Major Histocompatibility Complex (MHC) Complexo Principal de Histocompatibilidade HLA- Human Leukocyte Antigens H2- Complexo de Histocompatibilidade de camundongos

Importância do MHC Importante na resposta imune Importante no transplante de órgãos Importante na predisposição à doenças

Major Histocompatibility Complex Resposta imune: Ligam-se a peptídeos reconhecidos pelos LT Transplantes: envolvidos na rejeição Doenças: Alguns marcadores MHC estão envolvidos com a pré-disposição ao desenvolviemnto de doenças auto-imunes

Expressão diferencial dos antígenos MHC Classe-I: Expressos em todas as células nucleadas. Classe-II : Expressos nas células apresentadoras de antígenos (células dendríticas, macrófagos e Linfócitos B) Um peptídeo deve estar associado a um MHC do indivíduo, pois, do contrário, a resposta imune não vai ocorrer.

Aspectos do MHC Moléculas MHC são ligadas à membrana celular. O reconhecimento pelos LT requer um contacto célula-célula. Peptídeos do citosol associam-se a MHC classe I e são reconhecidos pelos LTc. Peptídeos de vesículas associam-se a MHC classe II e são reconhecidos pelos LTh.

Cada molécula de MHC tem somente um único sítio ligante Cada molécula de MHC tem somente um único sítio ligante. Assim, diferentes peptídeos (antígenos) podem se ligar a uma mesma molécula de MHC, mas somente um de cada vez (“ligação degenerada”).

Aspectos do MHC (contin.) Citocinas (especialmente interferon-γ) podem aumentar o grau de expressão de MHC. Alguns vírus podem diminuir o grau de expressão de MHC. Alguns tecidos possuem graus de expressão diferenciados de MHC.

Os genes do MHC humanos Cromossomo 6

MHC classe II MHC classe III MHC classe I

Os genes do MHC humanos Cromossomo 6 humano (braço curto)

Polimorfismo dos antígenos MHC (baseado no fenótipo)

A hereditariedade e codominância dos genes MHC Tiago Lucas João Sara José Maria Alelos para os genes MHC são co-dominantes. Cada produto gênico MHC é expresso na superfície celular das células nucleadas do indivíduo.

Crossing over resultando em novos haplótipos

Barreiras genéticas ao transplante Autólogo: no mesmo indivíduo (autoenxerto) Isólogo: entre indivíduos geneticamente idênticos (isoenxertos) Homólogo: entre indivíduos da mesma espécie (aloenxertos) Heterólogo: entre indivíduos de espécies diferentes (xenoenxertos)

Mecanismos de rejeição de transplantes TNF, NO2 IL2, TNF, IFN  Inflamação IL2, IL4, IL5 lise IL2, IFN  ADCC lise rejeição

Immunosuppressive agents Tempo de rejeição Immunosuppressive agents tipo de rejeição tempo causa application(s) mode of action agent hiperaguda minutos- horas anticorpos anti-doador preformados, e complemento corticosteroids, prednisone anti-inflammatory, altering T-cell and PMN traffic organ transplant, hypersensitivity, autoimmunity acelerada dias Reativação de células T sensibilizadas (resposta secundária) cyclosporine, ticrolimus inhibition of IL-2 production by T cells organ transplant, aguda dias-semanas Ativação primária de células T rapamycin Inhibition of T cell activation by IL-2 organ transplant crônica Meses-anos Causas pouco definidas: reatividade cruzada de anticorpos; imune complexos, baixa reatividade celular, tolerância imunológica, doenças recorrentes

Estrutura do MHC Classe I NH2 Aloantigênicos sítios CHO COOH P α1 α2 α3 β2 OH Membrana plasmática Pontes dissulfeto Papain cleavage Citoplasma Duas cadeias polipeptídicas, uma longa cadeia α e uma cadeia β curta denominada β2 microglobulina

Sítios Aloantigênicos Estrutura do MHC Classe I NH2 Sítios Aloantigênicos CHO COOH P α1 α2 α3 β2 OH Membrana plasmática Pontes dissulfeto Papain cleavage Citoplasma Região ligante de peptídeos – uma fenda formada de domínios α1 e α2 da cadeia α

Sítios Aloantigênicos Estrutura do MHC Classe I NH2 Sítios Aloantigênicos CHO COOH P α1 α2 α3 β2 OH Membrana plasmática Pontes dissulfeto Papain cleavage Citoplasma Região “imunoglobulina-like” – altamente conservada domínio α3 – sítio de ligação nos linfócitos T CD8.

Sítios Aloantigênicos Estrutura do MHC Classe I NH2 Sítios Aloantigênicos CHO COOH P α1 α2 α3 β2 OH Membrana plasmática Pontes dissulfeto Papain cleavage Citoplasma Região transmembrânica– vários aminoácidos hidrofóbicos atravessando a membrana

Estrutura do MHC Classe I NH2 Aloantigênicos sítios CHO COOH P α1 α2 α3 β2 OH Membrana plasmática Pontes dissulfeto Papain cleavage Citoplasma Região citoplasmática – contém sítios de fosforilação e ligação de elementos do citoesqueleto

Estrutura do MHC Classe II Membrana plasmática Citoplasma CHO NH2 COOH α1 α2 β2 β1 Duas cadeias polipeptídicas, α e β, de tamanhos iguais

Estrutura do MHC Classe II Membrana plasmática Citoplasma CHO NH2 COOH α1 α2 β2 β1 Região ligante de peptídeos- uma fenda formada por domínios α1 e β1 das cadeias α e β: sítio de polimorfismos

Estrutura do MHC Classe II Membrana plasmática Citoplasma CHO NH2 COOH α1 α2 β2 β1 Região “imunoglobulina-like” – altamente conservada domínios α2 e β2 – β2 é o sítio ligante de CD4 nos linfócitos T.

Estrutura do MHC Classe II Membrana plasmática Citoplasma CHO NH2 COOH α1 α2 β2 β1 Região transmembrânica– fileira de aminoácidos hidrofóbicos atravessando a membrana;

Estrutura do MHC Classe II Membrana plasmática Citoplasma CHO NH2 COOH α1 α2 β2 β1 Região citoplasmática – contém sítios para fosforilação e ligação de elementos do citoesqueleto.

HLA e associação a doenças