Curitiba, 19 de novembro de 2010 Camila Osiowy Carina Azevedo Dhiogo Corrêa Jorge Roth Isabelle Cunningham Professores: Marcos S. James S. Insulinoma, Síndrome de Zollinger Ellison e outras neoplasisa pancreáticas Universidade Positivo

Insulinoma Curitiba, 19 de novembro de 2010 Universidade Positivo Camila Osiowy Carina Azevedo Dhiogo Cezar Corrêa Jorge Roth Isabelle Cunningham Universidade Positivo

INTRODUÇÃO Neo cél. β das ilhotas pancreáticas: + comum (70%) Raro: 1:1.000.000 Tu neuroendócrinos do pâncreas + freqüente. Hiperinsulinismo (tu pequenos e benignos). Sintomas: neurovegetativos e neuroglicopênicos, secundários à hipoglicemia. 5-10%  maligno com invasão local e/ou metástases à distância. > 3a a 7a décadas ♂ ≈ ♀ (46% e 54%, respectivamente).

QC E DX Hipoglicemia espontânea Sintomas neuropsiquiátricos (50%) TRÍADE WHIPPLE: sintomas neuroglicopênicos hipoglicemia < 50 mg/dL reversão dos sintomas com a administração de glicose Dosagem da glicemia em jejum

QC E DX US abdominal(S: 15%), TAC (S: 64%): difícil detecção *** AG + cateterização venosa trans-hepática (CVTH) > S $$$ difícil realização US intra-operatório (USIO) localiza 90% deles (lesão vasos esplênicos devido a mobilização da glândula do retroperitônio) Ecoendoscopia (EE) visualização total pâncreas - excelente resolução - (S: 80/90%).

LOCALIZAÇÃO Localização difícil. > corpo e cauda do pâncreas Extrapancreática entre 1% e 2% Insulinomas únicos: 80%-90% Insulinomas múltiplos: 10%-20%

TTO CX Melhor terapêutica. Indicação: a) ingestão contínua de carboidratos (obesidade inviabiliza cx posteiormente); b) hipoglicemias severas e repetidas (comprometimento neurológicos); c) histopatológica não definida. *** Enucleação: lesões únicas, superficiais, cabeça do pâncreas -- Não usar em insulinoma maligno.  Ressecção: malignas, profundas, cauda, microadenomatose

TTO CX Adm glicose intra-operatória -- proteger pcte -- orienta remoção -- sucesso procedimento COMPLICAÇÕES: Fístulas***, pseudocistos, pancreatite aguda Menos frequente: coleções purulentas intracavitárias Hiperglicemia PO: transitória e fisiológica Persistência: DM

Síndrome de Zollinger Ellison Curitiba, 19 de novembro de 2010 Síndrome de Zollinger Ellison Camila Osiowy Carina Azevedo Dhiogo Cezar Corrêa Jorge Roth Isabelle Cunningham Universidade Positivo

Conceitos Gerais 1955  Zollinger e Ellison relataram o caso de dois pacientes: Diáteses ulcerosas virulentas; Hipesecreção ácida gástrica maciça Tumor isolado no pâncreas. Assim foi descrito o primeiro caso de SZE. Atualmente: O gastrinoma é o segundo tumor de ilhotas mais comum. Função da gastrina.

Características Clínicas Dos pacientes com SZE 75% Gastrinoma é esporádico; Predominância masculina Acima dos 50 anos; 25% associado à Síndrome da NEM 5 e 10 anos mais cedo;

Características Clínicas Sinais e Sintomas da SZE: Secundários à hipersecreção ácida; Dor abdominal Diarréia Queixa importante; 10 a 20%  diarréia como único sintoma; Evitada se houver aspiração gástrico por sondagem NG; Úlceras pépticas, Principalmente duodenais; Diversos sintomas estão relacionados às complicações destas: Vômitos, hemorragias digestivas e perfuração. Não raro são encontradas úlceras jejunais. Sintomas de DRGE 1/3 dos pacientes Presentes em 1/3 dos pacientes; SZE  2º quadro mais comum da Síndrome da NEM Sintomas associados às patologias em outros órgãos endócrinos.

Características Clínicas Hipersecreção ácida; Sintomas das outras neoplasias endócrinas; Forma Benigna 96% de sobrevida a longo prazo ¼ pacientes (mulheres) Grandes tumores pancreáticos Metástases hepáticas Forma agressiva 30% de sobrevida a longo prazo

Diagnóstico Quando suspeitar? Laboratório Sinais de alta suspeita Úlceras pépticas intratáveis; Esofagite severa; Diarréia secretória persistente. Laboratório Hipergastrinemia Normal >100 pg/mL. Dx suspeito entre 100 e 1000 pg/mL Tem de ser associado à apresentação clínica do paciente. Dx definitivo > 1000 pg/mL; Hipersecreção gástrica Sinais de alta suspeita Úlcera péptica virulenta; Diátese pra DRGE; Úlcera péptica não responsiva a: Bloqueadores H2; Drogas que exterminem o H.pylori; Diarréia secretora persistente, com remitência quando feito aspirado gastroesofágico; Sinais e sintomas de Síndrome da NEM 1.

fisioPatologia Gastrina Hormônio produzido pelas células neuroendócrinas “G” Antro do estômago. Age nas células parietais  Aumenta a secreção ácida; Efeito na diferenciação das células oxínticas Proliferação das células responsáveis pela secreção. Aumento na acidez  Múltiplas úlceras pépticas no estômago e no duodeno. É secretada a partir do estímulo luminal, Presença de aminoácidos na luz estomacal e outras aminas da dieta Receptores de cálcio na superfície das células G Respondem ao cálcio da dieta, modulando a secreção de gastrina.

Fisiopatologia 60 a 90% dos gastrinomas são encontrados no chamado triangulo do gastrinoma

FISIOPatologia Duodeno Critérios de malignidade: Considera-se: Sítio de gastrinomas em até 60% dos pacientes; Maior incidência de proximal para distal Critérios de malignidade: Incertos e não confiáveis; Considera-se: Se é emissor de metástases ou é metastático, então é maligno. Pacientes com S. da NEM 1 60 e 80% dos casos apresentam gastrinoma em duodeno, metastatizando para linfonodos regionais Tumores esporádicos de pâncreas Linfonodos locais; Diretamente para o fígado. PARA ESSES TUMORES, não existe correlação direta entre sobrevida e afecção de linfonodos. Crescimento lento; Pacientes com tumores metastáticos podem viver por anos. Gastrectomia total em 1954  Paratireoidectomia em 1994 (comunicado de Ellison) estava bem em 1999.

LOCALIZAÇÃO Ao redor da artéria dorsal do pâncreas; Duodeno; 70% na primeira parte 20% na segunda 10% na terceira, zero na quarta. Linfonodos. “Triângulo dos Gastrinomas” superiormente  união do ducto cístico e colédoco lateralmente  segunda e terceira porções do duodeno Medialmente  junção do colo e corpo do pâncreas. Gastrinomas são malignos, com metástase para fígado e linfonodos.

LOCALIZAÇÃO Em menor frequência: Paratireóide Fígado Coração Ovário Estômago Omento Rim Jejuno. Nestes locais os gastrinomas costumam apresentar menores taxas de metastatização.

LOCALIZAÇÃO O método de imagem para localização: Ultrasonografia, arteriografia, CT e RNM; Método mais atual é o Scintigraphy Receptor Somatostatin (SRS): Cintilografia após a administração de octreotide radioativo, permite a localização exata da doença e sua real extensão. O SRS é sensível para a localização de gastrinomas primários e metastáticos. Além do SRS deve-se complementar o diagnóstico com uma tomografia computadorizada com contraste. Amostragem venosa portal de gastrina: Complicações associadas ao procedimento e muitas vezes resultados equivocados. Ultrasonografia endoscópica é melhor para gastrinomas duodenais. Frequentemente não é possível localizar o tumor antes da cirurgia.

CIRURGIA Uso de IBP  desnecessária a gastrectomia. No ato cirúrgico o abdômen explorado, da superfície inferior do diafragma até o assoalho pélvico. Fígado  visualizado e palpado; Inspecionar o “Fundo de Saco de Douglas” e ovários. Observar a presença de linfonodos mesentéricos ou aderidos à parede intestinal. Pequenos gastrinomas primários livres: No mesentério; Ao lado do duodeno; Parede do estomago; Acima da confluência dos ductos hepáticos; Com o controle da secreção ácida com IBP, tornou-se praticamente desnecessária a gastrectomia total no tratamento de gastrinomas, assim somente o tumor é removido. Porém em alguns casos, a gastrectomia total é indicada para pacientes que não obtiveram controle da hipersecreção gástrica com o tratamento clínico. Todos os pacientes que tenham SZE têm a indicação cirúrgica para a remoção do tumor. Na cirurgia a secreção ácida é controlada com IBP oral ou parenteral. Antes do procedimento cirúrgico sempre é feita ou sempre tenta-se fazer a localização do tumor, a TC e RNM são mais eficazes para tumores de grandes dimensões, especialmente, quando apresenta metástases hepáticas. O acesso para a cirurgia é por uma incisão mediana ou subcostal bilateral. Durante o ato cirúrgico o abdômen deve ser explorado por completo, da superfície inferior do diafragma até o assoalho pélvico. Deve ser dada especial atenção para o fígado, espaço sub-hepático direito e paraduodenal. Ele deve ser visualizado e palpado. Também deve ser inspecionado o “Fundo de Saco de Douglas” e ovários. Ao intestino delgado e pelve, deve-se observar se existe a presença de linfonodos mesentéricos ou aderidos à parede intestinal. O exame deve ser minucioso e o cirurgião não deve deixar passar algum detalhe. Pequenos gastrinomas primários podem aparecer livres no mesentério, ao lado do duodeno, na parede do estomago e acima da confluência dos ductos hepáticos. Caso seja encontrado algum nódulo suspeito, deve-se retirar e fazer biopsia por congelamento. Massas superficiais no fígado devem ser retiradas e mandadas para a biopsia e as profundas podem ser feitas por aspiração com agulha fina. O lugar que tem maior incidência de gastrinomas é no “Triângulo dos Gastrinomas” delimitado pela união do ducto cístico e colédoco superiormente, segunda e terceira porções do duodeno lateralmente, e junção do colo e corpo do pâncreas medialmente. Assim como o fígado, o pâncreas e o baço devem ser mobilizados para permitir a visualização e palpação da parte posterior da cauda do pâncreas e a cabeça do pâncreas é mobilizada com uma manobra de Kocher.

CIRURGIA Nódulo suspeito  biopsia por congelamento; Massas superficiais  retiradas e mandadas para a biopsia Profundas  aspiração com agulha fina. Pâncreas e o baço mobilizados para visualização e palpação da parte posterior da cauda do pâncreas; Cabeça do pâncreas é mobilizada  Manobra de Kocher (rotação medial do duodeno). Solução salina na cavidade abdominal  ultrasonografia intra-operatória para gastrinomas pancreáticos; A localização de tumores duodenais é difícil  endoscopia intraoperatória com transiluminação da parede duodenal;

CIRURGIA Tumores pancreáticos  ressecados, cuidado para não lesar o ducto pancreático. Lesão do ducto pancreático  suturá-lo e colocar um dreno; Tumores na cabeça do pâncreas  ressecados; Tumores em porção distal  pancreatectomia distal. Taxa de mortalidade tem diminuído com ressecção de Whipple; Tumores à esquerda da artéria mesentérica superior  metástases hepáticas e um comportamento mais agressivo;  A solução salina aplicada na cavidade abdominal facilita a ultra-sonografia intra-operatória. Ultra-sonografia intra-operatória mais palpação é eficaz na localização de 90% a 98% dos gastrinomas pancreáticos. A localização de tumores duodenais é mais difícil do que a localização de tumores pancreáticos. Para a localização de tumores duodenais é utilizada a endoscopia intraoperatória com transiluminação da parede duodenal. A duodenotomia deve ser feita para a cirurgia de tumores duodenais, porém a ela deve evitar que ocorra lesão do tumor durante a incisão e prejuízo à papila. Tumores pancreáticos devem ser ressecados sempre que for possível, com cuidado para não lesar o ducto pancreático. Se houver lesão do ducto pancreático deve-se suturá-lo e colocar um dreno. Tumores na cabeça do pâncreas devem ser ressecados e nos tumores de grandes proporções em porção distal deve ser realizada uma pancreatectomia distal. A taxa de mortalidade tem diminuído nos últimos dez anos por causa da ressecção de Whipple, todos os relatos de remoção de gastrinoma da cabeça do pâncreas que antes não eram suscetíveis a ressecção, foram bem sucedidos. Os tumores localizados à esquerda da artéria mesentérica superior têm uma maior incidência de metástases hepáticas e um comportamento mais agressivo. Quando o tumor é removido e é feito acompanhamento, 50% dos pacientes ficam livres da doença inicial ou bioquimicamente recorrente por cinco anos. A recorrência dos sintomas sempre vem acompanhada de um teste de secretina anormal. O tratamento para a doença metastática ainda é considerado insatisfatório. A radioterapia e a quimioterapia são ineficazes. A combinação de doxorrubicina, estreptozocina e 5-fluorouracil têm uma baixa taxa de resposta e é altamente tóxica. O ocretide e interferon alfa também apresentaram pouca resposta temporária e parcial. O tratamento cirúrgico de metástases à distância por meio de processos citorredução (“debulking”) parece ser útil, e alguns pacientes tiveram prolongada a sobrevida pós-operatória.

CIRURGIA A recorrência dos sintomas sempre vem acompanhada de um teste de secretina anormal. A radioterapia e a quimioterapia Ineficazes; A combinação de doxorrubicina, estreptozocina e 5-fluorouracil Baixa taxa de resposta e altamente tóxica; O ocretide e interferon alfa Pouca resposta;

CIRURGIA O tratamento cirúrgico de metástases à distância por meio de processos citorredução (“debulking”); SZE com múltiplos tumores duodenais não foi estabelecido um consenso. Clínica Mayo sugere que a cirurgia não seja indicada; A taxa de cura sem a ressecção Wipple é muito baixa (0% -10%); O aparecimento de tumor carcinóide gástrico em pacientes com ZES / MEN 1 exige gastrectomia total. Na ausência de doença espalhada, a laparotomia é indicada para retardar a progressão dos tumores produtores de gastrina. Em pacientes com SZE e Neoplasia Endócrina Múltipla tipo1 (MEN1), que possuem múltiplos tumores duodenais e de ilhotas pancreáticas, ainda não foi estabelecido um consenso. Porém um estudo realizado pela Clínica Mayo sugere que a cirurgia não seja indicada, já que nenhum paciente é curado e poucos tumores são malignos. A MEN 1 inclui o desenvolvimento de hiperparatireoidismo primário multifocal, tumores de ilhotas pancreáticas e adenomas de hipófise. Além disso, alguns pacientes podem apresentar manifestações cutâneas como angiofibromas e colagenomas e ainda podem desenvolver outras neoplasias como tumores carcinóides, tumores de tiróide, adenomas de adrenal, lipomas, feocromocitomas e meningiomas. A taxa de cura sem a ressecção Wipple é muito baixa (0% -10%). O aparecimento de tumor carcinóide gástrico em pacientes com ZES / MEN 1 pode exigir uma gastrectomia total. Assim como todos os pacientes portadores de ZES / MEN 1 que tenham hiperparatireoidismo devem ser submetidos a paratiroidectomia. Acreditamos que, na ausência de doença espalhada, a laparotomia é indicada para retardar a progressão destes tumores produtores de gastrina. Em um relato de 151 pacientes operados entre 1981 e 1998, no qual 123 tinham gastrinomas esporádicos, 28 tinham ZES / MEN 1. Gastrinomas foram localizados em 93% dos pacientes e em 100% nos últimos 81 pacientes operados. Gastrinomas foram localizados no duodeno em 49% dos pacientes, no pâncreas em 24%, nos linfonodos em 11%, e em outros locais em 9% dos pacientes, com 16%, tendo sítios primários desconhecidos. A taxa de sobrevida global em 10 anos foi de 94%, e 34% dos pacientes com gastrinomas esporádicos estavam livres da doença em 10 anos, enquanto que nenhum dos casos de ZES / MEN 1 os pacientes estavam livres da doença. Os autores desta série NIH concluíram que em todos os pacientes com a forma esporádica da doença metastática ZES, há necessidade de se levar em consideração a exploração cirúrgica. O papel da cirurgia em pacientes com ZES / MEN 1 permanece incerto.

Outras neoplasisa pancreáticas Curitiba, 19 de novembro de 2010 Outras neoplasisa pancreáticas Camila Osiowy Carina Azevedo Dhiogo Cezar Corrêa Jorge Roth Isabelle Cunningham Universidade Positivo

S. Verner – Morrison VIPoma Céls D2 x Tumor Relaxa musculatura lisa Esôfago distal, estômago e vesícula Contrai musculatura lisa Intestinal Aumenta bile e suco pancreático Inibe secreção gástrica Aumenta secreção de água e eletrólitos

S. Verner – Morrison VIPoma SINAIS E SINTOMAS Diarréia aquosa (secretora) Hipocalemia Hipovolemia Acidose Acloridria Hiperglicemia Hipercalcemia Erupção cutânea

S. Verner – Morrison VIPoma DIAGNÓSTICO DIARRÉIA SECRETÓRIA + NÍVEIS ELEVADOS DE VIP TUMOR PANCREÁTICO

S. Verner – Morrison VIPoma DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL SZE Laxativos Bacteriana Parasitaria Síndrome Carcinóide

S. Verner – Morrison VIPoma TRATAMENTO CLÍNICO Ocreotídeo CIRÚRGICO Indicação para todos os pacientes Pancreatectomia distal Ressecção de metástases hepáticas QT ineficaz

GLUCAGONOMA SINAIS E SINTOMAS DM ANEMIA PERDA DE PESO ERITEMA MIGRANTE NECROLÍTICO

GLUCAGONOMA DIAGNÓSTICO ERITEMA MIGRANTE NECROLÍTICO + NÍVEIS ELEVADOS DE GLUCAGON TUMOR PANCREÁTICO

GLUCAGONOMA TRATAMENTO CLÍNICO CIRÚRGICO Ocreotídeo e aminoácidos EV Maioria maligno QT ineficaz

SOMATOSTINOMA SINAIS E SINTOMAS DM x HIPOGLICEMIA (10%) ESTEATORRÉIA HIPOCLORIDRIA CÁLCULOS BILIARES ICTERÍCIA OBSTRUTIVA

SOMATOSTATINOMA DIAGNÓSTICO CÁLCULOS BILIARES e ESTEATORRÉIA + NÍVEIS ELEVADOS DE SOMATOSTATINA TUMOR PANCREÁTICO

GLUCAGONOMA TRATAMENTO CIRÚRGICO Maioria maligno Pancreatectomia caudal Colecistectomia

Tumor endócrino não-funcional do pâncreas Sintomas: dor abdominal e icterícia resultantes de processos mecânicos ou pela massa tumoral. Maioria maligna e com metástase quando diagnosticado. O tratamento de escolha é cirúrgico

Terapia medicamentosa para tumor das ilhotas pancreáticas Diazóxido: usado na hiperinsulinemia, na preparação de pacientes para cirurgia e em terapia de manutenção para pacientes com insulinoma metastático Octreotida: usado principalmente na Síndrome de Verner- Morrison Estreptozocina combinada com fluorouracil : usado no carcinoma de células da ilhota, no tumor funcionante e não funcionante.

Terapia medicamentosa para tumor das ilhotas pancreáticas Os tumores de células da ilhota tem resposta variável à quimioterapia. A embolização da artéria hepática é recomendada para pacientes com metástases hepáticas, mas sem doença extra-hepática extensa.

REFERÊNCIAS ARDENGH, José Celso; VALIATI, Loana Heuko; GEOCZE, Stephan. Identificação dos insulinomas pela ecoendoscopia. Rev. Assoc. Med. Bras.,  São Paulo,  v. 50,  n. 2, Apr.  2004 .   Available from <http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0104- 42302004000200033&lng=en&nrm=iso>. access on  18  Nov.  2010.  doi: 10.1590/S0104-42302004000200033. APODACA-TORREZ, Franz Robert et al . Insulinomas do pâncreas: diagnóstico e tratamento. Arq. Gastroenterol.,  São Paulo,  v. 40,  n. 2, June  2003 .   Available from <http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0004- 28032003000200003&lng=en&nrm=iso>. access on  18  Nov.  2010.  doi: 10.1590/S0004-28032003000200003. MEISTER, Ludimyla H. F. et al . Insulinoma Maligno Produzindo Hipoglicemia. Arq Bras Endocrinol Metab,  São Paulo,  v. 46,  n. 5, Oct.  2002 .   Available from <http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0004- 27302002000500015&lng=en&nrm=iso>. access on  18  Nov.  2010.  doi: 10.1590/S0004-27302002000500015.