Farmacologia do Trato Gastrintestinal Drogas Utilizadas na Úlcera Péptica J V Paiva Breve revisão da fisiologia da secreção gástrica Papel da Gastrina Acetilcolina Histamina Drogas utilizadas no tratamento da úlcera péptica Inibidores da secreção de HCl Antagonistas dos receptores H2 Inibidores da “bomba de prótons” Antiácidos comuns e outras drogas - Antibióticos (amoxacilina, claritromicina) jv_paiva@yahoo.com.br

Mecanismo Secretor da Célula Parietal Katzung. B. - 2005 Somastatina Parassimpático Célula Entero-Cromafin Parietal M1 ST G M3 H2 Luz Gástrica Produtora de Gastrina H PGE2 PGI2 RP3 Célula epitelial mucosa AMPc ATPase inibe K+ H+ ALIMENTO MUCO + [Cl]- jv_paiva@yahoo.com.br

Secreção de HCl, muco e bicarbonato no estomago Resumo (Rang, Dale & Ritter) As células parietais gástricas secretam o HCl através da “bomba de prótons” (ATPase K+ / H+) Existem três secretagogos endógenos: Histamina, Acetilcolina e Gastrina É bom lembrar: - A PGE2 e PGI2 inibem a secreção de HCl e estimulam a produção e secreção de muco e bicarbonato A formação da úlcera péptica, envolve, além da hipercloridria, outros fatores: presença do H. pylori, desequilíbrio entre a secreção de HCl / pepsina e os protetores – muco, bicarbonato, PGE2 ...

Drogas Utilizadas no Tratamento da Úlcera Péptica Paiva Antagonistas da Histamina nos Receptores H2 Os Antag. H2 foram introduzidos na terapia da úlcera péptica no inicio dos anos 70 por Black et al. A Cimetidina foi a primeira droga reconhecida para essa finalidade, seguida da Ranitidina, Famotidina ... Agem por antagonismo competitivo da Histamina (segretagogo) nos receptores H2 existentes nas células parietais, inibindo de maneira eficaz a secreção de HCl na luz estomacal. De maneira indireta, também inibem o estímulo da Gastrina sobre as células parietais. Com esse efeito bloqueador H2, ocorre menor formação de Pepsina Todos esses efeitos contribuem para a cicatrização da úlcera

Aspectos Farmacocinéticos dos Anti-H2 Cimetidina – Droga Modelo Administração VO com boa biodisponibilidade (exitem preparações injetáveis) Via de regra utilizamos duas doses diárias (manhã / noite) Distribuição Metabolismo Hepático Citocromo P-450 pode ser inibido pela Cimetidina retardando a biotransformação de outras drogas Obs: A droga mais recente: Famotidina é utilizada sempre em dose única diária. jv_paiva@yahoo.com.br

Alguns Efeitos Colaterais dos Anti- H2 Os efeitos indesejáveis são revertidos com a interrupção do tratamento Pode ocorrer - diarréia - tonturas - dores musculares - ginecomastia ( Cimetidina ) “afinidade pelos receptores androgênicos“ - confusão mental em idosos Obs: A Ranitidina e a Famotidina produzem esses efeitos com menor intensidade jv_paiva@yahoo.com.br

X X Inibidores da “Bomba de Prótons” X HCl Omeprazol Lansoprazol Pantoprazol Rabeprazol Algumas drogas disponíveis Os inibidores da Bomba de Prótons ( H+ / K+ ATPase ) limitam intensamente a fase final da secreção de HCl pela célula parietal. Visão comparativa com os Anti-H2 X RANITIDINA OMEPRAZOL X Cel. Parietal Ach HISTAMINA GASTRINA M2 H2 G H+ K+ Cl- BP H+ K+ HCl X INIBE A SECREÇÃO ÁCIDA C Cl-

Aspectos Farmacocinéticos – Inibidores da BP Omeprazol Administração: VO (formulações de liberação entérica) Tem boa difusão Atinge o interior das Cél. Parietais Metabolismo hepático com T1/2 da ordem de uma a duas horas, mas a administração diária mantém concentrações adequadas nos canalículos celulares da CP, garantindo a inibição da BP por pelo menos 24 horas (até 72 hs – Rang, Dale & Ritter) Alguns efeitos colaterais dos Inibidores da BP O principal efeito indesejável é a diarréia (pode ser grave) Cefaléias intensas Erupções cutâneas Já foram descritos casos de: impotência sexual, dores musculares e tonturas ... jv_paiva@yahoo.com.br

Farmacocinética comparada dos principais inibidores da bomba de prótons Fármaco Biodisponibilidade T ½ Pico plasmático (h) Omeprazol 40 a 60 % 1 h 2 Lanzoprazol 80 a 90 % 1,5 h 2 Pantoprazol 77 % 2 h 2 a 4 Rabeprazol 52 % 1,5 h 2 a 5 Omeprazol Omeprazec (cápsulas de 20 mg) Lanzoprazol Lanz (cápsulas de 15 a 30 mg) Pantoprazol Pantozol (comprimidos de 20 a 40 mg) Ziprol (comprimidos de 20 a 40 mg) Rabeprazol Pariet (comprimidos de 10 a 20 mg) Exemplos de apresentações farmacêuticas jv_paiva@yahoo.com.br

AGENTES QUE REDUZEM A ACIDEZ GÁSTRICA AGENTES QUE ELIMINAM O H. Pylori (resumo) Antagonistas dos Receptores H2 – Ranitidina Inibidores da “bomba de prótons” – Omeprazol Antiácidos comuns – Trissilicato de magnésio, Hidróxido de alumínio ... Quelato de Bismuto Sucralfato IMPORTANTE AGENTES QUE ELIMINAM O H. Pylori (resumo) Amoxacilina – Antibiótico Beta-lactâmico Claritromicina – Antibiótico tipo macrolídeo IMPORTANTE jv_paiva@yahoo.com.br

Preparações farmacêuticas contendo associações de fármacos utilizados no tratamento da úlcer péptica Lembrando que: Helicopac (capsulas de uso oral) Lanzoprazol .......................... 30 mg Claritromicina ........................ 500 mg Amoxacilina ........................... 1 g Inibidor da bomba de prótons ( reduz a cloridria) Antibióticos que combatem o H. pylori jv_paiva@yahoo.com.br

Uso de Antiácidos no Tratamento da Hipercloridria Existem várias preparações farmacêuticas disponíveis: - Hidróxido de Magnésio (Pó Solúvel) Não causa alcalose sistêmica ( pouco a absorvido ) - Trissilicato de Magnésio ( Pó Insolúvel ) Neutraliza a acidez do estômago lentamente e tem propriedades adsorventes sobre a pepsina - Gel de Hidróxido de Alumínio - Bicarbonato de Sódio Neutraliza o pH do estômago com elevação acentuada do mesmo. Ocorre liberação de CO2 , causando erutação É absorvido e pode causar alcalose Problema com o uso crônico de Antiácidos: Efeito Rebote – Após a interrupção do uso, a Cloridria reflexa é intensa Trata-se de um assunto controverso, pois não ocorre em todos os pacientes. Obs: Muitas preparações disponíveis no Brasil são misturas dos compostos citados acima. Algumas ainda continham “anestésicos” para aliviar a dor epigástrica ( um absurdo ! )

Drogas Protetoras da Mucosa Gástrica Subcitrato Coloidal de Bismuto (dicitrato de bismuto coloidal) - Também é ativo contra o H. pylory Ação protetora da mucosa Ação: Adsorve a pepsina, estimulando a produção de PGs e bicarbonato pelo estomago. Efeitos adversos mais importantes: Vômitos Escurecimento da mucosa oral (língua) e das fezes jv_paiva@yahoo.com.br

Outras drogas com capacidade citoprotetora da mucosa gástrica Sucralfato (Sucrafilm) O que é: Um complexo de hidróxido de Al. e sacarose sulfatada Na presença do HCl do estômago, libera o Al. com carga negativa. Película protetora É administrado VO e pode reduzir a absorção da Digoxina, Amitriptilina e alguns antibióticos Pode causar constipação intestinal (15 % dos pacientes) jv_paiva@yahoo.com.br

Questões importantes para serem estudadas sobre Fármacos utilizados no tratamento das úlcera 1- Diferenças básicas da farmacodinâmica dos Anti-H2 e os Inibidores da Bomba de Prótons 2- O controle da cloridria e seu significado no tratamento da úlcera 3- O uso dos antibióticos – Claritromicina e Amoxacilina no combate ao H. pylori 4- Importância dos Inibidores da Bomba de Prótons no tratamento das dispepsias não ulcerosas jv_paiva@yahoo.com.br

FÁRMACOS UTILIZADOS NO TRATAMENTO REFLUXO GASTROESOFÁGICO (DRGE) jv_paiva@yahoo.com.br

DRGE – Fármacos mais utilizados na prática clínica Anti H2 Bloqueadores da bomba de prótons (H+/K+ ATPase) dependente Omeprazol Lansoprazol Pantoprazol Rabeprazol Agentes pró-cinéticos Betanecol Metoclopramida Cisaprida, Bromoprida e Alisaprida Domperidona Outros Ondansetrona, Dolassetrona, Tegaserod jv_paiva@yahoo.com.br

REFLUXO GASTRO ESOFÁGICO (DRGE) Aspectos básicos (fisiopatologia da DRGE) Objetivos terapêuticos Conteúdo estomacal refluem para o esôfago (HCl) podendo causar inflamação da mucosa esofágica, levando a sua erosão, ou esofagite Metaplasia de Barrett O refluxo esta associado com distensão gástrica e uma pressão reduzida do esfíncter esofágico, com aumento do peristaltismo do esôfago Drogas utilizadas: Inibidores da Bomba de Prótons Pró-Cinéticos jv_paiva@yahoo.com.br

Farmacologia dos agentes procinéticos São fármacos que aumentam a motilidade do trato gastrintestinal. São agentes de categorias químicas diversas Fármacos colinérgicos (Betanecol) Promovem estimulação colinérgica nos receptores M1 / M2 da musculatura lisa do TGI Na DRGE essas drogas aumentam a pressão do Esfíncter do Esôfago Inferior (EEI), mas não aceleram o esvaziamento gástrico No Brasil esse fármaco (Liberan) só é disponível para o tratamento da atonia da bexiga (retenção urinária)

Farmacologia dos agentes procinéticos Moduladores dos receptores serotoninérgicos Metoclopramida – ativa os receptores 5-HT4 D2 Seu efeito é estimular a contratilidade da musculatura lisa do TGI superior (esôfago/estomago). Também aumenta o tônus do EEI. / Antagonista Metoclopramida – uso clínico Antiemético (principal indicação na dose oral na dose de 10 mg antes das refeições) Na DRGE (esofagite) alivia os sintomas por aumento do esvasia- mento gástrico e do tônus do EEI - Dose endovenosa – 0,5 mg / kg diluída em SPGV

Farmacologia dos agentes procinéticos Metoclopramida ( Plasil ) Contra-indicações: Obstrução mecânica do TGI Epilepsias Na insuficiência hepática Parkinson (é antagonista D2) Efeitos colaterais: Sonolência e confusão mental Diarréias Manifestações EP (uso prolongado e dose acima de 20 mg / dia Edema lingual, boca seca e rigidez cervical Interações: Amplia sedação dos BZDs e fenotiazínicos. Reduz absorção da digoxina.

Farmacologia dos agentes procinéticos Cisaprida (Kinepride, Prepulsid) Agente prócinético que age nos receptores 5 HT4, estimulando também, a liberação de Ach nos plexos mioentéricos da porção alta do TGI. Ativa o peristaltismo gástrico e aumenta o tônus do EEI Uso clínico: DRGE Doses: adulto – 5 mg oral / 3 vezes / dia pediatria: 0,15 a 0,30 mg / kg / 3 vezes / dia Efeitos colaterais: Prolongamento do intervalo QT, alterações no ritmo AV, taquicardia ventricular (fibrilação) Observação: Esses efeitos indesejáveis levaram o FDA a suspender a licença de comercialização nos EUA (somente por manipulação e total acompanhamento médico). Apesar disso – É o procinético mais eficaz Antes das refeições

Farmacologia dos agentes procinéticos Tegaserod (Zelmac) Agonista parcial dos receptores 5 HT4 presentes no TGI superior, estimulando o peristaltismo gástrico e do intestino delgado. Reduz o RGE pós prandia. Sua ação máxima ocorre depois de uma semana É mais eficaz no sexo feminino portadoras de cólon irritável ??? Não tem ação anti-dopamina Doses: oral adulto – 6 mg / duas vezes / dia antes das refeições. Contra indicado: Homens, crianças, gravidez e lactação. Efeitos colaterais: - Náuseas, flatulência, insônia, mialgia ...

Farmacologia dos agentes procinéticos Antagonistas seletivos dos receptores 5 HT3 Ondansetrona ( Zofran, Vonau e Genéricos) A ação desse fármaco ocorre nos receptores centrais e periféricos 5 HT3 No SNC esses receptores estão localizados na área pós-trema, onde desencadeia as respostas quimioreceptoras (vômito) e perifericamente na terminações vagais Uso clínico: Antiemético nas doses orais de: adulto / 8 mg para prevenir os efeitos nauseantes dos quimioterápicos contra o câncer. Na DRGE já foi testada e seus efeitos não superam a Domperidona

Farmacologia dos agentes procinéticos Bloqueadores (antagonistas) da dopamina periférica Domperidona ( Motiliun, Peridal ) A ação anti-Dopamina periférica desse fármaco é semelhante ao da Metoclopramida. No SNC é antagonista da serotonina – 5 HT3 Ao contra’rio da Metoclopramida, esse fármaco não passa pela BHC Não causa manifestações extra piramidais (importante) Uso clinico: Vômitos e DRGE Doses: Adulto oral: 20 a 40 mg três vezes / dia Na DRGE – 10 mg, três vezes / dia antes das refeições Crianças: 0,3 mg/kg três vezes / dia antes das refeições Contra-indicado: Obstruções e perfurações do TGI Efeitos colaterais: arritmias cardíacas e ginecomastia (uso prolongado)

Farmacologia dos agentes procinéticos Resumo farmacodinâmico Neurônio Dopaminérgico D2 (-) Metoclopramida Domperidona Bloqueia Cisaprida Metoclopramida Agonistas Via colinérgica Ach (+) 5-HT4 Neurônio Motor Ach Fibra muscular lisa (TGI) Paiva/2009

Tratamento da DRGE (consenso) Os fármacos que mostram mais eficácia são: IBP utilizados por períodos prolongados Esquemas terapêuticos com os IBP disponíveis no Brasil Fármacos Posologia e modo de usar Omeprazol 20 / 40 mg/dia (duas vezes ao dia) Pantoprazol 40 / 80 mg/dia (duas vezes ao dia) Lanzoprazol 30 / 60 mg/dia (duas vezes ao dia) Rabeprazol 20 / 40 mg/dia (duas vezes ao dia) O paciente deve ser orientado em relação a postura ao dormir. Erguer o travesseiro, facilitando o efeito da gravidade. Isso reduz o refluxo e o desconforto noturno da sensação de “queimação no esôfago” Obs: Os Anti H2 são menos eficazes, mas podem ser indicados em caso do paciente não tolerar o uso dos IBP (raro) Paiva/2009

Diretrizes gerais de conduta e terapêutica na DRGE (sugestões) Gravidade da DRGE conduta Estágio I Pirose esporádica. Raras Modificar estilo de vida (dieta, queixas (1 por semana) tabagismo e etc) Uso de antiácidos ou Anti-H2 Estágio II Sintomas freqüentes Uso de inibidores da bomba de Mais de 3 episódios prótons conforme indicado no semanais, com sinais quadro da projeção anterior de esofagite. Modificar estilo de vida ... Surgimento de mataplasia esofagiana (Barrett) Uso de IBP pode ser indicado Paiva/2009

Interações medicamentosas mais importantes com IBP (utilizados por períodos prolongados) Omeprazol / Pantoprazol Reduz absorção Ampicilina Cetoconazol Sais de ferro Diminui biotransformação Warfarin Diazepam Fenitoína Lanzoprazol Acelera excreção Teofilina Paiva/2009

Interações medicamentosas mais importantes com IBP (utilizados por períodos prolongados) Ezomeprazol Inibe a isoforma CYP 2C19 (sist. P – 450) Aumentando T ½ dos fármacos Diazepam Citalopram Imipramina Clomipramina Fenitoína Paiva/2009