Prof Dr Antonio Carlos Pires Disciplina de Endocrinologia FAMERP Neuroendocrinologia - 2010

Hipófise Haste hipofisária Quiasma óptico III Nervo ACI IV Nervo VI Nervo Nervo oftálmico Hipófise Nervo maxilar

Ressonância Magnética

Ressonância Magnética

Neurotransmissores NE DA 5HT Ach H GABA ACTH - ­ ¯ TSH LH/FSH hGH PRL Curr Drug Targets Immune Endocr Metabol Disord2002;2(1):27-52.

Hormônios Hipotalâmico-Hipofisário Hipotálamo GnRH CRH TRH Dopamina SS GHRH + + +   + LH/FSH ACTH TSH PRL GH Curr Drug Targets Immune Endocr Metabol Disord2002; 2 : 27-52.

HORMÔNIO DE CRESCIMENTO (hGH)

Liberação - Supressão de hGH Adipócitos ¯ lipólise ¯ gliconeogênese Hipotálamo GHRH SS Hipófise GH/GHBP Fígado ¯ IGF1 Adipócitos ¯ lipólise ¯ gliconeogênese Cartilagens Músculos Curr Drug Targets Immune Endocr Metabol Disord 2002;(1):27.

Liberação - Supressão de hGH Sono e exercícios  adrenérgicos Jejum Ach / DOPA / 5HT Stress Arginina Hipoglicemia ¯ GH Obesidade  adrenérgicos Glicocorticóides Ac. graxos livres Hiperglicemia Hipotiroidismo Sports Med 2003;33:599-613.

Baixa Estatura - Etiologias Familiar Doenças genéticas (gênicas / cromossômicas) Doenças neuroendócrinas Doenças ósteo-cartilaginosas Alterações nutricionais Psicosocial Doenças sistêmicas Horm Res 1998;49 Suppl 2:78-81

Baixa Estatura - Diagnóstico História - exame físico Exames laboratoriais Idade óssea Testes estimulatórios hGH Annu Rev Med 1994;45:407-20.

Tumores Hipofisários Prolactinoma Tumor produtor GH/PRL-30% Tumor produtor CRH/ACTH TSHoma Tumor produtor LH/FSH Tumores não secretantes Pituitary1999;2(1):29-41.

Axial FLAIR

Prolactina - fisiologia Hipotálamo 5HT TRH Dopamina Hipófise Prolactina Mamas Gônadas

Prolactina – Mecanismos de secreção Fisiológico Gestação Pós-parto Manipulação de mamas Coito Estresse Exercícios físicos Sono profundo Farmacológico TRH, VIP, HAD Clorpromazina Haloperidol Sulpirida Estradiol  metildopa Metoclopramida Horm Res 2000;53 Suppl 3:76-87

Hiperprolactinemia - fisiopatologia Tumores - hipotalâmicos / hipofisários Secção talo hipofisário Hipotiroidismo primário Insuficiência renal crônica Cirrose hepática Horm Res 2000;53 Suppl 3:76-87.

Hiperprolactinemia - Tratamento Clínico (Agonistas dopaminérgicos) Cabergolina (dostinex) Bromocriptina (parlodel) Cirúrgico (Adenomectomia) Neurosurg Focus 2004 Apr 15;16(4):E2.

Acromegalia Prevalência: 50 a 70 casos por milhão Incidência: Doença insidiosa Prevalência: 50 a 70 casos por milhão Incidência: 3 a 4 casos por milhão/ano Idade ao diagnóstico: 40 - 50 anos em média

Condições clínicas associadas à Acromegalia Edema de tecidos moles, espaçamento dentário Skin tags, sudorese Cardiopatia, hipertensão Apnéia do sono Neoplasias, pólipos intestinais Diabetes Sínd. do túnel do carpo Artralgia e artrite Alterações sexuais Aumento do número dos calçados Thorner MO et al, 1992

Acromegalia - Quadro Clínico Cefaléia Alterações do campo visual Hiperprolactinemia (~1/3) Hipopituitarismo Aumento de extremidades Sudorese excessiva Endocr Rev2004;25:102

Acromegalia - Alterações Metabólicas Resistência à insulina Diabetes melito Hipertrigliceridemia Hipercalciúria Endocr Rev2004;25:102

Acromegalia - Respiratória Obstrução de vias aéreas superiores-25-70% Macroglossia Apnéia do sono(mortalidade)~70% Aumento do risco anestésico Endocr Rev2004;25:102

Acromegalia - Cardiovascular HAS Hipertrofia biventricular + fibrose intersticial Doença valvar ICC + disfunção diastólica de VE Arritmias Disfunção endotelial Aterosclerose Endocr Rev2004;25(1):102

Comprometimento osteo-articular Dores articulares Artrite Artrose Edema/ Aumento de mãos e pés Parestesias Síndrome do túnel do carpo Endocr Rev2004;25(1):102

Acromegalia

Diagnóstico de acromegalia GH e IGF-I séricos Suspeita clínica GH < 0,4 ng/mL e IGF-I normal para idade e sexo GH > 0,4 ng/mL e/ou IGF-I alto TOTG GH < 1 ng/mL em qualquer avaliação GH > 1 ng/mL em todas as avaliações Exclui acromegalia Confirma acromegalia Giustina et al. JCEM 2000; 85: 526-529.

Acromegalia - Tratamento Metas Reduzir a morbi/mortalidade(2a3x) Atingir níveis seguros de GH(<2.5ng/mL) Normalização dos níveis de IGF1 Controle dos efeitos do tumor Preservar a função hipofisária Endocr Rev2004;25:102

Tratamento clínico Agonistas dopaminérgicos: Bromocriptina (Parlodel®) Cabergolina (Dostinex®) Análogos da somatostatina: Octreotida (Sandostatin® LAR®) Lanreotide (Somatuline® SR) Antagonista do receptor de GH: Pegvisomant (Somavert®)

Acromegalia - Tratamento Cirúrgico Vantagens Resultado imediato(<50%-macro) Cura(“safe GH levels”) Melhora dos sintomas compressivos Desvantagens Habilidade do cirurgião Invasão de seio cavernoso Hipopituitarismo Recidivas Euro J Endocrinol 2004 Jun;150(6):763-71

Acromegalia - Radioterapia Convencional Radiocirurgia Desvantagens Demora dos efeitos 2 anos - 36% 5 anos - 44% 10 anos - 60% Hipopituitarismo Tumores cerebrais secundários Necrose cerebral Lesão n. óptico J Clin Endocrinol Metab 2004Apr;89(4):1613-7

Acromegalia - Critérios de Cura GH < 1ng/mL – TOTG ou basal IGF1 = normal Endocr Rev 2003 Jun;24(3):272-7

HIPERCORTISOLISMO

CASO CLÍNICO IDENTIFICAÇÃO: LSBS, 32 anos, sexo feminino, do lar, natural e procedente de Pindaí (BA). QD: “Pressão alta há 8 meses” HPMA: Paciente previamente hígida, relata que há 8 meses iniciou quadro progressivo de queda de cabelos, edema de face, ganho de peso, hirsutismo em face e amenorréia, associado a HAS de difícil controle.

CASO CLÍNICO INTERROGATÓRIO COMPLEMENTAR: Refere episódios ocasionais de cefaléia, tontura e turvação visual. Relata aparecimento de equimoses em mmss e mmii. ANTECEDENTES PESSOAIS: Nega tabagismo e etilismo; Nega patologias prévias e uso crônico de qualquer medicamento anteriormente.

EXAME FÍSICO BEG,corada, hidratada, apresentando fácies de “ lua cheia” com hirsutismo e obesidade centrípeta. PA= 160x110; FC= 68; FR= 20 Pulmões, Precórdio e Abdome: sem alterações. Extremidades: atrofia muscular proximal e equimoses em mmss e mmii.

Laboratório Hemograma: Ht=40%; Hb=14 Lo= 12.250 (Seg: 81%; Linf: 10%; Mono: 8%; Eos: 1%) Plaquetas: 199.000 Na:143; K:2,2; glicemia:97mg/dL Creatinina:1,0 Urina I e gasometria venosa normais.

Laboratório Cortisol basal: 46g/dL (6,2-19,4) Cortisol após Liddle I: 47g/dL (< 1,8) 17-OHP: 1,2 ng/mL (0,4-4,2) Androstenediona: 5,8 ng/mL (0,2-3,0) SDHEA >1.000g/dL (100-300) Testosterona total: 326 ng/dL (14-76) LH: 0,2 ng/mL ; FSH: 1,4 ng/mL Prolactina: 13 ng/mL; TSH: 2,2 mcU/mL.

Laboratório ACTH: 179,4 pg/mL (10-60) TC ABDOME: discreto aumento bilateral das adrenais RM CRÂNIO: lesão expansiva intra-selar de 1,5 cm de diâmetro CAMPIMETRIA: normal

Evolução Submetida a cirurgia transeptosfenoidal para ressecção do macroadenoma Após um mês, retornou ao ambulatório de endocrinologia normotensa e assintomática.

Evolução Cortisol após Liddle I: indetectável Androstenediona: 0,4 ng/mL (0,2-3,0) Testosterona total: 21 ng/dL (14-76) SDHEA: 10 μg/dL (100-300) 17OHP: 0,1 ng/mL (0,4-4,2) LH: 4,8 ng/mL; FSH: 6,9 ng/mL Prolactina: 17 ng/mL (3,4-24) TSH: 4,07mcU/mL

SÍNDROME DE CUSHING O quadro clínico que resulta da exposição prolongada e inapropriada a quantidades excessivas de glicocorticóides circulantes. Pode resultar da administração terapêutica prolongada de glicocorticóides, que é a etiologia mais freqüente (Sd de Cushing Exógena), ou da hiperprodução crônica de cortisol (Sd de Cushing Endógena).

CUSHING - ACTH DEPENDENTE O hipercortisolismo se origina de secreção excessiva de ACTH, hipofisária ou ectópica. Em 80% dos casos, o fator etiológico é adenoma de hipófise ( DOENÇA de CUSHING), sendo o restante devido à secreção ectópica de ACTH ou, bem mais raramente, do CRH.

Doença de Cushing Na maioria dos casos resulta de um microadenoma hipofisário secretor de ACTH, sendo apenas 10-20% associados a um macroadenoma. Predomina no sexo feminino (8:1), tendo início entre 20-40 anos e progressão lenta.

Síndrome de Cushing Se não tratada adequadamente, implica em mortalidade de 50% em 5 anos, devido a doenças cardiovasculares, infecções graves, diabetes, hipertensão e fenômenos tromboembólicos.

Doença de Cushing O tratamento de escolha é a ressecção transesfenoidal seletiva (80% de remissão nos microadenomas e <50% nos macroadenomas) Outras opções são a radioterapia hipofisária e drogas que reduzam a síntese do cortisol ou antagonizem seus efeitos periféricos.

Sd de ACTH Ectópico Corresponde a 10-15% dos casos de hipercortisolismo. As causas mais comuns são Ca de pulmão de pequenas células e o tumor carcinóide brônquico.

Sd do CRH Ectópico É bastante rara, correspondendo a menos de 1% dos casos. A maioria é secundária a carcinóides brônquicos.

Cushing ACTH-não dependente É causado por distúrbios adrenais e representam cerca de 15% dos casos de Sd de Cushing. CARCINOMAS: 40% dos casos. Devem ser suspeitados quando o tumor adrenal > 4 cm e/ou cursar com hipercortisolismo associado a uma marcante elevação de andrógenos.

Cushing ACTH-não dependente ADENOMAS:correspondem a 60% dos casos. Geralmente são lesões pequenas (<4cm), com hipercortisolismo de início mais gradual e de menor intensidade.

HIPOPITUITARISMO

Pré Contraste Pós Contraste

HIPOGONADISMO CENTRAL

NEUROHIPÓFISE

Hipotálamo – Neurohipófise – Fisiologia NSO NPV AVP Neurofisina-II Neurofisina I- Ocitocina Neurohipófise Receptores-AVP: V1a (fígado/m.liso)- PAS V1b (hipófise anterior)-ACTH V2 (rins)- Antidiurético AVP T. Distal (rV2) D. coletor (rV2) ­ Retenção de água (AQuaPorina-2 - AQP-2) J Endocrinol Invest 2003;26(7 Suppl):15-24.

Neurohipófise 1-desamino-8-D Arginina VasoPressina AVP Substituições Posição 3 8 Lisina Vasopressina - Lys Ocitocina lle Leu Vasotocina lle - Cys1 S S Cys6 Pro7 Tyr2 Asn5 Arg8 Phe3 Gln4 Gly9(NH2) gene codificador – braço curto do cromossomo 20 nonapeptídios

Hipotálamo – Neurohipófise – Fisiologia Secreção AVP OsmoR – NSO e NPV (280mOsm/Kg/H2O)- 2% BaroR (↓ de vol.)- 10% AE Seio carotídeo Arco aórtico J Endocrinol Invest 2003;26(7 Suppl):15-24.

Diabetes Insipidus - Etiologias Central Idiopático Craniofaringioma Tumores metastáticos Granulomas Trauma craniano Familiar Cirurgia hipofisária J Endocrinol Invest 2003;26(7 Suppl):15-24.

Diabetes Insipidus Nefrogênico Doença Renal Crônica Hipocalemia Desnutrição protéica Hipercalcemia Anemia falciforme Drogas: lítio e colchicina Defeito congênito Familiar Greenspan FS; Strewler GJ - 2000

Hipófise Limites Sela Túrcica  Anterior: processo clinóide anterior  Posterior: processo clinóide posterior  Superior: diafragma selar  Inferior: teto do seio esfenoidal

J.P.S., masculino ,33 anos, apresentando turvação visual e náuseas

CASO CLÍNICO Atualmente em uso de hidroclorotiazida (25mg/d) e espironolactona(100mg12/12h); ANTECEDENTES FAMILIARES: Tio e avó maternos com HAS.

Doença de Cushing O estímulo do ACTH geralmente provoca hiperplasia adrenal bilateral, mas também pode causar hiperplasia unilateral, que pode ser confundida com um tumor adrenal.

Hipófise ADENO HIPÓFISE NEURO HIPÓFISE