HERANÇAS MITOCONDRIAL E MULTIFATORIAL Profa. Dra. Ana Elizabete Silva

HERANÇA MITOCONDRIAL Heredograma: os pacientes são sempre relacionados na linha materna e nenhum homem afetado transmite a doença Oócito: 100.000 moléculas de mtDNA  Espermatozóide: ~100

HERANÇA MITOCONDRIAL Heterogeneidade dos genomas mitocondriais  variabilidade da expressão  conforme proporção de mtDNA normal e mutado (variação fenotípica) em tecidos diferentes  HETEROPLASMIA penetrância reduzida; expressividade variável e pleiotropia das doenças mitocondriais: quanto maior a proporção de moléculas mutantes, mais grave a expressão da doença

Homoplasmia: células filhas apenas com mitocôndrias normais ou mutantes Heteroplasmia: células filhas com mitocôndrias normais e mutantes

HERANÇA MITOCONDRIAL Quadros clínicos relacionados com as deficiências enzimáticas são heterogêneas: -cegueira -surdez -neuropatias degeneerativas -epilepsia -distrofias musculoesqueléticas -cardiomiopatia

HERANÇA MITOCONDRIAL Doenças genéticas metabólicas: + de 50 mutações de ponto em genes do DNA mitocondrial e + 100 mutações devido deleções e inserções  terapia gênica marcador em antropologia molecular para estudo da evolução humana e fluxo migratórios, ciência forense  identificação de pessoas e esclarecimento de relações de parentesco Mitocôndria Eva:ancestral comum das mitocôndrias humanas (África – 20mil anos) participação no câncer e doenças neurodegenerativas  papel central na apoptose

DOAÇÃO DE OOPLASMA HUMANO E HETROPLASMIA MITOCONDRIAL Método para Terapia Gênica: evitar doenças genéticas mitocondriais devido mutações no mtDNA materno modificação genética da linhagem germinativa

ALTERAÇÕES MITOCONDRIAIS POR MUTAÇÃO OU DELEÇÃO Neuropatia óptica hereditária de Leber LHON Epilepsia mioclônica ERRF Síndrome de Kearns-Sayre KSS Encefalopatia mitocondrial MM Miopatia e cardiomiopatia MMC Fraqueza muscular neurogênica com ataxia e retinite pigmentosa NARP Oftalmoplegia progressiva externa CEOP Síndrome de Pearson PEAR Encefalopatia mitocondrial MELAS

NEUROPATIA ÓPTICA DE LEBER Penetrância incompleta: 50% dos homens afetados 10% das mulheres afetadas Defeito genético: substituição GA (arginina  histidina) comprometendo a atividade enzimática da cadeia respiratória Sinais clínicos: perda bilateral rápida da visão central, devido morte do nervo óptico em adultos jovens e disritimia cardíaca, variação na severidade da doença órgãos mais afetados (doenças mitocondriais): cérebro, músculo, coração, fígado e pâncreas

TODAS APRESENTAM TIPO DE HERANÇA DEFINIDO. - ABERRAÇÕES CROMOSSÔMICAS - DOENÇAS MONOGÊNICAS COM MALFORMAÇÕES MÚLTIPLAS E/OU RETARDO MENTAL - ERROS METABÓLICOS TODAS APRESENTAM TIPO DE HERANÇA DEFINIDO.

ALGUMAS DOENÇAS 'COMUNS' APRESENTAM "AGREGAÇÃO FAMILIAL" SEM, CONTUDO, APRESENTAREM UM PADRÃO DE HERANÇA DEFINIDO.

HERANÇA MULTIFATORIAL – DOENÇAS COMPLEXAS Traço determinado por uma combinação de fatores genéticos e ambientais o caráter é determinado pela interação de vários genes em locos diferentes, cada um com efeito pequeno mais aditivo (poligenes) Heredograma: não possibilita um diagnóstico de herença multifatorial risco de recorrência (risco empírico): frequência de repetição observada em amostras adequadas da população são doenças comuns na população: 1/1000

HERDABILIDADE estimativa da contribuição genética para um traço multifatorial H2= Vgenética / Vgenética +Vambiental Vgenética + Vambiental = Vfenótipo Portanto: H2+ Vgenética/Vfenótipo quanto maior Vg maior a contribuição do componente genético quando H2 = 1, o traço é totalmente genético quando H2 = 0, o traço é totalmente ambiental

Distinção entre hereditariedade e influência do ambiente familial Estudos de gêmeos Estudos de adoção

Gêmeos idênticos MZ x DZ clones geneticamente idênticos e concordantes são do mesmo sexo permite a comparação entre parentes com genótipos idênticos que podem ou não ser criados juntos (mesmo ambiente) compartilham mais o ambiente que gêmeos DZ: em média 50% de seus genes, como qualquer par de irmãos DZ criados juntos: avaliar concordância entre parentes em ambientes similares mas que não compartilham todos os genes Concordância > em MZ x DZ: forte evidência de componente genético da doença (mesmo ambiente intra-uterino e pós-natal)

Gêmeos MZ criados separadamente Observar concordância em indivíduos com genótipos idênticos criados em ambientes diferentes (influências ambientais) número pequeno de casos separação parcial viés de averiguação semelhanças são mais averiguadas que diferenças ambiente intra-uterino x causas genéticas

ESTUDOS DE ADOÇÃO Encontrar pessoas adotadas que sofrem de determinada doença com agregação familial e investigar se ela ocorre na família biológica ou adotiva Começar com indivíduos afetados cujos filhos foram adotados longe da família e investigar se os filhos apresentam ou não a doença

Dados sobre a família biológica e adotiva Estudos de adoção Dados sobre a família biológica e adotiva Casos de esquizofrenia entre pais biológicos Casos de esquizofrenia entre pais adotivos Adotados portadores de esquizofrenia 16% 2% Adotados controles

CLASSIFICAÇÃO Caracteres multifatorias contínuos: caráter quantitativo -distribuição gradativa contínua (curva normal - Gauss) -Ex.: altura, peso, pressão sanguínea Caracteres multifatoriais descontínuos (Dicotômicos): caráter qualitativo a- Malformações Congênitas b- Doenças da Vida Adulta

Determinação multifatorial de uma doença ou malformação

MALFORMAÇÕES CONGÊNITAS Caracteres com limiar (tudo ou nada): as pessoas afetadas herdaram uma combinação de genes de alta suscetibilidade Defeito de fechamento de tubo neural: anencefalia, encefalocele, espinha bífida: F>M = 1:700 Palato fendido e lábio leporino: M>F = 1:1000 Estenose pilórica: M>F (5x) Malformações cardíacas Retardo Mental (leve-moderado)

Indivíduos cuja suscetibilidade excedeu o limiar MODELO LIMIAR Suscetibilidade do traço: combinação de fatores genéticos e ambientais → distribuídos normalmente na população LIMIAR Indivíduos cuja suscetibilidade excedeu o limiar afetados

MODELO LIMIAR Risco diferente conforme o sexo Ex.: Estenose pilórica: mais comum no sexo masculino -um casal com uma filha afetada tem risco de recorrência maior que um casal com filho afetado -a recorrência deve ser mais provável ocorrer em filho do sexo masculino

Exemplo de Limiar maior para mulher homens mulheres

RISCO DE RECORRÊNCIA EM DOENÇAS DE ETIOLOGIA MULTIFATORIAL DOENÇA 1o. 2o. 3o. POP. PALATO FENDIDO 4 0,6 0,3 0,1 ESPINHA BÍFIDA/ 4 1,5 0,6 0,3 ANENCEFALIA ESTENOSE DO PILORO 2 1 0,4 0,3 EPILEPSIA 5 2,5 1,5 1 ESQUIZOFRENIA 10 4 2 1 DEPR. MANÍACA 15 5 3,5 1

CONCORDÂNCIA ENTRE GÊMEOS DOENÇAS MONOZ. DIZ. LABIO LEPORINO+PALATO FENDIDO 35 5 ESTENOSE PILORO 15 2 HIPERTENSÃO 30 10 DIABETES - TIPO I 50 5 TIPO II 100 10 ESQUIZOFRENIA 60 10 DEMÊNCIA SENIL 42 5

DEFEITO DE FECHAMENTO DE TUBO NEURAL - DFTN Falha no fechamento do tubo neural:25-28 dias Tipos de DFTN:(Incidência: 1/700 RN) Craniorraquisquise: abertura completa do TN Anencefalia: ausência do cérebro Encefalocele:crânio-bífido Diferentes níveis da espinha: Meningocele Mielomeningocele Espinha bífida oculta

CRANIORRASQUIQUISE Falha no fechamento do comprimento total do tubo neural letal http://escuela.med.puc.cl/paginas/Cursos/tercero/patologia/fotosMalformaciones4.html

Defeito na porção anterior do tubo neural (desenvolvimento parcial e degeneração do cérebro) Desenvolvimento parcial dos ossos frontal, parietal e ocipital; olhos protusos

Caso Clinico: após o nascimento a criança apresentava uma massa na região lombar

ESPINHA BÍFIDA OCULTA Presença de pelos ou nevo sobre a área afetada

ACONSELHAMENTO GENÉTICO Risco de recorrência: ~3% Prevenção: 4mg folato um mês antes da concepção até dois meses após Diagnóstico Pré-Natal: -dosagem de alfa-fetoproteína do soro materno - dosagem de alfa-fetoproteína do líquido amniótico -ultrassom ~ 19 semanas

DOENÇAS DA VIDA ADULTA Artrite reumatóide Esclerose múltipla Epilepsia Esquizofrenia Distúrbio afetivo Autismo Doenças cardíacas coronárias  receptor de LDL e apolipoproteínas Diabetes mellitus Obesidade (H2 = 70%) hormônio leptina e seu receptor Alcoolismo: TipoII (H2=88%)  receptor D2 de dopamina Doença de Alzheimer

DOENÇA DE ALZHEIMER INCIDÊNCIA: 5% das pessoas com > 65 anos -20% das pessoas com > 80 anos CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS: -Perda progressiva da memória e demência -Distúrbios do comportamento emocional -Deteriorização cognitiva geral -Perda de neurônios do cérebro e formação de placas contendo amilóides (exame post mortem) e emaranhados neurofibrilares no cérebro (córtex cerebral e hipocampo): morte dentro de 5-10 anos após os sintomas

Atrofia cerebral na Doença de Alzheimer

DOENÇA DE ALZHEIMER FORMAS: Início precoce: as vezes mendeliana (AD): 10-15% dos casos três genes: APP (21q21): mutações no gene da proteína precursora amilóide → depósito de amilóide Pressenilina-1 (14q24): clivagem da proteína precursora → amilóide quando não clivada se acumula no cérebro (forma longa) Pressenilina-2 (1q42): função correlata a PS1

DOENÇA DE ALZHEIMER Indivíduos: E3/E4: risco de 3x maior que E3/E3 Início tardio: não mendeliana e pouca agregação familial evidências de ligação com o cromossomo 19 19q13.2: gene Apo E (apolipoproteína E) → componente das placas amilóides → liga-se ao peptídeo amilóide Alelo E4: suscetibilidade (risco) Alelo E2: resistência (protetor) Indivíduos: E3/E4: risco de 3x maior que E3/E3 Indivíduos E4/E4: risco de 14x maior que E3/E3 ApoE: parece contribuir com ~50% da suscetibilidade da doença de início tardio

MALFORMAÇÕES CARDÍACAS CONGÊNITAS 5% devidas a aberrações cromossômicas 3% devidas a síndromes gênicas 2% exclusivamente ambientais 90% dependem de fatores genéticos e ambientais

70% da variância do índice de massa corpórea Obesidade 70% da variância do índice de massa corpórea 7 genes conhecidos como causadores de obesidade: vários mecanismos levam a obesidade Fatores genéticos Leptina e seu receptor Leptin mutante Normal

ALCOOLISMO Incidência nos EUA: 10% homens 3 – 5% mulheres Aglomerado familiar: risco 3x > progenitor é afetado Taxa de concordância: gêmeos MZ= 60% gêmeos DZ=30% Associação com polimorfismo de DNA ligado ao gene receptor D2 de dopamina (11q): via de bem estar cerebral Neuropeptídeo Y (ansiolítico fisiológico natural e modulador da fome): forma variante → amostra americana dependente de álcool

CARACTERÍSTICAS DAS DOENÇAS MULTIFATORIAIS O traço é familial mas não há nenhum padrão de herança definido Risco maior para parentes em 1o. Grau Quanto maior o no. de indivíduos afetados, maior o risco de recorrência Quanto mais severo o fenótipo, maior o risco de recorrência Quando o fenótipo é mais comum em um sexo, o risco é maior para parentes de afetado do sexo menos suscetível

Aplicações do conhecimento obtido a partir de doenças complexas Identificação de marcadores de susceptibilidade Desenvolvimento de drogas Identificação de diferenças na resposta a drogas Recomendações sobre mudanças no estilo de vida