DISLIPIDEMIA CRITÉRIOS DIAGNÓSTICOS E TRATAMENTO Luiz Antonio Fruet Bettini

DISLIPIDEMIAS Qual é o risco que este distúrbio impõe a saúde do paciente? Existem causas secundárias para dislipidemia? Quando e como devemos indicar terapia para este problema? Todo paciente de alto risco deve receber estatina?

DISLIPIDEMIAS Como tratar as mulheres , e as crianças? Todas as vastatinas são iguais? Os idosos tem tratamento especial?

Definição Alterações metabólicas decorrentes de distúrbios em qualquer fase do metabolismo lipídico, que ocasionem repercussão nos níveis séricos das lipoproteínas.

Fisiopatologia Os principais lípides que constituem o organismo: Fosfolipídeos formam a estrutura básica da membrana celular Colesterol Precursor dos hormônios esteróides, dos ácidos biliares e da vitamina D Ativação das enzimas situadas na membrana celular Ácido graxos Triglicérides

Fisiopatologia Os principais lípides que constituem o organismo: Ácido graxos Saturados (láurico, mirístico,palmítico) Mono ou polinsaturados (Omega 3: ácido eicosapentaenóico, docosahexaenóico e linolênico) Triglicérides Formados por 3 ácidos graxos ligados a uma molécula de glicerol Armazenamento energético importante depositados no tecido adiposo e muscular.

Fisiopatologia Lípides são hidrofóbicos no meio aquoso plasmático- transporte feito por meio de lipoproteínas Lipoproteínas- lipides e apolipoproteínas( apos) Quilomicron( ricas em TG) origem intestinal VLDL de origem hepática LDL- maior carreadora de colesterol HDL apo (a)- relacionado a aterosclerose

Molécula de LDL

Metade destas mortes são por DAC QUAL O RISCO A doença arterial coronária é a principal causa de morte no mundo Ocidental. Segundo dados da Organização Mundial da Saúde (OMS), estima-se que aproximadamente 5 A 12 milhões de adultos morrem por ano vítimas das doenças cardiovasculares em países desenvolvidos e 10 a 40 milhões em países em desenvolvimento. Metade destas mortes são por DAC World Health Organization Geneva 1998

Desenvolvimento da placa aterosclerótica

Dislipidemias primárias Acúmulo de quilomicrons e ou VLDL resulta em hipertrigliceridemia. Acúmulo de lipoproteínas ricas em LDL resulta em hipercolesterolemia

DAC ou DAC equivalente Diabetes melito (tipos 1 ou 2) ESTRATIFICAÇÃO DE RISCO CARDIOVASCULAR Tabela 1. Categorias de risco absoluto de eventos coronarianos (NCEP III). Categoria de risco Diagnóstico Alto risco Risco absoluto* >20%* Risco intermediário Risco absoluto* entre 10% e 20%* Baixo risco Risco absoluto* < 10%* DAC ou DAC equivalente Diabetes melito (tipos 1 ou 2) Múltiplos fatores de risco† Geralmente 2 ou mais fatores de risco Geralmente 0 a 1 fator de risco * Risco absoluto para morte ou infarto(6). † Múltiplos fatores de risco com risco absoluto > 20% em dez anos. DAC = doença arterial coronariana; DAC equivalente = doença vascular periférica, doença carotídea sintomática, aneurisma de aorta abdominal. SOCESP 2005

FATORES DE RISCO Alto Risco NCEP/ATP III classifica como de: Alto Risco Os pacientes com manifestações da aterosclerose e todos os diabéticos . Baixo risco Pacientes com 0 ou 1 dos seguintes fatores: - Idade em homens a partir dos 45 anos e mulheres a partir dos 55 anos; - Antecedente familiar de doença coronariana prematura (parentes de primeiro grau do sexo masculino < 55 anos ou feminino < 65 anos); SOCESP 2005

FATORES DE RISCO - Hipertensão arterial (PA > 140/90 mmHg) ou anti-hipertensivo; - Fumo (qualquer quantidade de cigarros fumados no mês anterior); - HDL-colesterol < 40 mg/dl (homens ou mulheres). No caso de HDL-colesterol > 60 mg/dl, deve ser descontado um fator de risco. SOCESP 2005

Classificação Etiológica Dislipidemia secundária a hábitos de vida inadequados a) Tabagismo: o fumo causa reduções em graus variáveis do HDL-colesterol e pode induzir resistência à insulina. No estudo "Bezafibrate Infarction Prevention Study Group", o HDL-colesterol médio foi de 39,6 mg/dl em não-fumantes e de 35 mg/dl em fumantes. b) Etilismo: a ingestão alcoólica excessiva é freqüentemente acompanhada do aumento dos triglicérides e do HDL-colesterol.

Tabela 1.Valores de referência para o diagnóstico das dislipidemias em adultos > 20 anos. Lípides Valores Nível Colesterol total LDL-colesterol HDL-colesterol Triglicérides < 200 200-239 ≥ 240 < 100 100-129 130-159 160-189 ≥ 190 < 40 > 60 < 150 150-200 201-499 ≥ 500 Ótimo Limítrofe Alto Ótimo Desejável Limítrofe Alto Muito alto Baixo Alto Ótimo Limítrofe Alto Muito alto LDL-colesterol = colesterol de lipoproteína de baixa densidade; HDL-colesterol = colesterol de lipoproteína de alta densidade. FATORES DE RISCO SOCESP 2005

FATORES DE RISCO Fórmula de Friedewald: LDLc= CT-(HDLc + TG/5 ) TG/5 = VLDL TG até 400 mg/dl > ultracentrifugação 4. Não HDL Col ( CT-HDLc) Indice de Castelli I CT/HDLc <4.9 Indice de Castelli II LDL/HDLc <3,3 - SOCESP 2005

FATORES DE RISCO Coleta evitando ingestão de álcool 72 hs antes - Coleta evitando ingestão de álcool 72 hs antes Atividade física vigorosa 24 hs antes Dieta habitual Peso estável por 2 semanas antes. SOCESP 2005

Etiologia Dislipidemias primárias ou genéticas Hipercolesterolemia familiar Hipercolesterolemia familiar combinada Hipertrigliceridemia familiar Síndrome de hiperquilomicronemia

Etiologia Dislipidemias secundárias Drogas Diuréticos Betabloqueadores Álcool Corticosteróides Anabolizantes

Etiologia Dislipidemias secundárias Doenças Estilo de vida Hipotireoidismo Hepatopatia colestática I renal Diabetes Síndrome nefrótica Obesidade Estilo de vida

CLASSIFICAÇÃO BIOQUÍMICA a) Hipercolesterolemia isolada: elevação isolada do colesterol total, que corresponde ao aumento do colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL-colesterol > 160 mg/dl) b) Hipertrigliceridemia isolada: elevação isolada dos triglicérides, que reflete o aumento das partículas de lipoproteína de densidade muito baixa (VLDL) ou dos quilomícrons ou de ambos. ( >150 mg/dl) Braunwald 2005

CLASSIFICAÇÃO BIOQUÍMICA c) Hiperlipidemia mista: valores aumentados de colesterol total e triglicérides, em proporções variáveis. d) HDL-colesterol baixo: isolado ou em associação com aumento de LDL-colesterol ou de triglicérides ( < 40 mg/dl em homens e 50 mg/dl em mulheres) Braunwald 2005

De Quem Devemos Dosar Perfil Lipídico Qualquer pessoa com DAC Homens a partir 20 anos. Mulheres após a menopausa Mulheres antes da menopausa com fatores de risco Crianças e adolescentes com pais apresentando dislipidemia Socesp 2005

Estratificação de risco Doença silenciosa Escore de Framinghan Meta lipídica: controlar o LDL col Manifestação de DAC: meta LDL é 70 mg/dl

Tratamento - Introdução Efeito sobre a morbimortalidade Efeito hipolipemiante Tratar a causa da dislipidemia

Tratamento de Dislipidemias LDL-C elevado Terapias de Mudanças Estilo de Vida Drogas Treatment of hyperlipidemia Statins have been and remain the drugs of first choice for lowering LDL-C. They lower LDL-C more effectively than other currently available agents, and they reduce CHD risk. Because of their LDL-C–lowering efficacy, they are able to achieve LDL-C treatment goals in the majority of patients, regardless of their risk category. In fact, the more potent the LDL-C–lowering efficacy of the statin, the greater the percentage of patients who will achieve their LDL-C goal. Statins are also remarkably safe as will be described below. About 5–10% of patients will not be able to tolerate a statin and so the only alternative agents for lowering LDL-C are a bile acid resin and niacin. These drugs are not as effective in lowering LDL-C and cause bothersome side effects which make patient compliance a problem. However, they are effective in reducing CHD risk and in the majority of patients can be successfully taken. Reference: Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Executive summary of the third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA 2001;285:2486-2497. Terapia de escolha: Estatinas Alternativa: Resina ou niacina Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. JAMA 2001;285:2486-2497.

Acompanhamento a longo prazo dos pacientes dislipidêmicos Medidas não farmacológicas: Aconselhamento dietético Controle de Peso Exercícios

COMPOSIÇÃO GERAL DA DIETA Nutriente Ingestão Recomendada Gordura saturada* <7 %das kcal totais Gordura Poliinsaturada 10% das kcal totais Gordura Monoinsaturada Até 20% das kcal totais Gordura Total 25–35% das kcal totais Carboidratos** 50–60% das kcal totais Fibra 20–30 gramas por dia Proteína Cerca de 15% kcal totais Colesterol Menos de 200 mg/dia Calorias Totais (energia) Para manter peso desejável

Principais Fontes de Fibras na Dieta Fontes de 8-10 g/porção Feijão cozido (2 conchas) Lentilhas cozidas (2 conchas) Feijão branco cozido (2 conchas) Fontes de 2-3 g/porção Maçã ( 1 pequena) Banana (1 média) Morangos (3/4 xícara) Laranja (1 média) Batata cozida (1 média) Pão integral (1,5 fatias) C. Cracker integral (6-7 unid) Arroz integral (1/2 xícara) Fontes de 2-4 g/porção Brócole cozido (3/4 xícara) Repolho cozido (1/3 xícara) Cenoura crua (1 média) Espinafre cozido (1/4 xícara)

Acompanhamento a longo prazo dos pacientes dislipidêmicos Medidas farmacológicas: Abordagem farmacológica do paciente dislipidêmico constitui importante ação estratégica. O paciente precisa entender os motivos do início do tratamento, que será para o resto de sua vida, como ocorre em outras doenças crônicas, e dentro dessa compreensão, salvo outros problemas, precisa se manter fiel a ele.

Acompanhamento a longo prazo dos pacientes dislipidêmicos Medidas farmacológicas: Vale a pena lembrar que, salvo por outras co-morbidades, as dislipidemias, na maioria das vezes, não promovem sintomas, e esse é um grande motivo para justificar a não-aderência ao tratamento.

Acompanhamento a longo prazo Início do tratamento Monitorização e acompanhamento Segurança e tolerabilidade Aderência ao tratamento Socesp 2005

Fármacos Hipolipemiantes Fármacos com ação predominante na hipercolesterolemia Agem na síntese celular do colesterol: Vastatinas Inibidores da absorção do colesterol ezetimiba Bloqueadores do ciclo entero-hepático do colesterol Resinas seqüestradoras de ácidos biliares Socesp 2005

Fármacos Hipolipemiantes Inicialmente foram isoladas a partir de cultura de fungos: mevastatina, do Penicillium citrinum; lovastatina, do Aspergillus terreus; pravastatina, da Nocardia autrophica. A sinvastatina desenvolveu-se a partir de modificações estruturais da lovastatina. Fluvastatina, a atorvastatina, a cerivastatina (retirada do mercado), a rosuvastatina e a pitavastatina.

Fármacos Hipolipemiantes Estatinas São substâncias capazes de diminuir a síntese intracelular do colesterol, por competir com a hidroxi-metil-glutaril-coenzima A (HMG-CoA) pela HMG-CoA redutase (HMG-CoA R), inibindo parcialmente a ação desta última. Essa inibição parcial assegura a formação do colesterol necessário para o equilíbrio da membrana celular, síntese de hormônios esteróides e de vitamina D. .

Fármacos Hipolipemiantes Estatinas Receios : Hepatoxicidade Dosar AST e ALT antes do início e 3 meses após Miotoxicidade Mialgias Dosar CPK Rabdomiólise Contra-indicadas em crianças abaixo de 8 anos São teratogênicas

Horário preferencial de administração Modificações das variáveis lipídicas induzidas pelo uso de vastatinas em diferentes doses. Vastatina Apresentação Dose recomendada____ Horário preferencial de administração Habitual Máxima Lovastatina Sinvastatina Pravastatina Fluvastatina Atorvastatina Rosuvastatina Comprimidos 20 mg Comprimidos 5 mg, 10 mg, 20 mg e 40 mg Comprimidos 10 mg Cápsulas 20 mg e 40 mg Comprimidos 10 mg, 20 mg e 40 mg Comprimidos 10 mg e 20 mg 20 mg-40 mg 10 mg 20 mg 20 mg 10 mg 10 mg 80 mg 40 mg* 40 mg 80 mg 80 mg 40 mg Após o jantar À noite À noite À noite Não há Não há * Doses bem mais elevadas (80 mg/dia e 160 mg/dia) já foram empregadas em casos de hipercolesterolemia

Fármacos Hipolipemiantes Ezetimiba é um fármaco que inibe, de modo seletivo, a absorção intestinal do colesterol da dieta e dos sais biliares. Age na borda do enterócito, no duodeno e no jejuno, inibindo a ação da proteína do esterol. Com isso, menos colesterol é ofertado para a formação dos quilomícrons (Qm). Não interfere na absorção de triglicérides e de vitaminas lipossolúveis.

Fármacos Hipolipemiantes Ezetimiba: Dose de 10 mg/dia, sem horário preestabelecido É indicada para o tratamento das diferentes formas de hipercolesterolemia, de preferência em associação com vastatina, acentuando a redução de LDL-colesterol. Por exemplo, a associação de 10 mg/dia de ezetimiba com sinvastatina 10 mg/dia, 20 mg/dia e 40 mg/dia reduziu o LDL-colesterol, respectivamente, em 27%, 30% e 38%

Fármacos Hipolipemiantes Colestiramina São resinas de troca iônica (trocam o íon cloro pela carboxila dos ácidos biliares conjugados com glicina ou taurina) não absorvíveis. Bloqueiam a reabsorção, na porção proximal do íleo, de ácidos biliares, diminuindo sua oferta ao fígado e aumentando sua excreção fecal.

Fármacos Hipolipemiantes Aumentam a síntese hepática de colesterol e a expressão dos receptores de LDL (receptores B-E); Elevam a atividade de 7 alfa hidroxilase (enzima que regula a formação dos ácidos biliares a partir do colesterol) e a síntese hepática de VLDL. Como resultado, há diminuição das taxas sanguíneas de LDL-colesterol (15% a 30%) e discreta e eventual elevação de triglicérides.

Fármacos Hipolipemiantes Dose de 4,0 g dia até 24 gs dia Efeito colateral: obstipação Aumento de triglicerídeos.

Fármacos Hipolipemiantes Fármacos com ação predominante na hipertrigliceridemia Fibratos São derivados do ácido fíbrico: clofibrato, bezafibrato, fenofibrato, etofibrato, genfibrozila, ciprofibrato

Fármacos Hipolipemiantes Diminuem a lipólise no tecido adiposo, reduzindo a oferta de ácidos graxos ao fígado, levando a menor síntese de triglicérides e conseqüentemente de VLDL. Estimulam a atividade da lipase lipoprotéica. Aumentam a excreção do colesterol hepático pelas vias biliares e a afinidade dos receptores B-E pelas LDL.

Fármacos Hipolipemiantes Cautela nas seguintes condições: Portadores de doença biliar Uso de anticoagulação oral Alteração da função renal Associação com estatinas

Fármacos Hipolipemiantes Fibratos: pico máximo de ação, meia-vida, apresentação e doses habituais. Fibrato Pico máximo (horas) Meia-vida (hora) Apresentação (mg) Doses habituais (mg/dia) Clofibra Bezafibr Etofibra Genfibr Fenofibr Cipofibr 4 2 8 4 a 6 1 a 2 12 1,5 a 2 16 7,6 19,6 a 26,6 80 500 200 400 (retard) 300 600 250 200 (micronizado) 100 1.000-2.000 600 400 500 600-1.200 250 100-200

Fármacos com ação predominante na hipertrigliceridemia Ácido nicotínico inibe a atividade de lipases hormônio-sensíveis, diminuindo a quantidade de ácidos graxos na circulação e a oferta ao fígado. Diminuição da síntese de VLDL no fígado, com reflexos na formação de IDL e LDL nos capilares. Estimula a síntese e diminui o catabolismo de apo AI. Dessas ações resultam diminuição de 30% da trigliceridemia e de LDL-colesterol e aumento de HDL-colesterol (15%).

Fármacos Hipolipemiantes Fármacos com ação predominante na hipertrigliceridemia Dislipidemia mista Hipertrigliceridemia endógena (como alternativa aos fibratos). Elevar a fração HDL-colesterol.

Fármacos Hipolipemiantes Fármacos com ação predominante na hipertrigliceridemia Dose de 2 mg/dia a 6 g/dia, divididos em duas a três tomadas/dia, após as refeições. Rapidamente absorvido, atingindo concentração máxima em menos de uma hora, e a eliminação é renal. O tratamento é iniciado com dose baixa, aumentando-se progressivamente.

Fármacos Hipolipemiantes Fármacos com ação predominante na hipertrigliceridemia Os ácidos graxos ômega 3 (eicosapentaenóico e docosaexaenóico) são componentes de óleo de peixes de águas frias e profundas. Inibem a síntese de VLDL no fígado, aumentam seu catabolismo. Diminuem a agregação plaquetária. Ômega 3.

Fármacos Hipolipemiantes Fármacos com ação predominante na hipertrigliceridemia Ômega 3. - Hipertrigliceridemia grave em associação a fibratos Intolerância a fibratos. São totalmente absorvidos após seis horas da ingestão. A dose mínima recomendada é de 4 g/dia, e, no mercado, estão disponíveis em cápsulas de 1 g.

Crianças Tipo mais comum de dislipidemia encontrado no grupo de crianças e adolescentes é o tipo IIa da classificação de Fredrickson, que se caracteriza por lipoproteína de baixa densidade (LDL) aumentada e hipercolesterolemia(1).

Mulheres As lipoproteínas têm algumas características especiais em mulheres: o LDL-colesterol pode ser um fator de risco menos importante, talvez porque o estrogênio proteja a parede arterial em relação à deposição de LDL. b) o HDL-colesterol é melhor preditor anti-risco de doença aterosclerótica em mulheres que em homens;

Mulheres c) Hipertrigliceridemia é um fator de risco independente para doença arterial coronariana na pós-menopausa, e de maior importância se associada ao diabete; d) Os níveis de LDL-colesterol são menores em mulheres antes dos 55 anos e aumentam após a menopausa, e os de HDL-colesterol sofrem ligeiro declínio. Além dessas diferenças, no sexo feminino a doença arterial coronariana manifesta-se clinicamente cinco a dez anos mais tarde que no sexo masculino.

IDOSOS A INVESTIGAÇÃO LABORATORIAL E OS VALORES DE REFERÊNCIA SÃO OS MESMOS PARA OS ADULTOS