - HBeAg - antiHBeAg -IgM presente até 6 meses após infecção aguda

Hepatite B Anticorpos: Anti-HBs = tarde durante a convalescença Anti-HBe = indica queda na multipl viral Anti-Core (anti-capsídeo) IgM = infecção recente Anti-core IgG = depois da IgM; permanece em portadores e recuperados Vacinados: desenvolvem somente anti-HBsAg

HEPATITE B VACINAS: - A partir de plasma de portadores (antiga) - HBsAg clonado em leveduras

HEPATITE B IMUNOPROFILAXIA Determinar condições de esposição percutânea não percutânea Doador HBsAg + HBsAg - Não proceder à profilaxia HB Ig (0,06 ml/kg) + vacina em dif. local Vacinado Não vacinado

HEPATITE B Vacina: Hbsag recombinante Vacinação: após 3 doses: 95% reagentes Pessoas de alto risco: áreas da saúde parceiros sexuais de portadores filhos de mães portadoras homossexuais prostitutas tatuados pessoas c/contato com sangue contato sexuais c/ contaminados

Hepatite B Imunização passiva: em não imunes, após episódio único de exposição (ex. agulhas)

Vírus da Hepatite C - é um flavivírus ( fam. Flaviviridae) - gênero Hepacivírus - globulares (50 nm) - RNA fs polaridade positiva 9,5 kb nucleocapsídeo icosaédrico envelopado

VÍRUS DA HEPATITE C - identificado por Choo et al. (1989) - difícil cultivo in vitro - recentemente visualizado

RNA polimerase RNA-dependente O genoma do HCV proteinas do envelope capsídeo RNA polimerase RNA-dependente protease/helicase c22 33c c-100 5’ 3’ core E1 E2 NS2 NS3 NS4 NS5 região hipervariável

VÍRUS DA HEPATITE C (HCV) - seis tipos (1-6) e vários subtipos (1a, 1b, etc) - identidade entre seqüências: entre tipos: 66-69% entre subtipos: 77-80% dentro de cada subtipo: 91-98% - até o presente: 1b, 2a, 2b e 3: distribuição mundial

Hepatite C Epidemiologia Distribuição: - genótipos 1b,2a, 2b e 3 => mundial 4 => África do norte e central 5 => África do Sul 6 => Sudoeste da Ásia - prevalência no mundo: ~ 1% (170 milhões infectados) - no Brasil: 3 milhões infectados Diagnosticados: 20% ( 70% por acaso) 30% => cirrose em 10 anos 5% => câncer hepático

Replicação HCV Adsorção - penetração Muitas proteínas mediam a adsorção/penetração do HCV: CD81, Scavenger receptor B1, Claudina 1, Ocludina, Very low density lipoprotein receptor (VLDL).

Adsorção - HCV

Replicação - HCV O RNA viral é traduzido em uma longa poli-proteína, que a seguir é clivada por proteases virais e celulares. O ciclo replicativo do HCV é intimamente ligado ao metabolismo de gorduras. As proteínas do HCV se associam ao retículo endoplásmico (RE), que é o o sítio de replicação do HCV A montagem se dá em gotículas de gordura. Vírions deixam a célula “pegando carona” no caminho de secreção da apolipoproteina B.

HCV e colesterol HCV replica em vesículas membranosas envolvidas na montagem das “very low density lipoproteins” (VLDL), produzidas em hepatócitos para secretar triglicerídeos e colesterol. A co-localização da replicação do HCV e montagem de VLDL permite a co-montagem e secreção de HCV + VLDL (fig. 1). Tratamento de células com agentes que bloqueiam especificamente a secreção de VLDL inibem a produção de HCV ao mesmo tempo, sugerindo que estas drogas podem ser úteis no tratamento de HCV infection. From Jin Ye Molecular Genetics Laboratory, Texas Southwestern University

HCV e colesterol A replicação viral pode ser (temporariamente) interrompida com: lovastatina => inibidora de colesterol: inibe a 3-hydroxy-3-methylglutaryl CoA redutase, uma enzima da via do mevalonato responsável pela síntese de colesterol em células de mamíferos.

HCV e síntese de colesterol From Jin Ye lab, Molec. Genetics, University of Texas Southwestern

Figure 1 Viral life cycle and major host cell defense pathways Sklan E H et al. (2009) Mechanisms of HCV survival in the host Nat Rev Gastroenterol Hepatol doi:10.1038/nrgastro.2009.32

Hepatite C - Sinais Incubação: Média 6-7 sem (2-26 sem) Doença clínical (Icterícia): 30-40% (20-30%) Hepatite crônica : 70% Infecção Persistente: 85-100% Imunidade: Sem indução de anticorpos protetores

Hepatite C crônica Definida como > 6 meses de viremia Viremia também considerada causa primária de Hepatoma. O quadro da Hepatite C crônica é essencialmente o mesmo da Hepatite B crônica. todas as manifestações de Hepatite B crônica podem ser vistas, embora com frequência menor (tais como hepatite crônica persistente, hepatite crônica ativa, cirrose, e carcinoma hepatocelular.

Hepatite C Perfil sorológico típico Tempo após exposição anti-HCV ALT sinais Título ALT Normal 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4 Meses Anos Tempo após exposição

HCV - Epidemiologia Transmissão: - usuários de drogas injetáveis transplantados e transfusionados antes de 1993 - sexual - contatos familiares - transfusões - via parenteral profissionais da saúde - desconhecida

HEPATITE C - ACHADOS CLÍNICOS - p.i. 2-4 meses (média 5 semanas) - usualmente subclínica - agudas: começo insidioso anorexia dores abdominais náusea vômitos 1/4 icterícia fulminante: só no Japão - anticorpos anti-HCV ausência de marcadores para outras hepatites ALT alta

HCV - curso da infecção ALT Anticorpos Icterícia Sinais Clínicos Biópsia: Hepatite Cronica Ativa Biópsia: Cirrose 0 3 6 9 12 15 18 21 24 Meses após exposição

HEPATITE C - ACHADOS CLÍNICOS ~ 80% casos => cronicidade destes, 20 a 35% => cirrose hepática uma porção significativa=> carcinoma hepatocelular

HEPATITE C CRÔNICA - pode ser sintomática ou assintomática - maioria permanece ~ 10 anos sem sinais - em alguns: fadiga, fraqueza, depauperamento, ascite - morte por colapso hepático => 20-25% dos casos - indicação para transplante - alcoolismo => cofator importante

HEPATITE C - CRÔNICA - importantes no curso da doença: - modo de infecção (dose de vírus) - genótipo do vírus - alcoolismo - MHC individual

HCV - DIAGNÓSTICO - Anticorpos anti-HCV (ELISA) - ELISAs: peptídeos sintéticos (p21 e p23) - detecção do genoma por PCR - sangue com Ac anti- HCV => descartar - sangue com ALT elevada => descartar Cultivo in vitro: não é usado

HCV - Tratamento - alfa interferon (-IFN) + - ribavirina Sucesso do Tratamento: tem relação com genótipo: tipo 1 mais resistente

Fatores de risco associados à transmissão do HCV Transfusão ou transplante de doador infectado Uso de drogas injetáveis Hemodiálise (anos de Tratamento) Acidentes com agulhas e frascos quebrados Exposição sexual/ domiciliar a contatos anti-HCV-positivos. Multiplos parceiros sexuais Parto de mãe infectada

Diagnóstico Laboratorial Anticorpos anti-HCV - geralmente usado para diagnosticar a infecção. Inútil na fase aguda => leva pelo menos 4 semanas p.i. para Acs => detectáveis. HCV-RNA - Para diagnóstico na fase aguda. Mais usada para monitorar a resposta ao tratamento. Antígenos do HCV - um ELISA para antígenos do HCV está disponível. Tem a mesma capacidade de testes de detecção de RNA, porém mais baratos e simples.

Tratamento Interferon (IFN) - pode ser considerado para pacientes com hepatite crônica ativa. A taxa de resposta é em torno de 50% mas 50% desses vão sofrer relapso por abandono de tratamento. Ribavirina- em combinação com IFN é mais eficaz do que como única droga.

HCV e progressão para carcinoma hepatocelular

Prevenção de Hepatite C Triagem de sangue, órgãos, doadores Modificação de comportamento de alto risco Precauções com sangue e líquidos corporais

VÍRUS NÃO CLASSIFICADOS Com genoma contendo RNA: Hepatite G (Ga e Gb; GBV) (Flaviviridae) Hepatite Delta (HDV) (Deltaviridae)

HEPATITE DELTA (HDV) - vírus defectivo - envelope de HBSag - internamente um antígeno único (Ag Delta) - genoma de RNA - não pode infectar célula sozinho - síntese de VHD => supressão temporária da síntese de prots do HepB

Vírus da Hepatite D (Delta)

Hepatite D - Clínica Coinfecção Doença severa aguda. Baixo risco de infecção crônica Superinfecção usualmente desenvolvem HD crônica. Alto risco de doença crônica severa. pode se apresentar como hepatite aguda.

Hepatite D - Transmissão Exposição percutânea uso de drogas injetáveis Exposição permucosas contato sexual

HBV - HDV - Coinfecção Típico perfil sorológico Título sinais ALT Elevada Título anti-HBs IgM anti-HDV HDV RNA HBsAg total anti-HDV Tempo após exposição

HBV - HDV - Superinfecção Típico perfil sorológico Icterícia sinais total anti-HDV ALT Título HDV RNA HBsAg IgM anti-HDV Tempo após exposição

HEPATITE DELTA DIAGNÓSTICO - Anticorpos IgM anti-Delta no soro - Ag Delta no soro ou fígado (biópsia)

Hepatite D - Prevenção Coinfecção por HBV-HDV Profilaxia pré ou pós-exposição para prevenir a infeção por HBV. Superinfecção HBV-HDV: Educação para reduzir comportamento de risco entre portadores crônicos de HBV.

Hepatite E - Calicivírus (icosaédrico, 27 nm, RNA fs)

Hepatite E - Transmitida por via fecal-oral Características clínicas: - P.I. 30-40 dias - Aguda, auto-limitante - Sem portadores - Geralmente em adultos 15-40 anos Complicações: Hepatite fulminante em gestantes: mortalidade até 40%

Hepatite E Patogenia: - similar à Hep A. - replicação inicial no intestino, seguida de replicação no fígado. - viremia passageira. - grande quantidade de vírus necessária para estabelecer a infecção.

Hepatite E - Clínica Incubação: Média 40 dias (15-60 dias) Taxa de mortalidade: Geral 1%-3% Gestantes 15%-25% Gravidade da doença: Aumenta com idade Sequelas crônicas : Nenhuma

Hepatite E Típico perfil sorológico Título semanas após exposição ALT sinais ALT IgG anti-HEV Título IgM anti-HEV Virus nas fezes 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 semanas após exposição

Hepatite E Epidemiologia: - ainda pouco conhecida - surtos na China, México e norte da África - usualmente grande contaminação de água com fezes - transmissão a contatos incomum: muito vírus p/ transmissão.

Hepatite E Epidemiologia - Maioria dos surtos associadas com agua de beber contaminada com fezes. - Muitas epidemias no subcontinente indiano, USSR, China, Africa e México. - Nos países onde surtos de HE não foram documentados (como o Brasil), há uma baixa prevalência de anticorpos anti-HEV (<2%) em populações saudáveis. A fonte de infecção para estas pessoas é desconhecida. - Minima ( ou inexistente) transmissão pessoa-a-pessoa.

Prevenção e Medidas de Controle para viajantes a regiões endêmicas para HEV Evitar águas (e gêlo!) com chance de contaminação, frutos do mar e frutas ou vegetais não cozidos ou não descascados pelo viajante. Imunoglobulina preparada por doadores de países onde a doença não causa surtos pode não proteger contra a infecção. Eficácia endêmica de imunoglobulina preparada de doadores de áreas endêmicas. Não há vacinas até o momento

Família Circoviridae - DNA fs 1,76 a 3,7 kilobases simetria icosaédrica Transfusion transmitted virus (TTV) - Encontrado em sangue de doadores - Nenhuma associação com hepatites