Pierre d’Almeida Telles Filho Asma Neutrofílica Pierre d’Almeida Telles Filho http:\\www.asmabronquica.com.br

? ASMA = Ʃ (asma)n n=1

Asma Atribuída a Atopia na População Geral (Crianças) % Atópicos Não-atópicos Pearce N et al. Thorax 1999;54;268-272

Asma Atribuída a Atopia na População Geral (Adultos) % Atópicos Não-atópicos Pearce N et al. Thorax 1999;54;268-272

Asma Eosinofílica Asma Eosinofílica Aumento do número de eosinófilos ativados na mucosa das vias aéreas e no escarro.

Asma Eosinofílica Questionamentos ??? Mesmo a intensa inflamação rica em eosinófilos, da Bronquite Eosinofílica, não induz a asma. Brightling CE, Simon FA, et al. Thorax 2003; 58:528-32

Asma Eosinofílica Questionamentos ??? Questionamentos ??? A inflamação eosinofílica está presente na luz brônquica em apenas 50% dos pacientes com asma. Douwes J, et al. Thorax 2002; 57:643-8

Proporção de Pacientes com Asma e Eosinofilia no escarro % Douwes J, et al. Thorax 2002; 57:643-8

Douwes J, et al. Thorax 2002; 57:643-8 Asma Eosinofílica Questionamentos ??? Muitas exacerbações de asma ocorrem sem que haja eosinofilia nas vias aéreas. Douwes J, et al. Thorax 2002; 57:643-8

Asma Eosinofílica Questionamentos ??? Ratos de laboratório deficientes em eosinófilos foram criados e esta modificação tem pouco impacto nos achados patológicos das vias aéreas, em resposta a sensibilização pela ovoalbumina. Humbles AA, Lloyd CM et al. Science 2004; 305;1776-9

Asma Eosinofílica Diferenciação na medula óssea Maturação Quimiotaxia INTERLEUCINA – 5 Diferenciação na medula óssea Maturação Quimiotaxia Adesão Degranulação Ativação e infiltração tecidual Sobrevivência Criaram dois anticorpos monoclonais anti-human IL-5 – Sch-55700 e Mepolizumab, Após injeção (dose única) ocorria uma queda de eosinófilos no sangue periférico, com um efeito que durava > 3 meses

ESCARRO INDUZIDO Solução Salina Hipertônica Nebulizador de baixo débito Seguro Reprodutível Validado

Keatings VM et al. Am J Respir Crit Care Med 1996; 153:530-4 Macrófago – 53%; Neutrófilos – 34% Eosinófilos – 11% Asma controlada – VEF1 = 91,5 +/- 2,6 Keatings VM et al. Am J Respir Crit Care Med 1996; 153:530-4

Brightling CE. Chest 2006; 129:1344-1348 Citospin do escarro de diversos indivíduos com asma. Alto esquerda – predominância de macrófagos com contagem normal de eosinófilos e neutrófilos (não pode ser distinguido de um normal – 100 x; Alto direita – eosinófilos e neutrófilos 400 x; Abaixo esquerda – inflamação neutrofílica 400 x; Abaixo direita – inflamação eosinofílica Asma não-eosinofílica é comum, em torno de 25-55% dos asmáticos corticóides-naive. Brightling CE. Chest 2006; 129:1344-1348

ESCARRO INDUZIDO - ASMA 93 pacientes com asma, média 42 anos,quase todos ex-fumantes, VEF1 – 76% 42 sem asma Simpson JL et al. Respirology 2006; 11:54-61

ESCARRO INDUZIDO - ASMA Neutrófilos % Eosinófilos % eosinofílica neutrofílica mista granulocítica paucigranulocítica Simpson JL et al. Respirology 2006; 11:54-61 sem asma

BIÓPSIA ENDOBRÔNQUICA Relação Eosinófilo:Neutrófilo Asma Estável ................ 6:1 Exacerbação da Asma .... 1:1 Yusheng Qiu – Brompton Hospital – Londres – Junho 2007 – n = 15 nos tres grupos Na exacerbação da asma ocorre modesto aumento no número de eosinófilos, o que está de acordo com a literatura. Qiu Y et al. Thorax 2007; 62:475-482

Células de ~10 μm de diâmetro Núcleo segmentado Citoplasma acidófilo Grânulos Heterogêneos Primários - peroxidase (+) Secundários - peroxidase (-) Terciários – peroxidase (-) Vida curta Grande mobilidade Mediadores

NEUTRÓFILOS – MEDIADORES Proteinases - elastase, colagenase, catepsina G, metaloproteinases Radicais de oxigênio – peróxido de hidrogênio e superóxido LTB4, IL-1, TNF-α, IL-8, IL-6, IL-12, M-CSF, GM-CSF

Simpson et al. Thorax 2007;62:211-218 67% X 4% - p < 0.002 Simpson et al. Thorax 2007;62:211-218

Neutrophil elastase positivity in airway mucosa with stable asthma and severe exacerbation of asma (B) – 200 X x 200 Qiu Y et al. Thorax 2007; 62:475-482

Asma Neutrofílica Infecções Virais Após 25 anos Fumantes Mulheres Ozônio Corticóide-dependência em sintomáticos Chlamydia pneumoniae Após 25 anos Mulheres Não-atópicos Elevado número de células inflamatórias Exacerbação da asma em crianças

Asma Neutrofílica Exacerbação da Asma Asma Moderada/Grave Asma Corticóide Resistente Asma Noturna “Asma em Fumantes” Asma Ocupacional Asma de Início Súbito “Asma Fatal”

Recrutamento dos Neutrófilos Leucotrieno B4 Anafilotoxinas Quimiocinas (CXC) IL-8 (CXCL-8) GRO-a - growth-related oncogene a (CXCL1) ENA 78 - epithelial-neutrophil activating peptide 78 (CXCL5)

Barnes PJ. J Allergy Clin Immunol 2007; 119:1055-1062 GSK-656933 Barnes PJ. J Allergy Clin Immunol 2007; 119:1055-1062

Hibridização in situ para CXCR2 mRNA positive cells A – asma estável B – exacerbação de asma – 200 x. x 200 Qiu Y et al. Thorax 2007; 62:475-482

AÇÕES - INTERLEUCINA – 8 Quimiotaxia Ativação Degranulação Aumenta a expressão de Mac-1 (CD11b/CD18) Ativação da 5-LO, com formação de LTB4 Produção de Radicais de Oxigênio Induz a produção de PAF

Maneechotesuwan K, Essilfie-Quaye S et al. Chest 2005; 128:1936-1942 IL-8 se correlaciona com número de neutrófilos, sugerindo relação causa efeito. Maneechotesuwan K, Essilfie-Quaye S et al. Chest 2005; 128:1936-1942

Foley SC, Hamid Q. J Allergy Clin Immunol 2007; 119:1282-6 Expressão aumentada de IL-8 no epitélio e submucosa de biópsia brônquica em paciente com asma. Corado positivo em marrom 200 x. x 200 Foley SC, Hamid Q. J Allergy Clin Immunol 2007; 119:1282-6

Barnes PJ. J Allergy Clin Immunol 2007; 119:1055-1062

Barnes PJ. J Allergy Clin Immunol 2007; 119:1055-1062 31

Maneechotesuwan K, Essilfie-Quaye S et al. Chest 2005; 128:1936-1942 P não significativo foi p< 0,5 – Formoterol 24 ug bid, placebo e budesonida 400 ug bid Formoterol inibe liberação de oxidantes pelos neutrófilos. Maneechotesuwan K, Essilfie-Quaye S et al. Chest 2005; 128:1936-1942

Douwes J, Gibson J et al. Thorax 2002; 57:643-48 IMUNIDADE ADQUIRIDA IMUNIDADE INATA Vírus, NO2/O3 endotoxina Alérgenos FcRII FcRI TLR4/CD14 Células Epiteliais Mastócitos CD4+ TH2 Macrófagos NFAT, API, GATA NF-kB IL-5 EOS IL-8 TNF IL-1β PMN Asma Eosinofílica Asma Neutrofílica Douwes J, Gibson J et al. Thorax 2002; 57:643-48 33

Receptores de reconhecimento de motivos de sinalização MyD88 - Myeloid differentiation primary response gene (88) IRAK-1 - Interleukin-1 receptor-associated kinase TRAF 6 - TNF receptor associated factor MAPK - Mitogen-activated protein kinase NFκB – Nuclear factor kappa B Proteína inibidora IkB

Ativação da Imunidade Inata na Asma Neutrofílica Simpson et al Ativação da Imunidade Inata na Asma Neutrofílica Simpson et al. Thorax 2007;62:211-218 IL8 mRNA no Escarro IL8 no Escarro *†º *†º *†º *º *†º LPS no Escarro Sem asma Asma eosinofílica Asma paucigranulocítica Asma neutrofílica Bronquiectasias * versus controles saudáveis † versus asma eosinofílica º versus asma paucigranulocítica

Ativação da Imunidade Inata na Asma Neutrofílica Simpson et al Ativação da Imunidade Inata na Asma Neutrofílica Simpson et al. Thorax 2007;62:211-218 TLR2 mRNA no Escarro TLR4 mRNA no Escarro *†º º *†º Asma neutrofílica º Asma eosinofílica Asma paucigranulocítica Sem asma Bronquiectasias †º Sputum innate pattern recognition receptors in subjects with neutrophilic asthma, eosinophilic asthma, paucigranulocytic asthma, bronchiectasis and in controls. Horizontal bars represent median values. p<0.0025 (Kruskal–Wallis) versus *eosinophilic asthma, paucigranulocytic asthma and controls. (A) Toll-like receptor (TLR)2 mRNA expression; (B) TLR4 mRNA expression; (C) surfactant protein A (SP-A) protein levels; (D) CD14 mRNA expression. * versus controles saudáveis † versus asma eosinofílica º versus asma paucigranulocítica

“A inflamação alérgica pode não ser o único ou o mais importante mecanismo determinante da asma”

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