Síndrome Antifosfolípide: Diagnóstico e Tratamento Paula Miguel Lara E4 Reumatologia -SCMSP-

História: Em 1952 descoberto um inibidor da coagulação em pcts com LES que foi chamado anti-coagulante lúpico (LAC) Observaram que este inibidor estava relacionado a VDRL falso + 1963 Browie e cols descobriram o efeito paradoxal desta substância causando eventos trombóticos in vivo

História: 13 anos depois passaram a chamar a dç de síndrome caracterizada por trombose recorrente SD de Hughes Nilson e cols associaram aborto espontâneo com LAC Após 1980 descoberto método de fase sólida para detecção de anti-cardiolipina (Acl) que utiliza B2gp1 como co-fator

Epidemiologia: Prevalência desconhecida Aparente predomínio feminino pela perda fetal e associação com LES Não existem estudos em homens Deve-se realizar distinção entre pcts com antcps + isolados e também com manifestação clínica

Epidemiologia: Antcps + podem ser encontrados em LES, AR, outras dçs auto-imunes assim como secundária a quadro infeccioso (HIV, hepatite, bacterianas aguda) e relacionado ao uso de algumas drogas (quinidina, hidralazina, e outra que causam LES)

Critérios de Classificação: Critério clínico: Trombose vascular: arterial e/ou venosa 1 ou + episódios, sendo confirmada por exames de imagem Morbidade gestacional: 1 ou + morte inexplicada de um feto morfologicamente normal por volta da 10ª sem de gestação;

Critérios de Classificação: Morbidade gestacional: 1 ou + partos prematuros; presença de pré-eclâmpsia ou eclâmpsia Três ou + abortos espontâneos antes da 10ª sem de gestação

Critérios de Classificação: Critério laboratorial: AcL IgG e IgM + em moderados ou altos títulos em 2 ocasiões com intervalo de 6 sem LAC + em 2 ocasiões pelo menos, com intervalo de 6 sem São necessários 1 critéio clínico e um laboratorial

Quadro clínico: Definição: trombose perda fetal recorrentes com antcps persistentemente + Pode acometer: pele, vávulas cardíacas, SNC, rins, plaquetopenia etc SAF 1º e SAF 2º Alguns pcts com LES podem demorar para manifestar SAF 2º e o contrário também pode ocorrer

Quadro clínico: Trombose venosa: Vasos de grande, médio e pequeno calibre + freqüente em veias profundas e superficiais das pernas + raro HAP por êmbolos crônicos Outros: pélvica, renal, mesentérica, portal, axilar, veia cava inf. e seio sagital

Quadro clínico: Trombose arterial: AVC e AIT são causadas por trombose nas artérias cerebrais sendo muito freqüente Pode ser um evento silencioso, ou ocorrerem múltiplo infartos cerebrais levando a convulsões e a demência Pode ser 2ª a êmbolos de válvulas cardíacas, devendo-se realizar ECOcardio

Quadro clínico: Outros artérias: retina, coronárias, braquial, mesentéricas, arteríolas renais, artérias periféricas Normalmente ocorrem em sítios isolados e podem recorrer em meses a anos Desconfiar em pcts jovens sem fator de risco para aterosclerose

Complicações Gestacionais: Perda fetal, parto prematuro e sofrimento fetal Podem ocorrer em qualquer estágio da gestação, mas são + freq. no 3º trimestre Trombose dos vasos e isquemia placentária O feto abortado normalmente tem aspecto normal

Complicações Gestacionais: Neonatos podem ter antcps provenientes da mãe, mas sem correlação clínica Perda fetal ocorre em 50% das mulheres com AcL IgG + em mod ou altos títulos, principalmente se já tem história de perda fetal anterior IgM e IgA não tem tanta relação

SNC: AVC e AIT causados por trombose arterial Arteriografia mostra oclusão por trombo em artéria cerebral em 2/3 dos casos Nos casos normais procurar vegetações em válvulas cardíacas Múltiplos eventos isquêmicos cerebrais estão associados a convulsão e demência

SNC: Trombose do seio venoso Eventos oculares isquêmicos: neuropatia óptica anterior isquêmica, a. central da retina, a. cílioretinal, amaurose fugaz e também trombose nas veias da retina Perda auditiva sensório neural, súbita Mielite transversa, Sd Guilain-Barré, migrânea, psicose e convulsão

Anormalidades cardíacas: Anormalidades valvares, ex. Endocardite de Libman-Sacks Ecocardio + em 30 a 50% São comuns: espessamento valvar, vegetações, estenose e regurgitação + comum v. mitral, seguida da v. aórtica e mais raramente tricúspide e pulmonar

Anormalidades cardíacas: Regurgitação mitral em 25% e aórtica e 6 a 10% Patogênese incerta:1- deposição de IC nas valvas levando a ativação do sit. complemento e inflamação com dano tecidual 2- Auto-anticorpos contra fosfolípedes e anti-endotelial, resultando em trombose superficial, infiltrado cél mononuclear subendotelial e fibrose

Pele: Úlceras em Miis, livedo reticularis, necrose cutânea, gangrena digital, tromboflebite, púrpura necrotizante e infartos no leito ungueal Trombose de pequenas artérias Livedo reticularis + freq. De patogênese desconhecida

Pele: Úlceras em pernas, múltiplas ou únicas, dolorosas, com margem evidente e centro necrótico, deixando cicatriz atrófica + comum na região pré-tibial e tornozelos se assemelham à pioderma gangrenoso

Trombocitopenia e Anemia hemolítica: plaquetopenia entre 100.000 a 150.000 Raramente < 50.000 e com eventos hemorrágicos Diferenciar de plaquetopenia no LES, PTT, CIVD, HELLP Sd e causada pela heparina Patogênese: antcps antifosfolípides se ligam à membrana das plaquetas aumentando sua destruição no SRE

Trombocitopenia e Anemia hemolítica: 10 a 20% com teste de Coombs +, mas anemia hemolítica não é muito comum Anemia hemolítica patogênese: antcp anti-fosfolípide se liga ao complexo b2gliptn1/fosfolípide na membrana de hemáceas

Sd antifosfolípíde Catastrófica: Trombose em múltiplos órgãos ao mesmo tempo ou num curto espaço de tempo ACL e LAC+ Causando isquemia:renal, intestinal, pulmonar, coração, SNC Oclusão de pequenos vasos: microangiopatia trombótica

Sd antifosfolípíde Catastrófica: Pode cursar com HAS, IR, desconforto respiratório agudo, hemorragia alveolar e capilarite, confusão mental, dor abdominal Diferenciar PTT e CIVD PTT (febre, convulsão, plaquetopenia, IR, Anemia hemolítica micrangiopática, esquizócitos no sangue periférico)

Sd antifosfolípíde Catastrófica: CIVD coagulopatia com aumento dos produtos de degredação da fibrina, queda do fibrinogênio, testes de coagulação prolongados

Diagnóstico laboratorial: AcL + em 80% dos pcts LAC + em 20% dos pcts Os 2 juntos em 60% Produção de antcps que se ligam a proteinas séricas: b2 gptn1 ou protrombina, cardiolipina, fosfolípides de carga – e complexos proteínas/fosfolípides

Diagnóstico laboratorial: Anticardiolipina teste: método de ELISA Consiste em placa contento cardiolipina e o co-fator: b2glicoptn1 ou apolipoproteina H Adiciona soro do pcts e o anticp se presente se liga ao antígeno Administra anti-anticp com fluorescência que brilha se +

Diagnóstico laboratorial: Positivo em 2 ocasiões com intervalo 6 sem Isotipo: IgG, IgM, IgA É importante fazer a diluição: Normal Fraco + 10 a 20 GLP Moderado + 20 A 80 GLP Forte + >80 GLP

Diagnóstico laboratorial: Anticp dependentes de co-fator: patogênicos Ex:SAF Anticp não dependente de co-fator são não patogênicos Ex drogas, infecções, neoplasias

Diagnóstico laboratorial: LAC teste é feito através das provas de coagulação aumentadas (tempo parcial de tromboplastina/ veneno de víbora Russel) In vitro bloqueiam a transformação da protrombina em trombina, atrasando a formação da fibrina e alargando as provas de coagulação Teste composto por 3 fases:

Diagnóstico laboratorial: 1- Prolongamento de um teste de coagulação dependente de fosfolípide: TTPA, dRVVT, coagulação com caolim 2- Demonstração da presença de um inibidor: Adiciona-se plasma normal ao teste, fornecendo fatores de coagulação. Caso a anormalidade persista exclui-se deficiência defatores da coagulação

Diagnóstico laboratorial: 3-Demonstração de dependência de fosfolípídes: Acrescenta-se fosfolípide ao sistema, sendo que os anticps se ligaram a esses fosfolípides adcionados e haverá a normalização das provas de coagulação Solicitar antib2GP1 quando suspeita clínica + LAC e AcL -. + específico

Diagnóstico laboratorial: Positivo em 2 ocasiões com intervalo 6 sem LAC relacionado com a via intrínseca da coagulação TAP não se alarga com LAC+

Diagnóstico diferencial com trombose venosa: Fator V Leiden Def. ptn C Def. ptn S Def.anti-trombina3 Sd nefrótica Estado periparto ACO Neoplasia Sd Behçet Hemoglobinúria paroxistica noturna Trombose induzida por heparina

Diagnóstico diferencial com trombose arterial: Aterosclerose Vasculite Homocistinúria Desordem mieloproliferativa Def. ptn C Def. ptn S Def.anti-trombina3

Patogênese: Relação antcp anti-fosfolípide e trombose incerta Parece que os anticps são apenas marcadores da dç e que fatores desconhecidos estejam relacionados à anticoagulação Alguns acreditam que os anticps desempenham papel direto na anticoagulação

Patogênese: O que sustenta a hipótese de outros fatores desconhecidos serem importantes é o fato de alguns indivíduos terem antcp + sem nenhum evento trombótico Acredita-se que os anticorpos causem trombose por ativação das céls endoteliais ou plaquetas, ou por inibir a ação da proteína C

Patogênese: Aumento da expressão de moléculas de adesão: ICAM, VCAM, P-selectina Ativação de plaquetas levando a adesão plaquetária e aumento na síntese de TXA2 Antcps inibem o sistema de ativação da ptn C. Uma vez ativada a ptn C inativa fator Va e VIIIa- feed back – para a formação do trombo

Patogênese: Ativação do p38 MAPK nas plaquetas, céls endoteliais, monócitos e NFkb Aumenta a expressão de moléculas pró-inflamatórias como moléc. de adesão, fator tecidual, IL 1, 6 e 8 Fenótipo pró-coagulante nas céls endoteliais, monócitos e plaquetas

Patogênese na perda fetal: Proteína Anexina V é expressa na superfície da placente do trofoblasto, mantendo o ambiente anti-coagulado Anticpos antifosfolípide diminuem a ação da anexina V (co-fator) placentária por se ligarem aos fosfolipídios no lugar da mesma Aumentam a coagulação

Tratamento: Profilaxia 1ª: controversa 1ª opção dose baixa de aspirina (75 a 100mg/dia) Existem estudos com resultado + e outros com rsultado - HCQ parece proteger pacte com SAF e LES com relação a eventos trombóticos

Tratamento: Autor sugere: profilaxia 1ª em pcts antcps+ em mod ou altos títulos ou LAC+ por tempo indefinido Orientar suspensão do ACO, comtrole da HAS, DLP, parar tabagismo

Tratamento: Trombose aguda: Semelhante a qualquer pct Warfarina para manter INR entre 2 a 3 Estudo retrospectivo de 10 anos de seguimento verificou 69% de recorrência de trombose em pacts em uso de warfarina Pcts com INR>3 tiveram < recorrência

Tratamento: 2 estudos controlados e randomizados compararam tto intensivo (INR entre 3 a 4) e tto não intensivo (INR 2 a 3) Nenhuma diferença na recorrência de eventos trombóticos Maior risco de sangramento no tto intensivo Críticas

Tratamento: Autor sugere: manter INR 2,5 a 3 e caso o pcts tenha recorrência elevar para 3 a 4 Papel de CE e imunossupressores é indefinido Não reduz título de antcps e não previne eventos trombóticos Usar na SAF catastrófica + plasmaférese

Tratamento na gestação: O melhor parece ser AAS em baixas dose e heparina Substituir warfarina por heparina antes da concepção Tanto a heparina quanto a warfarina não contra-indicam a amamentação

Tratamento de outras manifestações: Trombocitopenia + em 30% - se muito baixa pode usar CE Outras: AAs dose baixa, HQC, dapsona, danazol, IVIG e warfarina para casos refratários Esplenectomia

Tratamento de outras manifestações: Cefaléia - tto convencional, se refratário dar AAS ou warfarina Obrigada!!