DENGUE: ATENÇÃO AO PACIENTE Dr. André Ricardo Ribas Freitas Médico Sanitarista – Mestre em Clínica Médica Coordenador do Programa Municipal de Controle da Dengue de Campinas

Histórico: uma doença “nova” MUNDO: 1000 d.C. China primeiras descrições de doença semelhante à dengue 1ª descrição “oficial” da dengue 1870 (Filadélfia, USA) Até década de 1950: grandes epidemias de em várias regiões do mundo, inclusive Brasil (doença debilitante “benigna”) Década de 1950: 1ª descrição de FHD (Filipinas) BRASIL Década de 1950: erradicado A. aegypti (febre amarela urbana) Década de 1970: início da expansão da dengue nas Américas Hoje: Brasil país com maior número de casos de dengue nas Américas

Vírus, vetor e hospedeiro vertebrado uma relação sofisticada Há 10.000 anos início da dispersão genética dos flavivirus para chegar ao ancestral do DENV Há 2.000 anos início da diferenciação do DENV a partir de vírus ancestral na Malásia (ciclo silvestre: primatas não humanos e Aedes sp.) Há 1.000 anos primeiras linhagens de DENV capazes de infectar A. albopictus (início do ciclo humano) Há cerca de 300 anos ciclos humanos sustentáveis sem outros primatas Últimos 200 anos grande dispersão genética dos DENV e adaptação de várias linhagens ao A. aegypti.

Árvore filogenética dos flavivirus Dispersão intensa e concentrada nos últimos 200 anos (mosquito emergente) Origem do DENV há ~ 2000 ou 3000 anos Dispersão sentido Ásia- Europa Dispersão progressiva ao longo de milênios (carrapatos) ZANOTTO, PAM et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 93, pp. 548-553, 1996. Population dynamics of flaviviruses revealed by molecular phylogenies

Dispersão genética dos vários sorotipos Twiddy SS, et al. Inferring the Rate and Time-Scale of Dengue Virus Evolution. Mol. Biol. Evol. 20(1):122–129. 2003

Relação entre número de linhagens de DENV e população mundial PAOLO M. DE A. ZANOTTO, et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 93, pp. 548-553, 1996. Population dynamics of flaviviruses revealed by molecular phylogenies

Estrutura do Vírus da Dengue M E C RNAss 10 genes: 3 estruturais C, E, M 7 não estruturais: NS-1, NS2A, NS2B, NS3, NS4A, NS4B, NS5 7

Virus da Dengue Vírus RNA, gênero flavivírus; família flaviviradae 4 Sorotipos: DENV-1, DENV-2, DENV-3 e DENV-4 Todos sorotipos podem causar doença grave Imunidade permanente ao sorotipo que causador da doença (temporária e parcial a outros sorotipos)

Ciclo do vírus Homem incubação: 3-15 dias (média 6 dias) transmissibilidade: 1 dia antes até 5 dias depois da febre Mosquito incubação: 8-10 dias transmissibilidade: vida do mosquito (40 dias)

Dengue no mundo -1999 Áreas infestadas por Aedes aegypti Áreas com transmissão de dengue

Dengue no mundo -2008 WHO, 2009. Dengue: guidelines for diagnosis, treatment, prevention and control- New edition, November 2009.

Países que relatam casos de dengue para OMS e total de casos WHO, 2009. Dengue: guidelines for diagnosis, treatment, prevention and control -- New edition, November 2009.

Aumento da dengue nas Américas Estabilidade da dengue no Sudeste Asiático e Pacífico

Emergência do Dengue: causas Urbanização Descontrolada Em 1954, 42% da população da América Latina vivia em zonas urbanas; em 1999, já alcançava 75%. Ocupações irregulares sem infra-estrutura Carência de serviços básicos: água canalizada, esgoto, remoção de lixo. Pobreza. Alta densidade populacional. Uso intensivo de descartáveis Fontes: Gubler, 1998; OPS, 1997.

Tendências atuais no Brasil: mudança do padrão etário Casos de Febre Hemorrágica da Dengue, de acordo com a idade, Brasil, 2000 a 2008* Idade (anos) Fonte: Sinan/SVS/MS *Dados até a s.e 26, sujeitos à alteração 15

Tendências atuais no Brasil: aumento formas graves Casos de dengue grave, Brasil, 2001 a 2008** Ano Casos notificados Casos Graves* n % 2001 516.604 1.551 0,30 2002 893.989 7.303 0,82 2003 436.585 3.596 2004 140.245 736 0,52 2005 271.173 1.972 0,73 2006 426.756 3.073 0,72 2007 710.075 5.055 0,71 2008** 560.836 10.327 1,84 Dengue com Complicação e FHD; **Dados até s.e. 26 Fonte: Sinan/SVS/MS

Isolamentos realizados Alternância dos sorotipos Monitoramento viral, Brasil, 2002 a 2008* Ano Isolamentos realizados Positividade % % sorotipos DENV1 DENV2 DENV3 2002 19765 18,2 45,6 10,2 31,3 2003 10530 11,8 25,5 4,5 75,0 2004 4690 11,2 2,3 5,7 91,6 2005 7280 11,7 3,0 3,6 93,2 2006 12757 9,2 2,9 6,3 90,6 2007 17255 13,3 4,1 15,5 80,4 2008 9248 9,7 5,6 45,5 48,9 * Dados até s.e. 26 Fonte: SVS/SES

Situação regional e local Invernos pouco rigorosos Verões quentes e chuvosos Epidemias na baixada santista, noroeste paulista e região metropolitana de Campinas Circulação dos 3 sorotipos no Estado de São Paulo com re-circulação do sorotipo 1 Conseqüências: Aumento do número de casos Risco maior de casos graves

Fisiopatologia I

Aumento na permeabilidade capilar Fisiopatologia II Complexo AgAc-NS1 Ativação da cascata do complemento Aumento na permeabilidade capilar Macrófago TNF-α, NO Célula endotelial IL-6 e IL-8 Anti-NS1 (reação cruzada) (hemoconcentração,, hipoproteinemia, efusões serosas, hipovolemia e choque) Apoptose Vírus (infecção direta) FvW, PAF, TXA(?), PG(?) Fragilidade capilar Hemorragias* Depressão medular Plaquetopenia Anti-corpos anti-plaquetas *em casos graves pode haver consumo de fatores de coagulação

Febre Hemorrágica do Dengue Espectro Clínico da Dengue* Infecção pelo vírus DEN 10.000 Assintomática 9.000 Sintomática 1.000 Indiferenciada 500 Febre do Dengue 400 Febre Hemorrágica do Dengue 100 sem hemorragia com hemorragia sem choque com choque 1 - 2 *Classificação modificada por: Dengue: guidelines for diagnosis, treatment, prevention and control. WHO, 2009. New edition, nov/2009

Dengue com complicações Espectro Clínico da Dengue Dengue clássica Dengue com complicações Sub-clínica FHD/SCD

Febre indiferenciada É a apresentação mais comum Estudos prospectivos mostram que cerca de 87% dos casos são oligossintomáticos DS Burke, et al. A prospective study of dengue infections in Bangkok. Am J Trop Med Hyg 1988; 38:172-80.

Dengue clássica Febre Cefaléia Mialgia e artralgia Prostração Alteração no paladar Dor retrorbitária Anorexia Náuseas e vômitos Rash (20 a 30%, tardio) Manifestações hemorrágicas

Apresentações atípicas (Dengue com Complicações) Encefalite Meningoencefalite Mielite Miocardite Hepatite Outras

Febre Hemorrágica da Dengue* Manifestações hemorrágicas e Contagem de plaquetas (<100,000/mm3) e Aumento na permeabilidade capilar e aumento de hematócrito (20% ou mais) ou hipoalbuminemia ou hipoproteinemia ou derrame pleural ou ascite *Classificação antiga: Dengue haemorrhagic fever: diagnosis, treatment, prevention and control, 2nd ed. WHO, 1997, Geneva. Modificada por: Dengue: guidelines for diagnosis, treatment, prevention and control. WHO, 2009. New edition, November 2009

Risco para casos graves Re-infecções subseqüentes Cepa do vírus Doença crônicas prévias Características individuais ainda desconhecidas

DENGUE SÍNDROME DO CHOQUE: SÍNDROME FEBRIL FEBRE EXANTEMÁTICA SÍNDROME (diag diferencial) SÍNDROME DO CHOQUE: TODAS OUTRAS CAUSAS DE CHOQUE SÍNDROME FEBRIL FEBRE EXANTEMÁTICA SÍNDROME HEMORRÁGICA RUBÉOLA SARAMPO ESCARLATINA MONONUCLEOSE EXANTEMA SÚBITO ENTEROVIROSES MALÁRIA ROTAVIROSE G.E.C.A. INFLUENZA LEPTOSPIROSE MENINGITE MENINGOCOCCEMIA FEBRE MACULOSA SEPTICEMIA FEBRE AMARELA MALÁRIA GRAVE LEPTOSPIROSE

Dengue Petéquias Exantema

Sarampo Definição de caso: exantema maculo-papular febril agudo acompanhado de: tosse e/ou coriza e/ou conjuntivite (independente de idade ou estado vacinal)

Rubéola Definição de caso: exantema maculopapular febril com linfoadenopatia. (independente de idade ou estado vacinal)

Rubéola congênita Rubéola Congênita RN: crescimento intra-uterino retardado (CIR), hepatoesplenomegalia e púrpura (trombopenia) Catarata

Doença meningocócica

Febre Maculosa

Exame clínico objetivo: (diagnóstico diferencial e sinais de gravidade) Anamnese buscando ativamente Local de sangramento (gengivorragia, epistaxe, metrorragia, melena) Sinais de alerta Dados vitais: P. A.* (deitado ou sentado e em pé) Pulso Temperatura Estado geral Hidratação Perfusão Prova do laço *hipotensão, hipotensão postural ou estreitamento da pressão de pulso são sinais de gravidade

Prova do laço Insuflar o manguito entre a PA sistólica e a diastólica, deixando: 5 minutos adultos 3 minutos em crianças Contar o número de petéquias em um quadrado de 2,5 cm de lado: positivo se: > 20 em adultos >10 em crianças 2,5cm

Exames complementares I: hemograma Recomendado para todo paciente com suspeita (obrigatório em todos pacientes com fator de risco ou com prova do laço positivo) Reforça suspeita de dengue (podendo ter uso como instrumento de vigilância) Classifica risco do paciente e monitora evolução Aumenta a segurança do profissional Campinas: chegando até às 14h00 no Laboratorio Municipal: resultado no mesmo dia por fax

Alteração no hemograma de pacientes com dengue não complicada Hematological and clinical evaluation of a cohort of 345 acute Dengue-3 infection patients during 2002 outbreak in Campinas - SP - Brazil Freitas ARR, et al. First Pan-American Dengue Research Network Meeting, 22-25 July 2008.

Exames complementares II: a critério clínico Dosagem de albumina e proteínas totais: Coagulograma US abdominal (ascite e derrame pleural) Perfil hepático (pode haver discreta alteração e AST/ALT com bilirrubinas normais) Perfil renal

Marcadores de gravidade Hemograma: Hemoconcentração Leucocitose com desvio à esquerda Leucopenia menor que 2.000 Plaquetopenia menor que 50.000 Alterações no coagulograma (RNI e R) Hipoalbuminemia ou hipoproteinemia Derrame pleural ou ascite Alterações na função renal

Lembrar de outras doenças! Hemograma: Leucocitose com desvio à esquerda Desvio à esquerda sem leucocitose Pancitopenia Fenômenos hemorrágicos sem plaquetopenia AST/ALT > 500 Alterações significativas de bilirrubinas

História natural da dengue WHO, 2009. Adaptado de: Yip WCL. Dengue haemorrhagic fever: current approaches to management. Medical Progress, October 1980.

MARCADORES ESPECÍFICOS DA INFECÇÃO POR DENGUE NS-1, PCR e isolamento IgG infec secund IgM infec prim IgG infec prim IgM infec secund Viremia 4 6 14-21 >50 Dias

Exames específicos e rotina da vigilância Notificar todo suspeito de dengue Exames específicos: Até 3º dia Isolamento viral Teste rápido para NS-1 Após 6º dia: Sorologia ELISA: IgM (se NS-1 negativo ou não colhido) Teste rápido IgG/IgM (resultado em 15 minutos) Estes exames não devem nortear a conduta clínica

Exames específicos: situações especiais Imunohistoquímica: material de necropsia Isolamento viral: identificação de sorotipo Macrófago alveolar com antígenos de DENV Antígenos de DENV em cultura de células C6/36

Princípios do Tratamento Hidratação (iniciar sempre o mais rápido possível, independentemente do local) Orientação para pacientes e familiares Monitoramento dos sinais de agravamento (em casa ou internado) Sintomáticos Analgésicos e anti-térmicos (paracetamol) Somente se necessário: anti-eméticos e anti-histamínicos

Perguntas Básicas para Classificação Inicial É suspeita de dengue? => A Há tendência a sangramento? => B Há sinais de alerta? => C Há sinais de choque? => D

AVALIAÇÃO DA GRAVIDADE DENGUE AVALIAÇÃO DA GRAVIDADE SINAIS/SINTOMAS CLÁSSICOS GRUPO A Azul MANIFESTAÇÕES HEMORRÁGICAS GRUPO B Verde SINAIS DE ALERTA GRUPO C Amarelo SINAIS DE CHOQUE GRUPO D Vermelho

Classificação: Grupo A (azul) Identificação: Febre há menos de 7 dias sem foco definido Ausência de FENÔMENOS HEMORRÁGICOS (prova do laço negativa) Ausência de SINAIS DE ALERTA Ausência de SINAIS DE CHOQUE SINTOMAS ASSOCIADOS À DENGUE mialgia, protração cefaléia e dor retroorbitária, alteração do paladar, diminuição do apetite, exantema escassez de sintomas respiratórios

Colher hemograma* com retorno em 24 horas em pacientes do GRUPO A Recomendado para todos suspeitos de dengue Obrigatório para pacientes com fatores de risco *Hemograma pode ser simplificado: Hb, Ht, leucocitos totais e plaquetas.

Classificação: Grupo A - azul Suspeita de dengue, sem sangramento, sem sinais de alerta e sem alterações hemodinâmicas, prova do laço negativa. FATORES DE RISCO Idosos > 65 anos Crianças < 2 anos Gestantes

Outras doenças crônicas Classificação: Grupo A - azul Suspeita de dengue, sem sangramento, sem sinais de alerta e sem alterações hemodinâmicas. FATORES DE RISCO Hipertensão arterial Diabetes Outras doenças crônicas

Resultado do hemograma Hemograma normal: plaquetas >100.000 sem sinais de hemoconcentração: Criança Ht > 42% Mulher Ht > 44% Homem Ht > 50% Hemograma alterado GRUPO B

Conduta terapêutica (GRUPO A) Hidratação oral (60-80ml/kg/dia, pelo menos 1/3 com soro de reidratação oral) Sintomáticos (paracetamol) Orientação sobre Sinais de Alerta para paciente e seus familiares Casa + reavaliação no primeiro dia sem febre

Alteração do hemograma ou tendência hemorrágica: Grupo B

Classificação: Grupo B (verde) Idem GRUPO A (febre sem foco) Presença de qualquer FENÔMENO HEMORRÁGICO (inclusive prova do laço positiva) Ausência de SINAIS DE ALERTA Ausência de SINAIS DE CHOQUE FENÔMENOS HEMORRÁGICOS MAIS COMUNS Prova do laço positiva petéquias epistaxe gengivorragia metrorragia

Grupo B (verde): conduta Hemograma simplificado de urgência (resultado no mesmo dia) Obs: se inviável ter resultado na UBS no mesmo dia, encaminhar para Pronto Atendimento. Tratamento: Hidratação oral ou venosa enquanto aguarda hemograma (3-5ml/kg/h)

Grupo B (verde): conduta com resultado do hemograma Com hemoconcentração ou plaquetas <100.000: encaminhar a uma Unidade de Saúde com possibilidade para observação e repetir hemograma após hidratação Sem hemoconcentração e plaquetas >100.000: retorno em 24 horas para reavaliação clínica-laboratorial e orientação quanto à hidratação e SINAIS DE ALERTA

Grupo C (amarelo) Paciente sem alteração hemodinâmica com qualquer SINAL DE ALERTA SINAIS DE ALERTA dor abdominal intensa e contínua, vômitos persistentes, hipotensão postural ou lipotímia, sonolência ou irritabilidade, melena ou hematêmese ou enterorragia, diminuição da diurese, diminuição repentina da temperatura, aumento do hematócrito, queda abrupta de plaquetas, desconforto respiratório.

SINAIS DE ALERTA EM DESTAQUE Grupo C - amarelo SINAIS DE ALERTA EM DESTAQUE Lipotímia / Hipotensão postural (variação da PA sentado/deitado - em pé ≥ 20mmHg)‏

Dor abdominal intensa e contínua Grupo C - amarelo SINAIS DE ALERTA EM DESTAQUE Dor abdominal intensa e contínua Vômitos persistentes

Conduta: Grupo C (amarelo) Leito de observação ou hospitalar Hidratação EV imediata inicial* (SF ou Ringer): Adulto 25ml/kg em 4 horas, repetir até 3x Criança 20ml/kg/h repetir até 3x Reavaliação Clínica c/ 2h criança, c/ 4h adulto HMG cada 4h * Iniciar antes da transferência

Conduta: Grupo C (amarelo) Melhora: hidratação EV manutenção Adulto: 80ml/kg/dia (no primeiro dia) diminuindo na seqüência, monitorar sobrecarga. Criança: TRH + perda capilar estimada 20-40ml/Kg/dia Sem melhora clínica/laboratorial Sem melhora  GRUPO D (VERMELHO)

Classificação: Grupo D (vermelho) Paciente com SINAIS DE CHOQUE: Hipotensão arterial Pressão arterial convergente (PA sist - PA diast < 20mmHg) Extremidades frias e cianóticas Pulso rápido e fino Enchimento capilar lento (> 2 segundos)

Conduta: Grupo D (vermelho) Hidratação EV imediata inicial*: SF 0,9% 20 mL/Kg em até 20 min repetir até 3 vezes se necessário * Iniciar antes da transferência

Conduta: Grupo D (vermelho) Com melhora hemodinâmica (PA em 2 posições, débito urinário, pulso e freqüência respiratória): adequar volume infundido para reposição de perdas (cuidado com hiperhidratação). Internação hospitalar: reavaliação clínica a cada 15 a 30 minutos, hematócrito cada 2h até estabilização Sem melhora hemodinâmica: Hematócrito aumentando: infundir colóide sintético (10ml/kg/h) ou plasma Drogas vasoativas Hematócrito diminuindo: investigar sangramento Pensar em transfundir concentrado de plasma

Tratamento do Choque Hidratação Sem melhora hemodinâmica: Soro fisiológico Colóide sintético ou plasma Sem melhora hemodinâmica: Hematócrito aumentando: infundir colóide sintético (10ml/kg/h) ou plasma Hematócrito diminuindo: investigar sangramento, sangramento, coagulopatia, hiperhidratação (sinais de ICC).

______ __ ______ __ ______ 100% 0.5 % (48-72 h) 12.0 % (24-47 h) 87.5 % (0-23 h) Torres EM, 2005

Considerações importantes Deve-se cuidar para não hiperhidratar após a recuperação Com a resolução do choque, há reabsorção do plasma extravasado, com queda adicional do hematócrito, mesmo com suspensão da hidratação parenteral. Essa reabsorção poderá causar hipervolemia, edema pulmonar ou insuficiência cardíaca, requerendo vigilância clínica redobrada.

Necessidade de hidratação para paciente GRUPO B e C (adulto médio) Volume em ml/hr Horas de infusão Adaptado de: Kalayanarooj e Nimmannitya, 2007

Necessidade de hidratação para paciente em choque, GRUPO D (adulto médio) Volume em ml/hr Horas de infusão Adaptado de: Kalayanarooj e Nimmannitya, 2007

Pacientes que necessitam cuidados especiais na hidratação Gestantes Insuficiência Cardíaca Insuficiência Renal Crônica

Hemoderivados Não há indicação de transfusão profilática de plaquetas, nem baseado na contagem isolada Indicação de transfusão de plaquetas: Suspeita sangramento SNC + plaquetas < 50 000 Sangramento importante + plaquetas < 20 000 Dose = 1 U / 7 a 10 Kg cada 8 a 12h até parar sangramento (e não normalizar a contagem de plaquetas) Pode induzir ou piorar CIVD se choque associado Plasma fresco congelado: Sangramento importante + RNI > 1,25 Dose: 10 mL/Kg cada 8 ou 12h + vitamina K

Indicações de internação independentes da classificação Recusa na ingesta de alimentos e líquidos Impossibilidade de retorno à unidade Alterações laboratoriais sugerindo gravidade Co-morbidades descompensadas (DM, HAS, DPOC...) Comprometimento respiratório Outras situações a critério médico

Critérios de alta Ausência de febre por 24h sem anti-térmico Melhora visível do quadro clínico Ht normal e estável por 24h Plaquetas em elevação e > 50.000 / mm³ Estabilidade hemodinâmica por 24h Derrames cavitários Em regressão Sem repercussão clínica

Erros comuns sobre dengue (informar paciente) Dengue não tem tratamento O tratamento da dengue é a hidratação e monitoramento. O que mata na Dengue é hemorragia Em geral o paciente morre de choque hipovolêmico por perda de plasma ou outras complicações Dengue grave acontece sempre na segunda infecção por dengue a chance de dengue hemorrágica na primeira infecção é cerca de 0,3% já nas reinfecções chegam a 3%

Pontos-chave no tratamento Toda consulta incluir: monitoramento da pressão arterial (2 posições), estado geral, consciência, sangramentos, sinais de alerta, hidratação e perfusão orientação ao pacientes e familiares Todo paciente deve ser reavaliado no primeiro dia após o final da febre Reavaliar os pacientes até diariamente se necessário

CARTÃO DENGUE

MANUAIS DE DENGUE: Manejo Clínico e Organização da Assistência http://portal.saude.gov.br/portal/arquivos/pdf/diretrizes_epidemias_dengue_11_02_10.pdf http://whqlibdoc.who.int/publications/2009/9789241547871_eng.pdf

Classificação final do caso CLASSIFICAÇÃO DE PACIENTES SEGUNDO LOCAL DE ATENDIMENTO (CSSD/CAMPINAS-SP, 2002) Classificação final do caso Unidade de atendimento Dengue Clássico Febre Hemorrágica da Dengue* Dengue com complicações* Descartado** Total geral Total geral (%) Centro de Saúde 462 9 5 981 1457 92% Hospitais 25 2 3 29 59 4% Pronto Atendimento 16 30 49 3% 503 11 1044 1576 100% *Nenhum óbito **Houve muitos casos falsos negativos, pois o Instituto Adolfo Lutz não incluía naquela ocasião o DENV3 (causador daquela epidemia) no pool de antígenos.

Obrigado! andre.freitas@campinas.sp.gov.br