FARMACOCINÉTICA Disciplina de Farmacologia Básica Curso de Medicina Veterinária Universidade Castelo Branco UCB Prof. Ms.Marcos Pires

Biodisponibilidade: FARMACOCINÉTICA Fração do fármaco administrada que alcança a circulação sistêmica na forma quimicamente inalterada. É determinada comparando os níveis plasmáticos do fármaco após ser usada determinada via de administração com os níveis plasmáticos após administração IV

Biodisponibilidade: FARMACOCINÉTICA Fatores que interferem: Metabolismo hepático de primeira passagem Solubilidade do fármaco Natureza da formulação do medicamento (tamanho da partícula) interferindo na dissolução

FARMACOCINÉTICA Distribuição: Depois de administrado e absorvido o fármaco é distribuído, isto é, transportado pelo sangue e outros fluidos para todos os tecidos do corpo.

FARMACOCINÉTICA Distribuição: Os princípios e propriedades que interferem na absorção são aplicáveis à distribuição Absorção, distribuição, biotransformação e excreção são etapas inseparáveis e simultâneas da FARMACOCINÉTICA

FARMACOCINÉTICA Distribuição: Inicia-se a análise da distribuição a partir do momento em que o fármaco chega ao sangue. Concentração plasmática dos fármacos Permeabilidade do endotélio capilar Ligação às PTNS plasmáticas Biodisponibilidade Volume de distribuição dos fármacos

(Dissolvido no plasma) FARMACOCINÉTICA Distribuição: Ligação dos Fármacos às PTNS plasmáticas FÁRMACO LIVRE (Dissolvido no plasma) FÁRMACO LIGADO ÀS PTNS

FARMACOCINÉTICA Distribuição: Ligação dos Fármacos às Proteínas Plasmáticas Do ponto de vista farmacológico, apenas o fármaco na forma livre é que pode ser distribuído (atravessa o endotélio vascular e alcança o espaço extravascular) No sangue ocorre um equilíbrio entre a parte ligada e a porção livre do fármaco À medida que a parte livre é utilizada pelo organismo, ocorre dissociação fármaco-PTN

FARMACOCINÉTICA Distribuição: Ligação dos Fármacos às Proteínas Plasmáticas O grau de ligação protéica com fármacos depende de: A) afinidade entre os fármacos e as proteínas plasmáticas B) concentração sanguínea do fármaco C) concentração das proteínas plasmáticas

FARMACOCINÉTICA Distribuição: Ligação dos Fármacos às Proteínas Plasmáticas A atração entre fármaco e PTN constitui uma ligação reversível. Os fármacos podem também ligar-se as PTNs teciduais fora dos seus locais de ação, constituindo sítios de depósitos.

FARMACOCINÉTICA Fármaco % de ligação protéica Fenilbutazona 95 Varfarina 97 Furosemida Procainamida 15 Gentamicina 70 Canamicina 3 Cefalexina Heparina

FARMACOCINÉTICA Distribuição: Permeabilidade Capilar Vias transcelular e intercelular: Transcelular: pinocitose, por difusão simples ou transporte ativo Intercelular: através de sistemas de poros ou canais existentes no endotélio, entre as células (pequenos 4,5nm e grandes 40-70nm)

FARMACOCINÉTICA Distribuição: Permeabilidade Capilar Os capilares de determinados tecidos (fígado e rim) apresentam características próprias em conseqüência de suas funções específicas Rim- excreta a maior parte dos compostos hidrossolúveis Fígado- biossíntese de macromoléculas (PTNs) e também recebe a maior parte dos compostos absorvidos pelo TGI antes de serem distribuídas para o organismo

Barreira hematoencefálica FARMACOCINÉTICA Distribuição: Barreira hematoencefálica Propriedades físico-químicas glicose

FARMACOCINÉTICA Distribuição: Barreira placentária conjunto de tecidos entre a circulação materna e fetal placenta - tecido metabolizador (produz metabólitos ou inativação) efeitos tóxicos ex. talidomida

FARMACOCINÉTICA Distribuição: Volume Real e Volume aparente de Distribuição Se conseguir atravessar o endotélio capilar de dentro para fora e sair da circulação o fármaco se distribui no liquido extracelular (tamanho molecular, lipossolubilidade e grau de ionização) Fármacos que atravessam os epitélios de absorção, endotélio capilar e as membranas celulares se distribuem em 40 litros de água do organismo

FARMACOCINÉTICA Distribuição: Volume Real e Volume aparente de Distribuição Volume real Água corporal: (50-70%) plasma sg (4,5%) líquido intersticial (16%) / linfa (1-2%) líquido intracelular (30-40%) líquido transcelular (2,5%) LCR/intraocular/ peritoneal/ sinovial Volume aparente: relação de proporcionalidade (1 até 40 litros/kg de peso)

FARMACOCINÉTICA Distribuição: Volume Real e Volume aparente de Distribuição Vd= Volume no qual a droga teria que se dissolver, afim de atingir a mesma concentração* em que ela se encontra no plasma * concentração plasmática após a absorção e distribuição e antes da eliminação Descreve a relação entre a quantidade do fármaco no corpo inteiro e a quantidade existente no plasma

FARMACOCINÉTICA 58% do peso corpóreo Volume de água (l) Concent. Fármaco (100 Unid) Volume de água (l) % do peso corpóreo 58% do peso corpóreo Distribuição e concentração de um fármaco nos diversos compartimentos fluidos do corpo (LEVINE,R.R. Pharmacology - Drug Actions and reactions . Boston, Little Brown,1973)

FARMACOCINÉTICA Distribuição: Volume Real e Volume aparente de Distribuição Dominguez criador do conceito de Vd – define como sendo o volume no qual o fármaco teria de se dissolver, para atingir a mesma concentração em que ele se encontra no plasma. O volume aparente representa uma constante de proporcionalidade e não possui representação anatômica (varia de 1 a 40 L/Kg de peso). Elevados volumes aparentes de distribuição indicam que os fármacos possuem grandes concentrações teciduais, em comparação com o plasma e vice-versa. O Vd descreve a relação entre a quantidade de fármaco no corpo inteiro e a quantidade existente no plasma

FARMACOCINÉTICA Distribuição: Volume Real e Volume aparente de Distribuição Fatores que interferem no Vd aparente: Dependente da droga: Lipossolubilidade Polaridade, ionização Grau de ligação com PTNS plasmáticas e/ou teciduais

FARMACOCINÉTICA Distribuição: Volume Real e Volume aparente de Distribuição Fatores que interferem no Vd aparente: Dependente do paciente: Idade Peso e tamanho corporal Hemodinâmica Concentração das PTNS plasmáticas Estados patológicos (insuficiência cardíaca) Genéticos

Ligação com PTNs plasmáticas FARMACOCINÉTICA Ligação com PTNs plasmáticas Vd (L/Kg) Meia-vida (h) Eliminação Digoxina 25% 9,14 42 Filtração glomerular Digitoxina 97% 0,51 166 Metabolismo hepático Vd= Volume no qual a droga teria que se dissolver, afim de atingir a mesma concentração* em que ela se encontra no plasma * concentração plasmática após a absorção e distribuição e antes da eliminação Descreve a relação entre a quantidade do fármaco no corpo inteiro e a quantidade existente no plasma

FARMACOCINÉTICA Distribuição: Acumulação de Fármacos

FARMACOCINÉTICA MEIA VIDA DOS FÁRMACOS (T1/2 / t1/2) É o tempo gasto para que a Cp de um fármaco no organismo diminua em 50% de um valor inicial. Usada para determinar o tempo necessário para um fármaco alcançar o estado de equilíbrio

FARMACOCINÉTICA MEIA VIDA DOS FÁRMACOS (T1/2 / t1/2) concentração µg/mL 100 50 25 12,5 6,25 tempo (horas)

Tempo requerido para remoção do fármaco FARMACOCINÉTICA Tempo requerido para remoção do fármaco N.o de Meias-vidas 1 50% eliminado 2 75% 3 88% 4 94% 5 97% 6 98% 7 99%

Percentagem de concentração plasmática constante média FARMACOCINÉTICA N.o de Meias-vidas Percentagem de concentração plasmática constante média 1 50% 2 75% 3 88% 4 94% 5 97% 6 98% 7 99%

FARMACOCINÉTICA Cálculos de regimes de dosagem Dose de Ataque (DA) Administrada no início do regime para atingir a Cp efetiva de forma rápida DA= Cp x Vd

Meia-Vida: FARMACOCINÉTICA Aspectos práticos do conceito de meia-vida (Sjöqvist, Borga e Orme): 1) Após o tempo de 4-6 meias-vidas, o fármaco praticamente atinge a sua Concentração plasmática máxima constante média.

Meia-Vida: FARMACOCINÉTICA 2) Quanto mais curta a t1/2, mais rapidamente se alcança a Css

Meia-Vida: FARMACOCINÉTICA 3) Quanto mais curta t1/2, mais flutuará a concentração plasmática entre doses.

Meia-Vida: FARMACOCINÉTICA 4) Quando a t1/2 é prolongada acima do valor normal, (insuficiência renal) o tempo é maior para Css. Concentrações muito mais elevadas – efeitos tóxicos.-

FARMACOCINÉTICA MEIA VIDA DOS FÁRMACOS (T1/2 / t1/2) 1- Interpretação dos efeitos terapêuticos e/ou tóxicos 2- Duração do efeito farmacológico 3- Regime posológico adequado 4- Concentração plasmática máxima constante média – orientadora do regime posológico Variação entre indivíduos- drogas excretadas por via renal sem transformação metabólicas (digoxina) dependem do estado funcional desse órgão.

Meia-Vida: FARMACOCINÉTICA Situações clínicas resultantes do aumento da meia-vida (ajuste da posologia) Diminuição do fluxo plasmático renal (insuficiência cardíaca ou hemorragias) Diminuição da razão de extração (doença renal) Diminuição do metabolismo (hepatopatias)

FARMACOCINÉTICA Concentração plasmática dos fármacos: Interesse clínico: nível terapêutico, subterapêutico ou excessivo Ajuste posológico é estabelecido de duas maneiras: 1) Com uma dose inicial, de ataque, seguida por uma dose de manutenção 2) Com uma série de doses repetidas até que, após 4-6 meias–vidas, atinja-se a Css Após Css a concentração plasmática é considerada a mesma durante qualquer intervalo entre as doses

FARMACOCINÉTICA Concentração plasmática dos fármacos: Variação da concentração plasmática Variações individuais – biotransformação, absorção, distribuição, excreção , biodisponibilidade, doença renal, hepática, tireoidiana, cardíaca e na interação com outros fármacos Ligação as PTNS plasmáticas

FARMACOCINÉTICA Concentração plasmática dos fármacos: Variação da concentração plasmática Implicações Clínicas O efeito terapêutico está mais relacionado à concentração plasmática do que com a dose administrada Ponto de vista clínico- Css: 1) Determinação da posologia de drogas com meia-vida curta (procainamida 2-3h) 2) Ajuste posológico de drogas cuja meia-vida é prolongada pela doença renal (digoxina) 3) Uso de dose de ataque quando há necessidade de efeito mais rápido para alcançar Css

FARMACOCINÉTICA Concentração plasmática dos fármacos: Variação da concentração plasmática Implicações Clínicas 4) Possibilidade de prever a Css após doses repetidas 5) Não obediência ao esquema posológico 6) Biodisponibilidade do fármaco 7) Ajuste posológico de fármacos usados profilaticamente 8) Ajuste posológico de fármacos na qual a resposta não é compatível com quadro ou com a dose administrada