Terapia Antiplaquetária para prevenção primária e secundária do AVCI Ambulatório de Neurovascular – Famema Prof. Dr. Milton Marchioli Dr. Fábio de Araujo Pereira

INTRODUÇÃO A terapia antiplaquetária é usada tanto para a tratamento de acidente vascular cerebral isquêmico agudo quanto para a prevenção de acidente vascular cerebral e reduz a incidência de AVC em pacientes com alto risco para a aterosclerose , e naqueles com doença sintomática cerebrovascular conhecida.

ASPIRINA - A aspirina, o agente mais comumente utilizado antiplaquetário, inibe a enzima ciclo-oxigenase, reduzindo a produção de tromboxano A2, um estimulador de agregação de plaquetas. Isto interfere com a formação de trombos, reduzindo assim o risco de isquemia.

AAS reduz a incidência de AVC, infarto do miocárdio ou morte vascular em cerca de 25% (nível I de evidência). Collaborative overview of randomized trials of antiplatelet therapy I: Prevention of death, myocardial infarction and stroke by prolonged antiplatelet therapy in various categories of patients. Antiplatelet Trialists Collaboration. BMJ 1994; 308:81–106.

Dois grandes estudos, mostraram que o uso de AAS nas primeiras 48 h da instalação do AVC reduz a recorrência do AVC. No IST (International Stroke Trial), e no CAST (Chinese Acute Stroke Trial), o uso de AAS levou à redução relativa no risco (RRR) de recidiva de AVC em 14 dias e 30 dias, em 23%. International Stroke Trial Collaborative Group. International stroke trial (IST): A randomized trial of aspirin, subcutaneous heparin, both, or neither among 19,435 patients with acute ischaemic stroke. Lancet 1997; 349:1569–1581. CAST: Randomised placebo-controlled trial of early aspirin use in 20,000 patients with acute ischaemic stroke. CAST (Chinese Acute stroke trial) Collaborative Group. Lancet 1997; 349:1641–1649.

Doses variadas, entre 30mg e 1300mg de AAS têm demonstrado eficácia semelhante na prevenção secundária de AVC, infarto do miocárdio ou morte vascular . The Dutch TIA Trial Study Group. A comparison of two doses of aspirin (30 mg vs. 283 mg a day) in patients after transient ischemic attack or minor ischemic stroke. N Engl J Med 1991; 325:1261–1266. Taylor DW, Barnett HJ, Haynes RB, et al. Low-dose and high-dose acetylsalicylic acid for patients undergoing carotid endarterectomy: a randomised controlled trial: ASA and Carotid Endarterectomy (ACE) Trial Collaborators. Lancet 1999; 353:2179–2184. Algra A, van Gijn J. Aspirin at any dose above 30 mg offers only modest protection after cerebral ischemia. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1996; 60:197–199.

Com base nisto, o FDA (Food and Drug Administration) americano, bem como a American Stroke Association, têm recomendado a dose de 50mg a 325mg de AAS na prevenção secundária de AVC. Sacco RL et al. Guidelines for Prevention of Stroke in Patients With Ischemic Stroke or Transient Ischemic Attack. A Statement for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association Council on Stroke. Stroke 2006;37;577-617.

O I Consenso Brasileiro do Tratamento da Fase Aguda do AVC, sugere o uso de 200mg a 500mg ao dia. Sociedade Brasileira de Doenças Cerebrovasculares. Primeiro Consenso Brasileiro do Tratamento da Fase Aguda do Acidente Vascular Cerebral. Arq Neuropsiquiatr 2001;59(4):972-980

A eficácia da aspirina para prevenir eventos isquêmicos cardiovasculares e acidente vascular cerebral é apoiada por uma meta-análise - Antitrombotic Trialist Collaboration (ATC) publicado em 2002. A ATC analisou ​​195 ensaios clínicos randomizados comparando à terapia antiplaquetária, principalmente aspirina, com placebo na prevenção de acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio (IAM) e morte vascular entre os pacientes de alto risco com alguma doença vascular ou outra condição que implica em aumento do risco de doença vascular oclusiva. Os pacientes tratados com um agente antiplaquetário (principalmente aspirina) tiveram uma redução de 25% do risco relativo de AVC não-fatal em comparação com placebo.

Em subanálise de pacientes do ATC 2002 com doença cerebrovascular prévia (AIT ou AVC), a terapia antiplaquetária reduziu o risco de acidente vascular cerebral secundário, IM ou morte vascular em 22%, o benefício absoluto foi de 36 eventos evitados por cada 1000 pacientes tratados em 29 meses . O benefício da terapia antiplaquetária foi independente da idade, sexo (superior ou inferior a 65 anos), diabetes, ou hipertensão. Resultados semelhantes foram relatados em uma meta-análise de 2009 com 16 ensaios controlados com placebo de prevenção secundária; aspirina reduziu o risco de qualquer evento vascular grave em 19% e reduziu o risco de AVC isquemico em 22% .

No European Stroke Prevention Study-2 (ESPS-2), 50 mg de aspirina por dia reduziram o risco de derrame em 18% em comparação com placebo (29 casos impedidos por 1000 tratados), um efeito de magnitude comparável aos outros estudos já referidos. Este benefício observado com a aspirina em baixa dose é consistente com as observações em testes laboratoriais que 30 mg de aspirina por dia resultam na supressão completa da produção de tromboxano A2 .

CLOPIDOGREL - clopidogrel é um tienopiridina que inibe seletivamente a união da adenosina-difosfato (ADP) a seu receptor plaquetário. Esta inibição é de caráter irreversível, portanto , a restauração da função plaquetária normal depende da gênese de plaquetas novas (aproximadamente 7 dias).

Estudos foram conduzidos comparando Clopidogrel versus aspirina (CAPRIE), clopidogrel mais aspirina versus clopidogrel (MATCH) e clopidogrel mais aspirina versus aspirina (CHARISMA). CAPRIE Steering comitee. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). Lancet 1996 Nov 16; 348(9038):1329-1339. Diener HC et al. Aspirin and clopidogrel compared with clopidogrel alone after recent ischaemic stroke or transient ischaemic attack in high risk patients (MATCH): randomised, double blind, placebo, controlled trial. Lancet 2004 Jul 24;364(9431):331-7 Bhatt DL et al. Clopidogrel and Aspirin versus Aspirin Alone for the Prevention of Atherothombotic event prevention: rationale and design of the Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management and Avoidance (CHARISMA) trial. N Engl J Med 2006 Mar 12.

O estudo CAPRIE (Clopidogrel vs O estudo CAPRIE (Clopidogrel vs. Aspirina in Patients at Risk of Ischemic Events), randomizou 19185 pacientes e comparou clopidogrel 75mg/d versus aspirina 325mg/d, na prevenção de AVC, infarto do miocárdio ou morte vascular em pacientes de risco, quais sejam, com doença cardiovascular isquêmica, AVCI ou doença vascular periférica sintomática. Observou RRR em 8,7% com clopidogrel em relação à aspirina (5,32% eventos anuais com clopidogrel versus 5,83% com aspirina). CAPRIE Steering comitee. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). Lancet 1996 Nov 16; 348(9038):1329-1339. RRR = REDUÇÃO DE RISCO RELATIVO

O estudo MATCH (Management of ATherothrombosis with Clopidogrel in High-risk patients with recent TIA or ischemic stroke) randomizou 7599 pacientes com AVCI ou AIT recente com algum fator de risco vascular adicional, para receber clopidogrel 75 mg mais aspirina 75mg, versus clopidogrel 75mg mais placebo, para prevenção secundária de evento composto por AVCI, infarto do miocárdio, morte vascular. Não observou diferença estatisticamente significante entre os grupos (15,7% vs 16%) no end point primário, mas observou maior índice de hemorragia sintomática no grupo com associação clopidogrel mais aspirina quando comparado àquele que usou apenas clopidogrel mais placebo (2,6% vs 1,3%), concluindo que a associação destes antiagregantes não trouxe benefício adicional e aumentou o risco de sangramento. Diener HC et al. Aspirin and clopidogrel compared with clopidogrel alone after recent ischaemic stroke or transient ischaemic attack in high risk patients (MATCH): randomised, double blind, placebo, controlled trial. Lancet 2004 Jul 24;364(9431):331-7

O estudo CHARISMA (Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management and Avoidance), recentemente concluído, comparou a associação de clopidogrel 75mg mais aspirina 75-162mg, versus aspirina 75 -162 mg mais placebo, na prevenção de eventos combinados por mortalidade cardiovascular, AVC, infarto do miocárdio em pacientes de alto risco cardiovascular. De forma geral, não se observou diferença estatisticamente significativa entre os dois grupos (6,8% de eventos combinados para o grupo clopidogrel mais aspirina, versus 7,3% no grupo aspirina mais placebo). Uma discretíssima diferença a favor da combinação de antiagregantes nos subgrupos com aterotrombose clinicamente evidente e naquele com associação de múltiplos fatores de risco foi sugerida. Bhatt DL et al. Clopidogrel and Aspirin versus Aspirin Alone for the Prevention of Atherothombotic event prevention: rationale and design of the Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management and Avoidance (CHARISMA) trial. N Engl J Med 2006 Mar 12.

DIPIRIDAMOL – É um antitrombótico com capacidade para modificar a função plaquetária, especialmente a agregação e a aderência (fatores associados com a iniciação da formação do trombo). O mecanismo de ação relaciona-se com sua capacidade de inibir a atividade das enzimas adenosina desaminase e fosfodiesterase. Esta inibição aumenta os níveis intracelulares de adenosina, nucleotídeos de adenosina e AMP cíclico.

O ESPS-2 (European Stroke Prevention Study), estudou 6602 pacientes com AIT ou AVC recente e demonstrou a eficácia do dipiridamol na prevenção secundária de AVC. A associação de dipiridamol 400mg/d mais aspirina 50mg/d, foi superior ao dipiridamol sozinho, bem como à aspirina sozinha na prevenção secundária de AVC quando em comparação com o placebo. A RRR foi de 37% com a terapia combinada, 18,1% com o dipiridamol sozinho e 16,3% com a aspirina sozinha em comparação ao placebo. O principal efeito colateral observado foi cefaléia. Diener HC et al. European Stroke Prevention Study. 2. Dipyridamole and acetylsalicylic acid in the secondary prevention of stroke. J Neurol Sci 1996 Nov;143(1-2):1-13. RRR = REDUÇÃO DE RISCO RELATIVO

 O ensaio ESPS-2 selecionou aleatoriamente 6602 pacientes com um ataque AIT ou acidente vascular cerebral isquemico para um de quatro grupos: 200 mg ER-DP sozinho dado duas vezes por dia; aspirina 25 mg sozinho dado duas vezes por dia; aspirina 25 mg mais 200 mg de dipiridamol (ER-DP) duas vezes ao dia e placebo . Um benefício independente e significativo para a redução de risco de AVC foi observada tanto para monoterapia ER-DP (odds ratio [OR] 0,81) e monoterapia com aspirina (OR 0,79) em comparação com placebo. O benefício da combinação aspirina mais ER-DP foi significativamente maior ainda que os dois componentes em monoterapia .     

ESPRIT (European/Australian Stroke Prevention in Reversible Ischaemia Trial), que incluiu pacientes com até 6 meses de AIT ou AVCI não incapacitante, de origem aterotrombótica, para receber 30 a 325mg/d (média 75mg/d) de aspirina isoladamente (1376 pacientes), versus terapia combinada de aspirina com dipiridamol 200mg 2 vezes ao dia (1363 pacientes), na prevenção de eventos vasculares combinados (AVCI, IAM ou morte vascular). A terapia combinada mostrou-se mais efetiva (13% de eventos vasculares), do que o uso da aspirina isoladamente (16% de eventos vasculares). Houve mais abandono do uso da terapia combinada que da aspirina isoladamente (470 versus 184), principalmente por cefaléia. ESPRIT Study Group. Aspirin plus dipyridamole versus aspirin alone after cerebral ischaemia of arterial origin (ESPRIT): randomized controlled trial. Lancet. 2006 May 20;367(9523):1665-73.

O estudo PROFESS (Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes), utilizou dipiridamol mais aspirina versus clopidogrel, associado ou não a telmisartan versus placebo, tendo como end point primário a recorrência de AVC 20,21. Não houve diferença na recorrência de AVC entre os 2 grupos (9% dos pacientes de ambos os grupos tiveram recorrência). Hans-Christoph Diener, Ralph L Sacco, Salim Yusuf et al. Effects of aspirin plus extended-release dipyridamole versus clopidogrel and telmisartan on disability and cognitive function after recurrent stroke in patients with ischaemic stroke in the Prevention Regimen for Eff ectively Avoiding Second Strokes (PROFESS) trial: a double-blind, active and placebo-controlled study. Lancet Neurol 2008; 7: 875–8. Hans-Christoph Diener, Ralph L Sacco, Salim Yusuf et al. Aspirin and Extended-Release Dipyridamole versus Clopidogrel for Recurrent Stroke. New Engl J Med 2008; 359: 1239-51

Portanto, são opções terapêuticas de antiagregantes plaquetários para prevenção secundária de AVCI preferencialmente aterotrombótico e lacunar, o ácido acetil salicílico, o clopidogrel e a associação de dipiridamol mais aspirina. A escolha por um destes esquemas terapêuticos deve basear-se em custo - efetividade, efeitos colaterais, tolerabilidade e resposta terapêutica, de forma individualizada. Sacco RL et al. Guidelines for Prevention of Stroke in Patients With Ischemic Stroke or Transient Ischemic Attack. A Statement for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association Council on Stroke. Stroke 2006;37;577-617

Ticlopidina - Ticlopidina é um tienopiridina com uma estrutura química e mecanismo de ação semelhante ao clopidogrel. Seu papel na prevenção de AVC foi avaliada em três ensaios principais.

No estudo CATS comparou-se ticlopidina com placebo em pacientes que haviam sofrido um acidente vascular cerebral significativo. Em uma média de 24 meses de acompanhamento, o desfecho primário composto de acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio (IAM) e morte vascular foi significativamente menor com ticlopidina em comparação com placebo (10,8% versus 15,3 %). RRR 30 por cento). CAST: Randomised placebo-controlled trial of early aspirin use in 20,000 patients with acute ischaemic stroke. CAST (Chinese Acute stroke trial) Collaborative Group. Lancet 1997; 349:1641–1649. RRR = REDUÇÃO DE RISCO RELATIVO

Cilostazol - O cilostazol é um inibidor da fosfodiesterase 3 que é utilizado principalmente para a claudicação intermitente em pacientes com doença arterial periférica. Vários ensaios controlados descobriram que cilostazol é eficaz para prevenir eventos isquêmicos cerebrais. Cilostazol Stroke Prevention Study : A Placebo-Controlled Double-Blind Trial for Secondary Prevention of Cerebral Infarction. (CSPS) Cilostazol for prevention of secondary stroke (CSPS 2): an aspirin-controlled, double-blind, randomised non-inferiority trial. Lancet Neuro 2010 Oct;9(10):959-68

ESCOLHA DE TERAPIA INICIAL A aspirina é eficaz para a prevenção secundária do AVCI em pacientes com AIT não cardioembólico e acidente vascular cerebral isquêmico. No entanto, o tratamento com clopidogrel foi melhor do que a aspirina em desfechos compostos de acidente vascular cerebral, IAM, ou morte vascular no estudo CAPRIE . A combinação de aspirina e ER-DP (dipiridamol) tiveram maior benefício para redução do risco de derrame secundário do que a aspirina isoladamente em dois ensaios clínicos (ESPS-2 e ESPRIT) .

As diretrizes atuais da American Heart Association / American Stroke Association (AHA/ASA) e do American College of Chest Physicians (ACCP) recomendam que os pacientes com um evento isquêmico encefálico não cardioembólico (aterotrombótico, lacunar, ou criptogênica) e nenhuma contraindicação recebam um agente antiplaquetário para reduzir o risco de AVC recorrente. Essas diretrizes, sugerem que a aspirina, clopidogrel, e a combinação de aspirina e dipiridamol de liberação prolongada são opções aceitáveis ​​para prevenir recorrencia de AVC não cardioembólico e AIT.

Diretrizes Americanas A administração de AAS oral 325 dentro de 24 a 48 horas após AVC é recomendada como tratamento para a maioria dos pacientes devendo ser mantida por 2 a 4 semanas.(Classe I , nivel A) Aspirina não deve ser considerada como substituta para outras intervenções agudas para o AVC , incluindo a administração de RtPA.(Classe III , nível B) A administração de aspirina em terapia adjunta com trombolíticos não é recomendada.(Classe III , nível A) A administração de clopidogrel somente ou em combinação com aspirina não é recomendada para o tratamento de AVC agudo.