Exposições a substâncias químicas e câncer de cérebro em adultos MINISTÉRIO DA SAÚDE FUNDAÇÃO OSWALDO CRUZ Escola Nacional de Saúde Pública Sérgio Arouca Exposições a substâncias químicas e câncer de cérebro em adultos Gina Torres Rego Monteiro

Introdução Incidência e mortalidade por câncer de cérebro têm aumentado nos países desenvolvidos em países da Europa as taxas de incidência e mortalidade cresceram entre 1950 e 1990, principalmente nos grupos mais idosos (Inskip et al., 1995) No Brasil, a mortalidade aumentou 50% entre 1980 e 1998 (Monteiro & Koifman, 2003): de 2,24 para 3,35 óbitos por cem mil habitantes (ajustadas pela população mundial) aumento foi maior em: idosos = 6% ao ano (174% no período) e em mulheres (56%)

Países mais desenvolvidos Coeficiente de incidência ajustado por idade pela população mundial, segundo estimativa da IARC, para o ano 2000: 5,85/100.000 homens 4,06/100.000 mulheres Países mais desenvolvidos Países menos desenvolvidos 2,83/100.000 homens 2,03/100.000 mulheres 6,00/100.000 homens 4,64/100.000 mulheres Brasil

Dados do Brasil – RCBP Taxas de incidência de tumores SNC, ajustadas pela população mundial, por cem mil habitantes

Possíveis explicações Aumento real: exposição a novo carcinógeno diminuição da exposição a um fator de proteção reação tardia à exposição crescente em tenra idade a carcinógeno com latência prolongada Artificial: melhoria dos meios diagnósticos: TCC, RM, histologia mais precisa mudança na CID mudança de atitude no cuidado à saúde dos idosos

Mais provável: Que o aumento seja em parte real e em parte artificial efeito combinado da disponibilidade de meios diagnósticos mais sofisticados e não invasivos e mudança de atitude para com os idosos e da exposição mais intensa a um conjunto de fatores ambientais que interagem entre si, implicados no processo de iniciação e na promoção dos tumores cerebrais mesmo porque, a tendência ao aumento da incidência já era observada antes da maior disponibilidade desses meios diagnósticos

Fatores de risco apontados na literatura Agregação familiar e fatores genéticos: história familiar de câncer e síndromes hereditárias Fatores hormonais e reprodutivos Exposições ambientais: pessoais: radiação ionizante e eletromagnética, dieta (compostos N-nitrosos), traumatismo craniano, epilepsia, viroses e outras infecções, exposição domiciliar a pesticidas e inseticidas, contato com animais e agrotóxicos, cosméticos para cabelos (tintura, henê) ocupacionais: campos eletromagnéticos, agroquímicos, produção de borracha, derivados do petróleo, produção de vidros, solda, pintura, indústria de cosméticos, indústria de alimentos, bebidas e tabaco, profissionais de saúde

Na literatura: exposição ambiental a produtos químicos exposição domiciliar a pesticidas e inseticidas contato com animais e agrotóxicos exposições ocupacionais: produção de borracha derivados do petróleo produção de vidros solda pintura indústria de cosméticos indústria de alimentos, bebidas e tabaco profissionais de saúde cosméticos para cabelos (tintura, henê)

Residência em Fazenda e Exposição a Animais - crianças * estatisticamente significativo

Exposição a Pesticidas ou Inseticidas - crianças * estatisticamente significativo

Trabalho em Agricultura - adultos * estatisticamente significativo

Trabalho em Agricultura – adultos (continuação) * estatisticamente significativo

Trabalhadores da Indústria de Borracha * estatisticamente significativo

Trabalhadores em Petroquímica * estatisticamente significativo

Soldadores e Trabalhadores de Eletrônica * estatisticamente significativo

Profissionais de Saúde * estatisticamente significativo

Tintura e Spray para Cabelos * estatisticamente significativo

Objetivos do estudo desenvolvido no Rio de Janeiro Geral: Descrever o padrão da associação entre exposições selecionadas e o desenvolvimento de neoplasias intracranianas na Região Metropolitana do Rio de Janeiro. Objetivo específico: estimar a magnitude da associação entre a exposição a produtos químicos selecionados (solventes, derivados do petróleo, pesticidas de uso doméstico, cosméticos) e os tumores de cérebro em adultos

Variáveis analisadas exposição a produtos químicos: armazenagem domiciliar de tintas, solventes, inseticidas, etc. (F1) hábito de dedetização da casa (G1) exposição ocupacional a tintas, cosméticos, solventes (H2, H3) contato com agrotóxicos (J1) uso de tinturas de cabelo e demais cosméticos: início, freqüência, duração (T2, T4)

Metodologia Estudo caso-controle de base hospitalar casos incidentes de tumores primários intracranianos: com idade ao diagnóstico entre 30 e 65 anos residentes na Região Metropolitana do Rio de Janeiro internados em hospitais selecionados controles: pareados por freqüência de sexo e idade (± 3 anos) internados nos mesmos hospitais portadores de nosologias selecionadas

Coleta dos dados: de abril de 1999 a dezembro de 2002 tamanho amostral: previsto: 225 casos e 225 controles realizado: 240 casos e 268 controles instrumento: entrevista estruturada utilizando protocolo de investigação desenvolvido pela IARC, adaptado à nossa realidade análise estatística: univariada, bivariada e multivariada razão de chances brutas e ajustadas e os respectivos intervalos de confiança, utilizando regressão logística não condicional

Variáveis estudadas Dados sociodemográficos características do local de residência história ocupacional história de exposição a poluentes ambientais no local de trabalho e à radiação ionizante hábitos de vida em geral: uso de cosméticos, tabaco e álcool, além de práticas de lazer, contato com animais história médica: uso de medicamentos selecionados, história familiar de câncer, antecedentes de traumatismo craniano

Resultados

Distribuição de casos por diagnóstico histopatológico

Distribuição dos controles por diagnóstico

Distribuição de variáveis selecionadas

Exposição a pesticidas Desinsetização relatado em 10,4% da amostra, sendo de 7,9% nos casos (n = 19) e 12,7% nos controles (n = 34): OR = 0,60 [95% IC: 0,33 – 1,08] Pesticidas de uso domiciliar referido por 70,3% da amostra, sendo 163 casos (67,5%) e 192 controles (71,6%): OR = 0,86 [95% IC: 0,59 – 1,26] 2 casos relataram ter guardado inseticida na residência, mas nenhum controle todos negaram o armazenamento de agrotóxicos ou outros pesticidas dentro de casa

Exposição peridomiciliar A derivados do petróleo estimada por relato de residir em rua de tráfego intenso, próximo a posto de gasolina, a refinaria de petróleo, ou a qualquer uma dessas três variáveis, não revelou associação estatisticamente significativa aos tumores intracranianos A indústrias residência próxima a uma indústria foi mencionada por 18,7% da amostra analisada, sendo 49 casos e 46 controles (OR = 1,25 [95% IC: 0,80 – 1,96]) foram relacionadas fábricas de diversos produtos, sendo mais citadas: ramo farmacêutico (6 casos e 4 controles) e têxtil (4 casos e 10 controles)

Distribuição de freqüências de produtos selecionados armazenados no domicílio, casos de neoplasias intracranianas e controles, Rio de Janeiro, 1999-2002 Produto Casos (%) Controles (%) OR bruta (95% IC) OR ajustada* (95% IC) Solventes 13 (5,4) 2 (0,7) 7,62 (1,70 - 34,11) 7,69 (1,70 - 34,74) Bateria de automóvel 4 (1,7) 1 (0,4) 4,53 (0,50 - 40,77) 4,42 (0,49 - 39,98) Tintas 14 (5,9) 7 (2,6) 2,32 (0,92 - 5,85) 2,33 (0,92 - 5,92) Metais 5 (2,1) 3 (1,1) 1,88 (0,44 - 7,95) 1,77 (0,41 - 7,59) Pneus / borracha 5 (1,9) 0,89 (0,24 - 3,36) 0,87 (0,23 - 3,28) Tecido 0,79 (0,24 - 2,80) 0,82 (0,26 - 2,64) Plástico 0,22 (0,03 - 1,90) 0,21 (0,02 - 1,84) * OR ajustada por sexo e idade

Armazenamento domiciliar de produtos selecionados a amostra analisada apresentou percentuais bastante reduzidos de contato com outros produtos químicos, sendo o uso estimado por armazenamento domiciliar: tintas (4,3%), solventes (2,9%), tecidos (2,4%), pneus (1,8%), metais (1,4%), plásticos (1,2%) e baterias de automóveis (0,8%) armazenamento de solventes (querosene, gasolina, outros) associação positiva e significativa : OR = 7,62 [95% IC: 1,70 – 34,11] os outros produtos: razão de chances elevadas, sem significância estatística Restringindo a análise aos gliomas: aumento da associação com solventes (n = 7 casos e 2 controles; OR = 15,52 [95% IC: 3,14 – 76,57]) e com tintas (n = 7 casos e 7 controles; OR = 4,42 [95% IC: 1,50 – 13,09]) que se tornou estatisticamente significante

Exposição a tinturas e alisantes de cabelos relato de ter usado algum produto para pintar os cabelos: 47,8% da amostra freqüência do uso desigual entre os sexos: H: 26 casos (25,5%) e 20 controles (18,9%) M: 109 casos (79,0%) e 140 controles (86,4%) análise por produtos químicos presentes nas fórmulas: associação positiva entre derivados de cobre (cloreto e sulfato cúpricos) e neoplasias intracranianas, estatisticamente significativa ao ser ajustada por idade (OR = 1,88 [95% IC: 1,01 – 3,51]) erva hené e o peróxido de hidrogênio também apresentaram associação direta, embora sem significância estatística cabe notar que os derivados de cobre estão presentes apenas em fórmulas de alisantes e henés, não nas tinturas de cabelo

Associações positivas

Discussão

Exposição a solventes Associação positiva de maior magnitude: OR = 7,35 (95% IC: 1,62 – 33,25) ajustada pela exposição à luminosidade noturna e à história familiar de câncer a associação mostrou-se restrita aos gliomas: OR bruta = 15,52 (95% IC: 3,14 – 76,57) dificuldade nos estudos epidemiológicos: geralmente os indivíduos estiveram expostos a produtos com misturas de solventes, não sendo possível incriminar um agente específico

A literatura revela resultados controversos: estudos em trabalhadores nos EUA, Suécia e China apresentaram riscos aproximadamente duas vezes maiores em expostos (Brownson et al., 1990; Heineman et al., 1994; Rodvall et al., 1996; Heineman et al., 1995) metanálise com 55 estudos de coorte relativos à mortalidade de trabalhadores expostos a solventes orgânicos, não revelou excesso de risco para esses tumores (Chen & Seaton, 1996)

O benzeno é largamente utilizado como matéria-prima em indústrias químicas e como solvente, embora seja classificado como carcinogênico para seres humanos, estando associado a vários tipos de leucemias (IARC, 1990) vários solventes freqüentemente utilizados contêm pequenas quantidades de benzeno como impureza, não sendo desprezível a exposição a este agente (Rêgo, 1998) a exposição ocupacional é mais importante do que a associada a lazer (pintura de vidros, porcelana, etc) mas esta pode ser elevada se executada em ambientes fechados com diferentes tintas e solventes (Rêgo, 1998)

Tinturas para cabelos As tinturas para cabelos foram incluídas no estudo devido a: presença de substâncias mutagênicas em sua composição disseminação do hábito de pintar os cabelos em idade cada vez mais precoce observação de aumento da mortalidade por tumores cerebrais no Brasil, notadamente no sexo feminino embora não existam evidências suficientes de carcinogenicidade no uso pessoal das tinturas para cabelos, ela é considerada uma exposição de risco ocupacional para cabeleireiros e barbeiros (IARC, 1993; Holly et al., 2002)

preocupação com o potencial carcinogênico das tinturas para cabelos remonta à década de 70 quando o produto 2,4-diamino-tolueno foi retirado de sua fórmula por ser carcinógeno para ratos (Ames et al., 1975; Bracher et al., 1990) a exposição atual difere da passada, pois muitas substâncias consideradas mutagênicas ou carcinogênicas foram tiradas de uso nos Estados Unidos e Europa mas algumas tinturas disponíveis no comércio ainda contem diversos compostos potencialmente carcinogênicos, como os compostos N-nitrosos (especialmente aminas aromáticas), as soluções com base de amônia, o peróxido de hidrogênio e o acetato de chumbo (Lamba e colaboradores, 2001; Holly et al., 2002)

47,8% dos participantes utilizaram algum tipo de tintura de cabelo homens: 25,5% dos casos e 18,9% dos controles mulheres: 79,0% dos casos e 86,4% dos controles A análise dos produtos presentes nas fórmulas das tinturas e alisantes revelou: associação positiva entre produtos que continham erva hené (OR = 1,55) e derivados de cobre (OR = 1,79) a última, estatisticamente significativa ao ser ajustada por idade (OR = 1,88 [95% IC: 1,01 – 3,51]) essas associações foram mais fortes para meningiomas: erva hené (OR = 2,51 [95% IC: 1,14 – 5,51]) e derivados de cobre (OR = 3,14 [95% IC: 1,49 – 6,61])

Análise multivariada O modelo acima foi o que melhor demonstrou o efeito da exposição a fatores ambientais selecionados no desenvolvimento de tumores intracranianos o antecedente de traumatismos cranianos apresentou uma associação positiva, com significância estatística limítrofe

Limites do estudo O estudo apresenta algumas limitações: tamanho da amostra: reduzido número para análises estratificadas (sexo, idade, histologia) problemas potenciais na acurácia da resposta de pacientes com doença grave ou de seus familiares potencial viés de memória (delineamento caso-controle) não terem sido coletados dados primários das exposições realização de comparações múltiplas são similares às apontadas em outros estudos caso-controle de tumores cerebrais

Pontos fortes do estudo Elevado percentual de participação (94,4%) confirmação histopatológica de 80% dos casos segunda leitura em 90% destas utilização de instrumento validado e empregado em outros estudos, permitindo comparações treinamento cuidadoso das entrevistadoras e revisão dos questionários

Conclusão A análise da associação entre variáveis ambientais diversas e neoplasias intracranianas permitiu observar que os fatores mais fortemente associados às referidas neoplasias foram: a exposição a solventes e a luminosidade noturna a história familiar de câncer os antecedentes de traumatismos cranianos o tratamento com anticonvulsivantes e o uso de produtos para cabelos que incluíam cobre em sua composição

Segundo tipo histológico, essas variáveis foram mais importante para: Meningiomas: dormir com luz acesa e o uso de alisantes nos cabelos Gliomas: exposição a solventes, uso de drogas anticonvulsivantes Ambos: história familiar de câncer e os antecedentes de traumatismos cranianos os resultados permitem sugerir novos estudos que avaliem com mais profundidade algumas das associações observadas