Etica na pesquisa e direito ao acesso ao diagnóstico, prevenção e tratamento Dirceu B. Greco Professor Titular F. Medicina UFMG Diretor Depart. de DST, Aids e Hepatites Virais SVS/Ministério da Saúde Centro de Estudos ENSP/Fiocruz 27Junho12

Pesquisa As diretrizes internacionais

Declaração de Helsinque – Item Autores e editores têm todas obrigações éticas em relação à publicação dos resultados das pesquisas. Os autores respondem pela precisão dos resultados e com o dever de disponibilizar ao público estes resultados.] Tanto os resultados positivos quanto os negativos devem ser publicados ou, outrossim, disponibilizados ao público. As origens dos financiamentos, as afiliações institucionais e os conflitos de interesses devem ser declarados na publicação. Os relatórios das pesquisas que não estejam em conformidade com os princípios desta Declaração não devem ser aceitos para publicação.

Declaração de Helsinque Assembléia Geral da Associação Médica Mundial Seoul, 18 de outubro de 2008 USO DO PLACEBO Proposta aprovada em 2008 O uso de placebo é aceitável em pesquisas quando não existe tratamento comprovado atual; ou quando, por razões metodológicas convincentes e cientificamente sólidas o uso do placebo for necessário para determinar a eficiência ou segurança de uma intervenção; e o paciente que o recebe não estará sujeito a qualquer risco sério ou dano irreversível Proposta brasileira defendida pela AMB e pelo CFM Os benefícios, riscos, ônus e efetividade de um novo método deve ser testado em comparação aos melhores cuidados comprovados, exceto na seguinte circunstância: - O uso do placebo ou nenhum tratamento, é aceitável em estudos onde não existe um método eficaz comprovado

Declaração de Helsinque Assembléia Geral da Associação Médica Mundial Seoul, 18 de outubro de 2008 ACESSO PÓS-ESTUDO Proposta aprovada em 2008 Na conclusão da pesquisa, os pacientes voluntários participantes do estudo devem ser informados sobre os resultados e têm o direito a compartilhar qualquer benefício que dela resulte, por exemplo, o acesso a intervenções identificadas como benéficas ou outros cuidados apropriados e benefícios. Proposta brasileira defendida pela AMB e pelo CFM Todos os pacientes que entram em um estudo devem ter assegurados acesso aos melhores métodos provados profiláticos, diagnósticos e terapêuticos identificados pelo estudo. Antes do inicio do ensaio, todos os responsáveis pela pesquisa devem concordar através de processos participatórios nos mecanismos para prover e sustentar tais cuidados e tratamentos.

Ainda é possível piorar?!

Proposta do FDA de retirar a Declaração de Helsinque para o registro de novos medicamentos (Set. 2004) Resumo:” O FDA está propondo revisar suas diretrizes relacionadas à aceitação de estudos realizados fora dos EUA e não conduzidos sob uma IND ( Investigational New Drug), como base para uma IND ou como aplicação para comercialização de um medicamento ou produto biológico. Estamos propondo substituir o requisito que estes estudos sejam conduzidos de acordo com os princípios éticos estabelecidos na Declaração de Helsinque pelo requisito que sejam conduzidos de acordo com as boas normas clínicas (GCP), incluindo avaliação e aprovação por um comitê de ética em pesquisa independente. Esta nova proposta tem a intenção de atualizar os padrões de aceitação de estudos realizados fora dos EUA (não IND) e de assegurar a qualidade e a integridade dos dados obtidos de tais estudos.

AS NORMAS ÉTICAS BRASILEIRAS PARA PESQUISA BIOMÉDICA Equidade

Resoluções do Conselho Nacional de Saúde 1988: Resolução CNS 01/ : Resolução CNS 196/96: Diretrizes e Normas Regulamentadoras de Pesquisas envolvendo Seres Humanos 1999: Resolução CNS 292/99: normas específicas para protocolos de pesquisa com cooperação estrangeira, mantendo o requisito de aprovação final pela CONEP, após aprovação do CEP 2000:Resolução CNS 301/00: Posicionamento do CNS e CONEP contrário a modificações da Declaração de Helsinque que diminuam os direitos dos voluntários.

Brasil - Comissões de Ética em Pesquisa registrados na CONEP Norte 34– Centro-oeste 99- Nordeste 301- Sudeste 108- Sul Total: 602 CONEP Fonte: CONEP/CNS/MS Agosto /2008

RESOLUÇÃO 196/96 do Conselho Nacional de Saúde EQUIDADE III.3 – A pesquisa em qualquer área do conhecimento, envolvendo seres humanos deverá observar as seguintes exigências: p) Assegurar aos sujeitos da pesquisa os benefícios resultantes do projeto, seja em termos de retorno social, acesso aos procedimentos, produtos ou agentes da pesquisa ; Helsinque parágrafo 19 – Pesquisa médica só se justifica se houver perspectiva razoável que as populações com quais a pesquisa é desenvolvida serão beneficiadas pelos resultados da pesquisa

Norberto Bobbio Fundamentos dos Direitos Humanos, 1964 “..o problema mais grave dos nossos tempos, em relação aos direitos humanos, não é estabelecer seus fundamentos mas protegê-los.”

Vulnerabilidade Voluntário Pesquisador Instituição País

MAIORIA DOS VOLUNTÁRIOS DE NOSSOS ENSAIOS CLÍNICOS

Vulnerabilidade Voluntário Pesquisador Instituição País

Thompson definiu Conflito de interesse como um conjunto de condições nas quais o julgamento de um profissional a respeito de um interesse primário tende a ser influenciado indevidamente por um interesse secundário. Thompson DF. Understanding financial conflicts of interest. N Engl J Med 1993;329:573-6 James, A, Horton, R Commentary The Lancet's policy on conflicts of interest Lancet 2003; 361:8-9Greco, DB, Diniz, NM. Conflicts of interest in research involving human beings International Journal of Bioethics 2008; 19 (1-2): Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals International Committee of Medical Journal Editors JAMA1993;269(17): Vulnerabilidade e Conflito de interesse

Percentual de residentes (n = 102) que acreditam que os representantes farmacêuticos influenciam a prescrição de colegas (barra escura) e a sua própria (barra clara). Os residentes acreditam ser menos sujeitos a influência que outros médicos (p < by McNemar's chi-square test). * Steinman MA, Shlipak MG, McPhee SJ. Of principles and pens: attitudes and practices of medicine housestaff toward pharmaceutical industry promotions. Am J Med May;110(7): PMID: Percepção da influência exercida pelos representantes farmaceuticos na prescrição*.

U.S. Bioethics Panel to Review Clinical Trials Around the World The United States issued an unusual apology Friday to Guatemala for an experiment conducted. A historian at Wellesley College shocked the nation last October with the revelation that, from 1946 to 1948, a U.S. Public Health Service researcher deliberately exposed Guatemalan prisoners, soldiers, and others to syphilis and gonorrhea. “Normal Exposure” and Inoculation Syphilis: A PHS “Tuskegee” Doctor in Guatemala, 1946–1948” Susan M. Reverby Here's the statement issued jointed by Secretary of State Hillary Clinton and Health and Human Services Secretary Kathleen Sebelius. "The STD inoculation study conducted from in Guatemala was clearly unethical. Although these events occurred more than 64 years ago, we are outraged that such reprehensible research could have occurred under the guise of public health. We deeply regret that it happened, and we apologize to all the individuals who were affected by such abhorrent research practices. The conduct exhibited during the study does not represent the values of the United States, or our commitment to human dignity and great respect for the people of Guatemala. The study is a sad reminder that adequate human subject safeguards did not exist a half-century ago. Secretary of State Hillary Clinton and HHS Secretary Kathleen Sebelius issued a statement of apology to Guatamala for the same experiment: Today, the regulations that govern U.S.-funded human medical research prohibit these kinds of appalling violations. The US is unwavering in our commitment to ensure that all human medical studies conducted today meet exacting U.S. and international legal and ethical standards. In the spirit of this commitment to ethical research, we are launching a thorough investigation into the specifics of this case from In addition, through the Presidential Commission for the Study of Bioethical Issues we are also convening a body of international experts to review and report on the most effective methods to ensure that all human medical research conducted around the globe today meets rigorous ethical standards.

Discussão Ultrapassada Acesso Universal

Desigualdade e Pesquisa Clínica 90% dos recursos para pesquisa são gastos com patologias que atingem 10% da população mundial Apenas 1% dos novos fármacos para doenças neglicenciadas : 1393 novos fármacos comercializados Doenças tropicais: 13 Tuberculose: 3 Em 2005 foi estabelecida a Rede Nacional de Pesquisa Clínica em Hospitais de Ensino, visando desenvolver pesquisas prioritárias para a Saúde da população brasileira (MS-MCT/CNPq-FINEP)

UNAIDS 2000 Considerações éticas em pesquisa com vacinas preventivas contra o HIV: “No presente não há consenso universal em relação ao nível de cuidados e tratamento que deve estar disponível para o voluntário”. UNAIDS 2007 Consideraçoes Éticas para Ensaios Biomédicos de Prevenção do HIV Item 14: Cuidados e Tratamento Voluntários de ensaio de pesquisa de prevenção do HIV que se infectarem devem ter acesso aos melhores regimes de tratamentos internacionalmente aceitos. Item 15: Grupo controle Voluntários que recebem o produto em teste bem como os do grupo controle devem ter acesso a todas as medidas preventivas de redução de risco estabelecidas como efetivas. O uso de placebo é eticamente aceitável somente quando não existe um método de prevenção do HIV do tipo a ser estudado que tenha se mostrado efetivo em populações comparáveis. documento UNAIDS/ 007.XXE /JC1349E Discussão ultrapassada

Circunstâncias selecionadas nas quais o ensaio clínico não deve ser realizado  Quando não existe a capacidade para conduzir avaliação científica e ética adequada e independente  Quando não pode ser obtida a participação realmente voluntária e o consentimento livre e esclarecido  Em locais onde as condições claramente podem aumentar ou potencializar a vulnerabilidade ou facilitar a exploração  Quando não foram alcançados acordos entre os interessados na pesquisa quanto aos padrões de prevenção, questões de confidencialidade e acesso a cuidados e tratamentos médicos  Quando não foram alcançados acordos quanto a responsabilidades e planos para a fabricação do produto do ensaio clínico (drogas, medidas preventivas ou procedimentos) que seja comprovadamente seguro, eficaz e acessível financeiramente às comunidades e países onde foi testado WHO Guidance on ethics of Tuberculosis prevention, care and control, Geneva, Switzerland 2010, 29 p. (ISBN )

Brasil Epidemia da AIDS

O MS utiliza 72% do orçamento para ARV (US$ 400 milhões) com medicamentos importados, sendo que deste montante 60% (US$ 241 mi) para a aquisição de 5 deles Percentual de pacientes que utilizam Lopinavir/r 20,7%Lopinavir/r US$ 823,00 20,7% Darunavir 17,9%Darunavir US$ 6.037,00 17,9% Raltegravir 14,2%Raltegravir US$ 5.870,00 14,2% AtazanavirAtazanavir US$ 1.445,00 12,6% Tenofovir 18,2%Tenofovir 18,2% Exemplo de medicamentos produzidos no Brasil AZT/3TC/NEV – US$1,13 – Paciente/ano = US 682,00 Investimento em 21 medicamentos anti- retrovirais distribuídos pelo SUS Brasil

Brasil decreta licenciamento compulsório do Efavirenz (4 de maio de 2007) O presidente Lula assinou pela primeira vez um decreto para o licenciamento compulsório de um medicamento anti-retroviral. A Merck, produtora do Efavirenz teve 7 dias para se pronunciar após a declaração de interesse público (Portaria 886 de ) e ofereceu desconto de 30% sobre o preço atual de US$ 1,59/comp. Essa proposta foi considerada insatisfatória, já que o Brasil pode conseguir o produto até por US$ 0,45. O licenciamento compulsório permite que o Ministério da Saúde importe versões genéricas do Efavirenz de laboratórios pré-qualificados pela Organização Mundial da Saúde (OMS). A qualidade, a segurança e a eficácia do medicamento importado estão asseguradas pelos testes de bioequivalência e biodisponibilidade exigidos. Atualmente, três laboratórios indianos atendem as exigências da OMS. São eles: Cipla, Ranbaxy e Aurobindo. O Efavirenz é o medicamento importado mais utilizado no tratamento da AIDS, sendo utilizado por 38% dos pacientes. Estima-se que até o final deste ano, 75 mil das 200 mil pessoas farão uso daquele medicamento. Atualmente é de US$ 580,00 o custo por paciente/ano, com gasto total de US$ 42,9 milhões para Os preços do genérico variam de US$ 163,22 a US$ 166,36 por paciente/ano. Assim, com o licenciamento compulsório, a redução de gastos em 2007 será em torno de US$ 30 milhões. A estimativa de economia até 2012, quando expira a patente do Efavirenz, é de US$ 236,8 milhões. A decisão do governo brasileiro está em absoluta conformidade com os preceitos nacional e internacionalmente exigidos. O licenciamento compulsório por interesse público caracteriza-se como medida legítima e necessária para a garantia do acesso ao Efavirenz a todos os pacientes que fazem uso do medicamento fornecido pelo Programa Nacional de DST/Aids.

"Health industry practices that create conflicts of interest: a policy proposal for academic medical centers" Troyen Brennen (Harvard Medical School) and Jeffrey Kassirer (former editor of the New England Journal of Medicine) * Brennen, Rothman et al. recomendam que sejam banidos todos os presentes, honorários, seminários, viagens e quaisquer outras benesses fornecidas direta ou indiretamente pela indústria aos médicos; Recomendam acabar com amostras grátis. Além disto propagandistas seriam impedidos de entrar em instituições médicas e de presentear, oferecer almoços e seminários para os estudantes e residentes. Em outras palavras, a profissão médica retomaria o controle de sua atividade. A indústria poderia continuar contribuindo para a pesquisa e educação continuada, mas somente através de canais apropriados e toda a contribuição e seu uso seria publicamente acessível. A indústria nao teria influência no desenho, interpretação ou publicação dos ensaios. Ensaios com resultados não favoráraveis, seja por ineficácia ou novos efeitos colaterais deverão ser também divulgados. * Brennan TA, Rothman DJ, Blank L, Blumenthal D, Chimonas SC, Cohen JJ, Golden J, Kassirer JP, Kimball H, Naughton J, Smelser N. Health industry practices that create conflicts of interest: a policy proposal for academic medical centers. JAMA, Jan. 25, 2006;295(4):

Conclusões, perspectivas e Desafios

EMANCIPAÇÃO E EQUIDADE 1.Pesquisa com seres humanos é necessária para o desenvolvimento de medicamentos e vacinas eficazes; 2.As pesquisas devem ser relevantes e seus resultados aplicáveis (equidade e justiça) e sustentáveis; 3.Se os padrões éticos forem diminuídos será muito difícil sua recuperação futura. Será necessário que os padrões éticos sejam internacionalmente aplicáveis; D. Greco

EMANCIPAÇÃO E EQUIDADE 5. Existe realmente a necessidade de melhores métodos preventivos, de medicamentos e vacinas mais eficazes e acessíveis; 6. Entretanto, a verdadeira urgência é para que todos tenham acesso (Preços adequados, transferência de tecnologia, produção local, serviços de qualidade) ao que se mostrar eficaz, enquanto os ensaios clínicos podem e devem ser realizados em comunidades/países com menor vulnerabilidade. 7. Há que se estabelecer regras também claras não só para dar transparência a possíveis conflitos de interesse mas principalmente para limitá-los

PERSPECTIVA Utilizar o aparente sucesso da implantação de normas claras e justas para a realização de pesquisas na tarefa mais difícil de aplicação prática dos seus resultados.

D ESAFIOS DA PESQUISA EM PAÍSES EM DESENVOLVIMENTO Necessidades Informação e educação Vontade política em contextos de recursos escassos Ambiente social adequado Ação Baixo custo, pouco controverso Caro, há outras prioridades Necessita modificações globais para diminuir as obscenas disparidades; raramente discutido

Thucydites (Guerra do Peloponeso) A Justiça só será alcançada quando aqueles que não são injustiçados se sentirem tão indignados quanto aqueles que são. José Marti Meu país é a humanidade Eu acredito que: A Justiça só prevalecerá quando aqueles afetados e indignados pela injustiça forem capazes de se emanciparem para a luta por seus direitos, SEM FRONTEIRAS. Encerro com três citações “Empoderamento” Emancipação

FAÇA O TESTE DE AIDS, SÍFILIS E HEPATITE Muito obrigado Brasil Ministério da Saúde Secretaria de Vigilância em Saúde Departamento de DST, Aids e Hepatites Virais FAÇA O TESTE DE AIDS, SÍFILIS E HEPATITE