Atresia de vias biliares extra-hepáticas Residente: Larissa Caetano Orientadora: Dra Yanna Gadelha www.paulomargotto.com.br Brasília, 24/10/2012 Hospital Regional da Asa Sul/SES/DF

Conceitos Definição: Obliteração ou descontinuidade do sistema biliar extra-hepático resultando em obstrução ao fluxo de bile Causa cirurgicamente tratada mais comum de colestase no período neonatal Diagnóstico primário mais comum em crianças com indicação de transplante hepático >50% dos pacientes na maioria dos estudos Bassett MD, Murray KF. Biliary atresia: recent progress. J Clin Gastroenterol. Jul 2008;42(6):720-9. Carvalho, Elisa. Atresia das vias biliares extra-hepáticas:conhecimentos atuais e perspectivas futuras. JPED vol 83, nº 2, 2007.

Epidemiologia Incidência nos EUA: 1:10.000-15.000 nascidos vivos Maior em populações asiáticas Meninas>meninos Faixa etária: período neonatal Tipo fetal: 2 primeiras semanas de vida Tipo pós-natal: entre 2 e 8 semanas de vida Maioria a termo, embora seja observada maior incidência em baixo peso ao nascer Bassett MD, Murray KF. Biliary atresia: recent progress. J Clin Gastroenterol. Jul 2008;42(6):720-9.

Tipos conforme local de obstrução Tipo I: obstrução no ducto biliar comum (colédoco), com ductos proximais pérvios; vesícula com bile Tipo II: obstrução no ducto hepático, com estruturas císticas no porta hepatis Tipo III (>90%): obstrução dos ductos hepáticos direito e esquerdo até o nível do porta hepatis. Carvalho, Elisa. Atresia das vias biliares extra-hepáticas:conhecimentos atuais e perspectivas futuras. JPED vol 83, nº 2, 2007.

Tipos conforme período de obstrução Tipo fetal/embrionário (10-35%): atresia de vias biliares extra-hepáticas associada a situs inversus, poliesplenia/asplenia ou outras malformações congênitas. Tipo pós-natal (65-90%): atresia de vias biliares extra-hepáticas isolada, resultante de reação inflamatória e esclerosante por dano perinatal Carvalho, Elisa. Atresia das vias biliares extra-hepáticas:conhecimentos atuais e perspectivas futuras. JPED vol 83, nº 2, 2007.

Causas Agentes infecciosos Citomegalovírus, rotavírus Sem evidência suficiente para associar um agente infeccioso como causador de atresia biliar, embora infecções sejam alvo de muitos estudos. Fischler B, Ehrnst A, Forsgren M, et al. The viral association of neonatal cholestasis in Sweden: a possible link between cytomegalovirus infection and extrahepatic biliary atresia. J Pediatr Gastroenterol Nutr. Jul 1998;27(1):57-64. Wang W, Donnelly B, Bondoc A, Mohanty SK, McNeal M, Ward R, et al. The rhesus rotavirus gene encoding VP4 is a major determinant in the pathogenesis of biliary atresia in newborn mice. J Virol. Jun 22 2011.

Causas Fatores genéticos Tipo fetal (com outras malformações) Distúrbio na ontogênese? Relato de casos familiares Evidência de mutações genéticas em ratos com alterações semelhantes ao tipo fetal de atresia biliar Nenhuma associação direta entre alteração genética e atresia biliar foi descrita Mack CL, Sokol RJ. Unraveling the pathogenesis and etiology of biliary atresia. Pediatr Res. May 2005;57(5 Pt 2):87R-94R.

Causas Fatores imunológicos Auto-imunidade lesão hepática progressiva HLAs (antígeno leucocitário humano) específicos linfócitos no fígado Desregulação do sistema imune reação cruzada de antígenos virais e biliares Nenhuma correlação evidente foi estabelecida Mack CL, Sokol RJ. Unraveling the pathogenesis and etiology of biliary atresia. Pediatr Res. May 2005;57(5 Pt 2):87R-94R.

Quadro clínico Tríade clássica Icterícia Colúria Acolia Pode não ser observada ao nascimento e desenvolver-se nas primeiras semanas de vida Apetite, crescimento e ganho de peso podem ser normais Bassett MD, Murray KF. Biliary atresia: recent progress. J Clin Gastroenterol. Jul 2008;42(6):720-9.

Quadro clínico Tipo fetal Tipo pós-natal Icterícia de início precoce (até 3 semanas) Sem período anictérico (fisiológica+colestática) Outras malformações Baixo peso ao nascimento Tipo pós-natal Icterícia entre 2ª e 6ª semanas de vida Acolia progressiva Peso adequado ao nascimento Bassett MD, Murray KF. Biliary atresia: recent progress. J Clin Gastroenterol. Jul 2008;42(6):720-9. Carvalho, Elisa. Atresia das vias biliares extra-hepáticas:conhecimentos atuais e perspectivas futuras. JPED vol 83, nº 2, 2007.

Quadro clínico Hipertensão porta e cirrose hepática Ascite Circulação colateral Hemorragia digestiva alta Esplenomegalia Deficiência de vitaminas lipossolúveis Esteatorreia Desnutrição Hemorragia Carvalho, Elisa. Atresia das vias biliares extra-hepáticas:conhecimentos atuais e perspectivas futuras. JPED vol 83, nº 2, 2007.

Exame físico Nenhum sinal é patognomônico de atresia biliar Hepatomegalia Precocemente Consistência endurecida à palpação Esplenomegalia Sugere cirrose com hipertensão porta Bassett MD, Murray KF. Biliary atresia: recent progress. J Clin Gastroenterol. Jul 2008;42(6):720-9.

Diagnóstico diferencial Colestase Cisto de colédoco, coledocolitíase, estenose de vias biliares, compressão externa de vias biliares Fibrose cística Infecção por citomegalovírus Galactosemia Hemocromatose neonatal Infecção por herpes simples Desordens do metabolismo de lipídeos Rubéola Sífilis Toxoplasmose Bassett MD, Murray KF. Biliary atresia: recent progress. J Clin Gastroenterol. Jul 2008;42(6):720-9. Carvalho, Elisa. Atresia das vias biliares extra-hepáticas:conhecimentos atuais e perspectivas futuras. JPED vol 83, nº 2, 2007.

Investigação Laboratoriais Aumento de bilirrubina total (6-12 mg/dL), com fração direta (conjugada) entre 50-60% Hiperbilirrubinemia direta é um achado universal na colestase neonatal Aumento de proteínas canaliculares Gama-glutamil-transpeptidase (GGT) Fosfatase alcalina (FAL) Proteínas de membrana dos canalículos biliares: elevadas em condições colestáticas com obstrução biliar Aumento de proteínas tissulares Alanina aminotransferase (ALT) Aspartato aminotransferase (AST) ALT>800: dano celular em hepatite neonatal Aumento de ácidos biliares Bassett MD, Murray KF. Biliary atresia: recent progress. J Clin Gastroenterol. Jul 2008;42(6):720-9. Carvalho, Elisa. Atresia das vias biliares extra-hepáticas:conhecimentos atuais e perspectivas futuras. JPED vol 83, nº 2, 2007.

Investigação Laboratoriais Teste do cloro no suor Alterações no trato biliar como complicação de fibrose cística (considerar especialmente em caso de outras malformações) Nenhum exame de bioquímia isolado discrima com acurácia atresia biliar e outras causas de colestase neonatal Bassett MD, Murray KF. Biliary atresia: recent progress. J Clin Gastroenterol. Jul 2008;42(6):720-9.

Investigação Imagem Ecografia Excluir anomalias específicas das vias biliares extra-hepáticas, particularmente cisto do colédoco Sensibilidade e especificidade >90% Valor preditivo negativo 97,5% Sinal ecográfico: cordão triangular Ausência não afasta atresia biliar Sinal do cordão triangular em atresia biliar Bassett MD, Murray KF. Biliary atresia: recent progress. J Clin Gastroenterol. Jul 2008;42(6):720-9. Carvalho, Elisa. Atresia das vias biliares extra-hepáticas:conhecimentos atuais e perspectivas futuras. JPED vol 83, nº 2, 2007.

Investigação Imagem Cintilografia hepatobiliar Radiotraçador no intestino: vias biliares pérvias Falha de eliminação no intestino: Sensibilidade 95% e especificidade 50-75% para atresia biliar (doenças colestáticas parenquimatosas) 10% de falso-positivo ou falso-negativo Colangiopancreatografia retrógrada endoscópica (CPRE) Considerações técnicas em neonatos Invasivo, de alto custo, equipe treinada Não é feito rotineiramente Bassett MD, Murray KF. Biliary atresia: recent progress. J Clin Gastroenterol. Jul 2008;42(6):720-9.

Investigação Procedimentos Biópsia percutânea de fígado Difusamente aceita como ferramenta valiosa no estudo da colestase neonatal Diferencia causas obstrutivas e hepatocelulares de colestase Sensibilidade e especificidade: 90% para atresia biliar Biópsia de fígado: aumento dos espaços portas,proliferação ductular, infiltrado inflamatório Bassett MD, Murray KF. Biliary atresia: recent progress. J Clin Gastroenterol. Jul 2008;42(6):720-9.

Investigação Colangiografia intraoperatória Demonstra anatomia e patência do trato biliar extra-hepático Indicações: Biópsia de fígado com suspeita de etiologia obstrutiva Cintilogafia com falha de eliminação do radiotraçador no duodeno Bassett MD, Murray KF. Biliary atresia: recent progress. J Clin Gastroenterol. Jul 2008;42(6):720-9.

Tratamento Objetivo do pediatra: confirmar o diagnóstico Nenhum tratamento primário é relevante no manejo de atresia de vias biliares extra-hepáticas Intervenção cirúrgica é o único mecanismo para confirmação diagnóstica (colangiografia intraoperatória) e terapêutica (portoenterostomia de Kasai) Suspeita: indicação cirúrgica

Tratamento Portoenterostomia de Kasai Procedimento de escolha: dissecção do porta hepatis e anastomose em Y-de-Roux Taxa de sucesso (restituição do fluxo biliar): 60-80% Principal determinante de bons resultados: intervenção precoce (até 2 meses de vida) 10-20% de sucesso aos 4 meses de idade Se não corrigida cirurgicamente, cirrose secundária invariavelmente ocorre Complicações: colangite bacteriana ascendente (mais comum) Bittmann S. Surgical experience in children with biliary atresia treated with portoenterostomy. Curr Surg. Jul-Aug 2005;62(4):439-43.

Tratamento Manejo após portoenterostomia de Kasai Terapia nutricional Estimular leite materno Ácido ursodeoxicólico Aumenta fluxo biliar Antibióticos Sulfametoxazol-trimetoprim diminui incidência de colangite Metilprednisolona Aumenta fluxo biliar e diminui inflamação Bittmann S. Surgical experience in children with biliary atresia treated with portoenterostomy. Curr Surg. Jul-Aug 2005;62(4):439-43.

Tratamento Transplante hepático Indicações Sintomas de doença hepática terminal Insuficiência hepática (colestase progressiva) Colangite recorrente Hipertensão porta mal controlada Ascite intratável Função hepática de síntese diminuída (hipoalbuminemia, coagulopatia arresponsiva a vitamina K) Déficit de estatura Murray KF, Carithers RL Jr. AASLD practice guidelines: Evaluation of the patient for liver transplantation. Hepatology. Jun 2005;41(6):1407-32.)

“Alerta Amarelo” Campanha nacional da Sociedade Brasileira de Pediatria e do Grupo de Estudos em Hepatologia Pediátrica Objetivo de chamar a atenção, inicialmente dos médicos pediatras, para o diagnóstico da colestase neonatal

“Alerta Amarelo” Atresia das vias biliares extra-hepáticas: Um alerta amarelo (Dra Elisa de Carvalho) Determinar o perfil epidemiológico e a idade da realização da Portoenterostomia nas crianças portadoras de Atresia biliar no Brasil, caracterizando sua procedência (região / capital ou interior).

AVBEH: Um alerta amarelo Pacientes incluídos Total: 513 pacientes Sexo feminino 283 Sexo masculino 230 UFBA n 63 1,2 : 1,0 HBDF n 53 UFMG n 22 Procedência (regiões): Sudeste: 169 (32.9%) Nordeste: 96 (18.7%) Sul: 185 (36.1%) Norte: 13 (2.5%) Centro-oeste: 50 (9.8%) Total: 513 UNICAMP n 37 SP n 151 Procedência: Capital: 161 (31.4%) Interior: 352 (68.6%) UFRGS n 187

AVBEH: Um alerta amarelo Resultados: Classificação Malformações: 61 Poliesplenia (5) Baço acessório (5) Má-rotação intestinal (6) Situs inversus abdominal (11) Divertículo de Meckel (4) Atresia intestinal (1) Banda de Ledd (1) Imperfuração anal (1) Teratoma (1) Lobos hepáticos anômalos (1) CIA (10) Estenose pulmonar (5) Cardiopatia complexa (2) CIV (2) PCA (1) Agenesia da cava (1) Dextrocardía (1) Cardiopatia (3) Rins policísticos (2) Implante vesico-ureteral anômalo (1) Duplicação renal à esquerda (1) Agenesia renal unilateral (2) Forma embrionária Forma perinatal 61 pacientes (12%) 452 (88%)

AVBEH: Um alerta amarelo Resultados PN (média) : 3.138,6 gr (+ 499,3) Início da icterícia (média):12,3 (+17,0) 9,1 mg/dL (+ 5,8) BD 11,9 mg/dL (+ 6,2) BT Exame X Normal GGT 15,2 (+ 16,4) AST 6,1 (+4,7) ALT 4,7 (+ 4,8) (média)

Diagnóstico: biópsia hepática Plugs: 93,8% Proliferação ductular: 93,8% Fibrose: (84,1%)

AVBEH: Um alerta amarelo Resultados Total: 513 Com Kasai Sem Kasai 392 (76,4%) 121 (23,6%) Década 80 n (%) 90 2000 Global Total de pacientes 45 (8.8) 133 (25.9) 335 (65.3) 513 (100.0)

AVBEH: Um alerta amarelo Resultados: Idade do Kasai Total: 513 Com Kasai Sem Kasai 392 (76,4%) 121 (23,6%) 45,0% n=171 n=380 26,3% n=100 Média: 82.6 (+32.8 ) dias, Mediana: 78.5 (60.0 – 94.7)   20,8% n=79 7,9% 30 Idade do Kasai (dias)

Distribuição dos 380 pacientes conforme a idade na PE e década AVBEH: Alerta Amarelo Distribuição dos 380 pacientes conforme a idade na PE e década Idade (dias) Global n (%) Década 80 90 2000 < 60 100 (26,3) 10 (25,0) 31 (27,9) 59 (25,8) 61-90 171 (45,0) 14 (35,0) 46 (41,5) 111 (48,5) 91-120 79 (20,8) 8 (20,0) 23 (20,7) 48 (21,0) >120 30 (7,9) 11 (9,9) (4,7) Total 380 (100,0) 40 229 Houve um aumento progressivo do número de pacientes submetidos à PE no decorrer das três diferentes décadas estudadas (80, 90 e 2000). Houve um aumento progressivo e significativo do percentual de pacientes submetidos à PE com idade entre 61 e 90 dias (P=0,047). Houve diminuição significativa e progressiva da realização da PE com mais de 120 dias (P=0,020).

AVBEH: Um alerta amarelo Avaliação comparativa dos dados brasileiros com o de outros países.   País Brasil Canadá* Suíça** EUA *** Média de idade na PE (dias) 82.6 65.0 68.0 61.0 *Schreiber R, et al. J Pediatr 2007; 151(6):659-65. ** Wildhaber BE, et al. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2008 ;46(3):299-37. *** Shneider BL, et al. J Pediatr 2006; 148(4):467-74.

Conclusões O encaminhamento tardio das crianças ainda é um importante problema brasileiro, devendo ser instituídas ações de saúde pública em âmbito nacional que favoreçam o diagnóstico precoce.

Consultem também: Colestase neonatal Autor(es): Elisa de Carvalho, Renata Belém Pessoa M. Seixas, Clara Campos, Paulo R. Margotto A colestase neonatal constitui uma urgência em Gastroenterologia Pediátrica, pois seu diagnóstico diferencial inclui doenças nas quais a sobrevida e a qualidade de vida do paciente dependem da instituição de tratamento precoce. É decorrente dos estados patológicos que cursam com a redução do fluxo biliar, sendo o aumento da bilirrubina direta (BD > 2,0 mg/dL ou > 20 % da bilirrubina total - BT) uma de suas principais características. Como a icterícia fisiológica e a associada ao leite materno são comumente observadas nos recém-nascidos, não é raro que a icterícia seja um sinal pouco valorizado nesta faixa etária, o que contribui para o encaminhamento tardio do paciente colestático. Assim, é importante a divulgação dos conhecimentos que propiciam o diagnóstico precoce destes casos, como a recomendação de avaliação dos recém-nascidos que persistem com icterícia por mais de 14 dias de vida, para averiguar se a icterícia é decorrente do aumento da bilirrubina indireta (BI) ou BD. Na abordagem diagnóstica daqueles que cursam com aumento da BD, deve-se, inicialmente, estabelecer se a patologia é obstrutiva ou não, isto é, se o tratamento será cirúrgico ou clínico. Nos lactentes jovens, investigar a atresia das vias biliares extra-hepáticas (AVBEH) é importante, pois a correção cirúrgica precoce aumenta as chances de drenagem biliar bem sucedida após a portoenterostomia. Outras importantes prioridades são as doenças infecciosas e metabólicas que têm tratamento específico disponível. A abordagem terapêutica da colestase envolve um tratamento inespecífico, independente do que a esteja ocasionando, bem como específico, conforme a doença em questão. O inespecífico é direcionado para as conseqüências da colestase e inclui: a nutrição adequada, a suplementação de vitaminas e o uso de agentes coleréticos; com objetivo de minimizar os efeitos adversos da colestase crônica. O tratamento específico depende da etiologia