BIOLOGIA E IMUNOLOGIA DOS TUMORES

As pessoas têm uma tendência natural a exibirem transformações malignas em suas células e esta tendência aumenta com a idade

MUTAÇÕES E DESENVOLVIMENTO TUMORAL ALTERAÇÕES NO DNA: Inserção e/ou deleção de nucleotídeos; recombinação gênica e rearranjos cromossômicos, levando a alterações na proteína final. PARA ONCOGÊNESE SÃO NECESSÁRIAS, EM MÉDIA, 6 A 7 MUTAÇÕES NO MESMO GENE EXISTEM MECANISMOS GENÉTICOS QUE CONTROLAM O CICLO DE PROLIFERAÇÃO CELULAR BEM COMO A MORTE CELULAR (APOPTOSE).

GENES SUPRESSORES DE TUMOR: ONCOGENES: A célula funciona normalmente na presença destes genes. Promovem a proliferação celular normal. São danosos quando excessivamente expressos. GENES SUPRESSORES DE TUMOR: Também denominados antioncogenes ou genes de apoptose Os produtos de expressão destes genes inibem os eventos  câncer Inibem a proliferação celular Levam a apoptose Estabilizam o genoma

EXISTEM MECANISMOS QUE EVITAM QUE A PESSOA DESENVOLVA UM TUMOR MECANISMOS ANTI-TUMORAIS MECANISMOS GENÉTICOS REGENERAÇÃO E REPARO AUTODESTRUIÇÃO (APOPTOSE)

O TUMOR É UMA DOENÇA MULTIFATORIAL PREDISPOSIÇÃO GENÉTICA MEIO AMBIENTE Alimentação Estilo de vida AGENTES CARCINOGÊNICOS QUÍMICOS: Substâncias químicas FÍSICOS: Radiação (Raios Ultravioleta e Raio X) BIOLÓGICOS: Vírus (HPV, EBV, HTLV-1/HTLV-2, HBV, HCV)

AS SUPERFÍCIES DAS CÉLULAS T TUMORAIS POSSUEM ANTÍGENOS ALTERADOS QUE PODEM SER RECONHECIDOS PELO SISTEMA IMUNE: MUTAÇÕES

AS SUPERFÍCIES DAS CÉLULAS TUMORAIS POSSUEM ANTÍGENOS QUE PODEM SER RECONHECIDOS PELO SISTEMA IMUNE: REATIVAÇÃO OU SUPEREXPRESSÃO GÊNICA

MARCADORES TUMORAIS EM SANGUE PERIFÉRICO RELACIONADOS A DESENVOLVIMENTO TUMORAL

MARCADORES TUMORAIS EM SANGUE PERIFÉRICO Alfa fetoproteína (AFP) (células hepáticas fetais, hepatoma primário, neoplasias germinativas, carcinomas de ovário e testículo); Antígeno cárcino-embriônico (CEA) (ca colon e tecido normal fetal de intestino, pancrêas e fígado); SUBUNIDADE  DA GONADOTROFINA CORIÔNICA (-HCG), (gestação, neoplasia trofoblástica gestacional, carcinomas de testículo); ANTÍGENO PROSTÁTICO ESPECÍFICO (PSA), (células epiteliais prostáticas normais, câncer de próstata, monitoramento); CA 125 (ca ovário, processo inflamatório peritonial).

Alfa fetoproteína: concentrações Concentração Normal : <20 ng/ml Concentrações Anormais 100-350 possibilidade de hepatoma 350-500 provável hepatoma 500-1000 características de um hepatoma >1000 HEPATOMA

Utilização clínica da Alfa fetoproteína AFP está aumentada em células hepáticas fetais, hepatoma primário, neoplasias germinativas, carcinomas de ovário e testículo Ajuda no diagnóstico do tumor e no grau de estadiamento do mesmo Ajuda na localização do tumor e das metástases

Utilização clínica da Alfa fetoproteína

Valor Normal <10ng/ml Antígeno cárcino-embriônico (CEA): utilização clínica CEA como auxiliar de diagnóstico Pacientes com sintomas Valores de CEA elevados 5-10 vezes o limite normal Valor Normal <10ng/ml

Antígeno cárcino-embriônico (CEA) (ca de cólon e tecido normal fetal de intestino, pancrêas e fígado) Ajuda no diagnóstico Ajuda no estadiamento e no prognóstico Monitora a resposta à terapia Detecta a recorrência do tumor

Antígeno cárcino-embriônico (CEA): utilização clínica

Imunologia dos Tumores Evidência para uma resposta imunológica contra tumores Mudanças nas características celulares devido à malignicidade dos tumores Componentes do tumor e do próprio hospedeiro influenciam na progressão do tumor Uso dos antígenos tumorais em diagnóstico e imunoterapia

Imunidade contra tumores Todos os componentes da imunidade específica (humoral e celular) e da imunidade inata influenciam na progressão e crescimento de um tumor

Tumores e estimulação da resposta imune Animais podem ser imunizados contra tumores A imunidade pode ser transferida de um animal imune para um animal “virgem” Anticorpos específicos contra células tumorais podem ser detectados em humanos com alguns tumores malignos

Antígenos associados a tumores transplantados: antígenos comuns em tumores induzidos por vírus Injeção do oncovírus (SV40) remove tumores A & B isola células tumorais 2 semanas imuniza com células do tumor A irradiadas Desafia com tumor A vivo Livre de tumor 2 semanas 2 semanas Desafia com tumor B vivo Livre de tumor Epitopos compartilhados entre os tumores A e B

Epitopos não compartilhados entre os tumores A e B RESPOSTAS IMUNES PROTETORAS CONTRA TUMORES PODEM SER DEMONSTRADAS EM SITUAÇÕES EXPERIMENTAIS Epitopos não compartilhados entre os tumores A e B

Epitopos não compartilhados entre os tumores A e B Antígenos associados a tumores transplantados: Antígenos únicos em tumores induzidos quimicamente injeta carcinógeno remove tumores A & B isola celulas tumorais 2 semanas imuniza com células irradiadas do tumor A Desafia com tumor A vivo Livre do tumor 2 semanas 2 semanas Desafia com tumor B vivo tumor Epitopos não compartilhados entre os tumores A e B

Células tumorais reconhecidas como estranhas AS CÉLULAS TUMORAIS PODEM SER RECONHECIDAS E MORTAS POR CÉLULAS T CD8 ALOGÊNICAS Células tumorais reconhecidas como estranhas Não há resposta imune

Escape imunológico Falta de antígenos diferentes no tumor

Escape imunológico Falta de moléculas imunoestimulatórias

Escape imunológico Falta de MHC classe I

Escape imunológico Tumores secretam moléculas Imunosupressivas

Escape imunológico Tumores secretam seus antígenos

Ferramentas de tratamento e diagnóstico de tumores Produção de anticorpos monoclonais Uso dos anticorpos para diagnóstico Uso dos anticorpos para terapia Estimulação da resposta in vivo específica Tratamento específico ativo Tratamento específico passivo Terapia adjuvante para aumentar a imunidade específica

Uso de anticorpos monoclonais contra antígenos associados a tumores toxina tumor radioisótopo Enzima droga pródroga

Uso dos anticorpos monoclonais como ferramentas de diagnóstico

Imunoterapia de tumores imunoterapia ativa Células tumorais mortas, purificadas ou antígenos recombinantes específica não- específica BCG, levamisol, etc. imunoterapia passiva Linfócitos killer, citocinas não- específica anticorpos sozinhos ou conjugados com outros agentes, LT ativados específica

Imunoterapia não-específica de tumores produtos bacterianos BCG, P. acnes, muramyl dipeptide ativam macrófagos e células NK (via citocinas) moléculas sintéticas Produção de interferon pyran, poly I:C citocinas IFN- , IFN-, IFN- , IL-2, TNF-  ativam macrófagos e células NK

Imunoterapia com citocinas Expressão aumentada de MHC-I, possíveis efeitos antitumorais Remissão das células cabeludas de leucemia e fraco efeito em carcinomas IFN-, - IFN- Expressão aumentada de MHC-I, ativação de Tc e NK Remissão de carcinoma ovariano IL-2 Proliferação de LT e ativação de NK Remissão de carcinoma renal e melanoma TNF-  Ativação de macrofagos e linfócitos Redução de ascites malígnas

Tentativas de tratamento genético do câncer Transfecção com genes de Citocinas MHC-I Moléculas co-estimulatórias

TERAPIA GÊNICA PARA O CÂNCER COM CITOCINAS Ex-vivo: Cultivo de células tumorais, transfeçção com genes de citocinas e administração In-vivo: Administração de genes de citocinas

Remoção cirúrgica do tumor Suspensão de células tumorais e linfócitos T citotóxicos incubados com IL-2 As células tumorais morrem e os LT citotóxicos proliferam LT são transfectados com um vetor contendo o gene TNF Os LT citotóxicos transfectados são reinfundidos no paciente

Principais doenças e protocolos já aprovados para terapia gênica

Associação entre imunodeficiência e câncer Tumores mais comuns causa da imuno-deficiência imunodeficiência primária (herdada) linfomas imunodeficiência secondária (adquirida) linfomas, câncer cervical, câncer de fígado, câncer de pele, sarcoma de Kaposi Linfoma de Burkitt malária autoimunidade linfomas

Incidência maior em crianças e em idosos EXISTEM MUITAS EVIDÊNCIAS QUE OS TUMORES PODEM GERAR UMA RESPOSTA IMUNE Regressão espontânea (ex: melanomas, neuroblastomas) Aumento da incidência em pacientes imunodeprimidos Anticorpos e linfócitos T imunes (ensaios de citotoxicidade e mitogenicidade) Incidência maior em crianças e em idosos