ANOMALIAS NUMÉRICAS DOS CROMOSSOMOS SEXUAIS Juliana Zimmermmann

OS CROMOSSOMOS SEXUAIS Na espécie humana, o genótipo feminino é 44A + XX; e o masculino, 44A + XY. As mulheres produzem apenas um tipo de gameta, todos com os cromossomos X. Os homens produzem dois tipos de gametas, 50% deles com cromossomo X, e a outra metade com o cromossomo Y. Por isso, os homens são denominados de heterogaméticos, e as mulheres, homogaméticas.

O seqüenciamento do cromossomo X revelou a existência de 1 O seqüenciamento do cromossomo X revelou a existência de 1.098 genes, cerca de 4% do número total do genoma humano.. O cromossomo Y tem hoje menos de 100 genes, porções do DNA que contêm as proteínas, moléculas que compõem e mantêm os tecidos humanos.

A INATIVAÇÃO DO CROMOSSOMO X Pelo fato de possuir dois cromossomos X, a mulher apresenta o dobro de genes do cromossomo X que o homem. A princípio, isso poderia produzir um excesso de alguns genes. No entanto, acredita-se que um dos dois cromossomos X seja inativado no início da vida do feto em todas as células da mulher – exceto nos óvulos contidos nos ovários. O cromossomo X inativo (corpúsculo de Barr) é visível ao microscópio como uma protuberância no núcleo da célula. A inativação do cromossomo X explica certas observações. Por exemplo, a presença adicional de cromossomos X causa muito menos anormalidades de desenvolvimento que a de cromossomos não-sexuais (autossômicos), porque, não importa quantos sejam os cromossomos X que a pessoa possua, apenas um parece permanecer ativo.

AS ANEUPLOIDIAS DOS CROMOSSOMOS SEXUAIS

SÍNDROME DE TURNER Incidência:1:4000 nativivos femininos Aspectos clínicos: Peso e estatura baixos ao nascer; Baixa estatura nas adultas; Orelhas de implantação baixa e malformada; Anomalias oculares (estrabismo, catarata,opacidade da córnea);

Dentição anormal (dentes pequenos); Déficit auditivo; Pescoço alado, pescoço curto e largo com vértebras cervicais hipoplásicas; Implantação baixa dos cabelos da nuca; Hipertelorismo mamilar, nevos pigmentados, linfedema de dorso de pés e mãos, unhas hipoplásicas.

Síndrome de Turner

Inteligência é normal Problemas da estatura Brincadeiras de meninas Não desenvolvimento dos caracteres sexuais secundários: mamilos hipoplásicos ou invertidos, útero infantil com genitália externa pré-puberal Gônadas: reduzidas – substituição das gônadas por cordões fibrosos, de 2 a 3 cm de comprimento por 0,5 cm de largura Algumas conseguem reproduzir

Causas (Origem dos cariótipos): 45 X = 78% o gameta sem cromossomo sexual vem do pai e em 22% dos casos vem da mãe. Acredita-se que o par XY tenha maior facilidade de não disjunção 45x/46XX = perda de um dos cromossomos X em uma das divisões iniciais do embrião (mosaicismo)

Tratamento Acompanhamento emocional Desencadeamento da puberdade Avaliação e controle de outros aspectos

SÍNDROME DO DUPLO Y Cariótipo: 47 XYY Incidência: 1:1000 entre meninos Fenótipo: masculino difícil distinção pelo fenótipo. Entretanto, alguns aspectos foram relatados: estatura elevada Intervalo P-R no eletrocardiograma Inteligência normal Resposta impulsiva e inadequada à estimulos, mas não aumento da agressividade

Causas: Uma outra aberração da determinação cromossômica do sexo ocorre como conseqüência de um defeito na espermatogênese, que pode gerar um espermatozóide com dois cromossomos Y. Se esse espermatozóide fecundar um óvulo normal (com um cromossomo X), o zigoto resultante terá o cariótipo 47, XYY (síndrome do "duplo Y"). São fenotipicamente homens normais e férteis.

Erro na Espermatogênese

Síndrome do Duplo Y

TRISSOMIA DO X Fenótipo feminino Infertilidade Inteligência: déficit de QI e dificuldade de aprendizagem Transição da adolescência para a vida adulta

Síndrome do Triplo X

As mulheres com trissomia do X, embora de estatura geralmente acima da média, são fenotipicamente normais. Algumas são identificadas em clínicas de infertilidade e em algumas instituições para retardados mentais, mas provavelmente muitas permanecem sem diagnóstico. Os estudos de acompanhamento mostraram que essas mulheres passam pelas alterações normais da puberdade na idade apropriada, mas há relatos de puberdade precoce. Há um déficit significativo do desempenho em testes de QI e cerca de 70% das pacientes tem problemas de aprendizado graves.

SÍNDROME DE KLINEFELTER Descrição da Síndrome: Este síndrome descrito em 1942 por Klinefelter é a causa mais frequente de hipogonadismo e infertilidade em indivíduos do sexo masculino. Estes têm um cromossoma X adicional (47,XXY), estatura elevada, algum desenvolvimento do tecido mamário e testículos pequenos Incidência: A incidência é de 1,18 em 1000 nascimentos. Destes, 80% têm o cariótipo 47,XXY, 10% são mosaicos (46,XY/47,XXY) e os restantes têm múltiplos cromossomas X ou Y.

Aspectos clínicos: Os pacientes, do sexo masculino, são altos e magros. Na puberdade, os testículos permanecem pequenos, descem para a bolsa escrotal; A genitália externa é masculina, o impulso sexual é masculino, mas o testículo é azoospérmico.

Geralmente os caracteres sexuais secundários são pouco desenvolvidos; pode ocorrer ginecomastia (desenvolvimento de mamas). Mais de 10% dos homens com infertilidade e 3% daqueles com cancer da mama têm o síndrome de Klinefelter. Apesar de ser ainda desconhecido o mecanismo subjacente, a presença de um cromossoma X adicional interfere com a produção de testosterona. Este déficit por sua vez reflete-se no fenótipo destes indivíduos. Sendo algumas das características morfológicas comuns a outras situações, essas devem ser excluídas, mas o cariótipo permite um diagnóstico fidedigno.

Apenas 18% dos casos de síndrome de Klinefelter têm outras anomalias, a maioria das quais diagnosticadas depois da puberdade. Não apresentam crescimento acentuado de barba Hipogonadismo puberal: as características sexuais não se desenvolvem – 40% ginecomastia de causa desconhecida (inibina?), testosterona baixa e gonadotrofina coriônica elevada, azospermia, inteligência normal (déficit)

Devido à deficiência de hormônio androgênico, a cartilagem de conjugação das epífises, que é responsável pelo crescimento em extensão dos ossos longos, não se fecha precocemente e quando se faz a medida da altura e da envergadura, verifica-se que a envergadura é maior que a altura. Dois terços dos pacientes apresentam problemas educacionais, enquanto que um quarto das pessoas meninos afetados apresentam uma adaptação psico-social relativamente fraca. Cariótipo mais comum: 47XXY, mas existem diversas variantes da síndrome de Klinefelter, com cariótipos incluindo 48,XXXY, 49,XXXXY. Todos possuem cromatina sexual, com o número dependendo do número de cromossomos

Aspectos genéticos 80% dos casos decorre de 47XXY – aneuploidia dos cromossomos sexuais. Nos casos de mosaico 46 XY/47 XXY são alterações mais brandas

O QUE PODEMOS CONSTATAR DAS ANEUPLOIDIAS SEXUAIS? As mulheres com três cromossomos X (síndrome do triplo X) podem ser fenotipicamente normais. Em contraste, um cromossomo autossômico adicional pode ser fatal durante a fase inicial do desenvolvimento fetal. Um recém-nascido com um cromossomo autossômico adicional (uma trissomia) geralmente apresenta muitas anormalidades físicas e mentais graves.

Deste modo, pode-se dizer que: AS ANEUPLOIDIAS AUTOSSÔMICAS SÃO MAIS GRAVES DO QUE AS SEXUAIS.

O CROMOSSOMO Y E A DIFERENCIAÇÃO SEXUAL Na espécie humana, o que diferencia o homem da mulher é a existência do chamado cromossomo Y. Tanto o homem como a mulher têm 46 cromossomos em sua bagagem genética. Nas mulheres, toda a bagagem genética é constituída pelos chamados cromossomos X. O Y só aparece nos homens e é o responsável pelo surgimento das características sexuais masculinas. Deste modo, na vigência do cromossomo Y, a diferenciação sexual se faz para o fenótipo masculino. Na ausência de Y, se faz para o feminino. Passivamente

O SRY é um pedaço do cromossomo Y e tem pelo menos uma função já bastante conhecida: a de disparar o mecanismo de ativação da diferenciação masculina no embrião. Até sete semanas após a fertilização, o embrião humano não tem definição de sexo. Exatamente na sétima semana, o gene SRY começa a se expressar. Ele produz uma proteína que entra em funcionamento e, então, começa a criar as características do fenótipo masculino.

A testosterona é secretada pelas células de Leydig fetais, estimulada pela gonadotrofina coriônica humana (hCG): Agindo localmente induz a diferenciação dos dutos de Wolff em epidídimo, duto deferente e vesículas seminais entre a 9ª e 13ª semanas de gestação. A regressão dos dutos de Müller é induzida pela ação local do hormônio anti-Mülleriano (AMH), secretado pelas células de Sertoli.

A genitália externa de ambos os sexos desenvolve-se a partir do tubérculo genital, eminências lábio-escrotais e pregas uretrais. A diferenciação masculina da genitália externa em pênis, bolsa escrotal e uretra peniana ocorre entre a 9ª e 13ª semanas de gestação e requer adequada concentração de testosterona e conversão desta para um outro andrógeno mais potente, a dihidrotestosterona (DHT). Na ausência de concentrações de testosterona e DHT suficientes ocorre falha na masculinização da genitália externa, diferenciação para genitália feminina ou graus variáveis de ambigüidade genital.

DISTÚRBIOS DA DIFERENCIAÇÃO SEXUAL DISTÚRBIO DO SEXO REVERSO HOMEM XX MULHER XY HERMAFRODITA VERDADEIRO PSUDOHERMAFRODITISMO SEXUAL

Distúrbio do sexo reverso: Homem XX Isto ocorre quando surge uma recombinação imprópria entre os cromossomos X e Y, havendo fusão de um trecho do cromossomo Y, contendo o gene SRY/Sry, com a ponta de um dos cromossomos X. Neste caso, em um indivíduo com sexo genético 46,XX desenvolvem-se testículos com capacidade de produção de testosterona e de virilização da genitália externa. Na verdade, cerca de 1/5 desses pacientes apresentam ambigüidade genital, o que permite que o diagnóstico seja feito na faixa etária pediátrica. De outra forma, como todos são inférteis, seus diagnósticos acabam sendo realizados quando da procura de clínicas de infertilidade. Em cerca de 80% desses pacientes detecta-se a presença do SRY. Como os genes responsáveis pela espermatogênese estão no braço longo do Y, que esses pacientes não têm, todos são inférteis. Este detalhe, ou seja, a incapacidade de os testículos produzirem espermatozóides, justifica a colocação desses pacientes no grupo das disgenesias gonadais ou dos "distúrbios de diferenciação gonadal".

Distúrbio do sexo reverso: Mulher XY Também conhecida como "sexo reverso". Esta anomalia é encontrada em pessoas que têm um fenótipo feminino perfeito ou apresentam ambigüidade genital, mas que guardam em seus cromossomos uma bagagem genética exclusivamente masculina. Nos casos de disgenesia gonadal completa, a pessoa apresenta todas as características exteriores de uma mulher, mas sua bagagem genética leva o cromossomo Y, como a dos homens. Ocorreu uma deleção ou mutação no braço curto do Y. Esta anomalia só é descoberta na puberdade, uma vez que esta mulher não produz óvulos. Assim, as características sexuais secundárias que surgem na adolescência simplesmente não se manifestam.

HERMAFRODITISMO VERDADEIRO Causas: aberrações estruturais do cromossomo Y, mosaicos, quimera – genes responsáveis pelo hermafroditismo ainda não foram identificados Tecido ovariano e testicular na mesma gônada (ovoteste). Em geral, têm útero. Genitália ambígua, mais masculina.

Lateral: quando há ovário de um lado e testículo do outro Lateral: quando há ovário de um lado e testículo do outro. Corresponde a cerca de 20% dos casos de HV e o ovário é freqüentemente encontrado do lado esquerdo Bilateral: tecidos ovariano e testicular presentes em uma mesma gônada na forma de ovotéstis em ambos os lados. Corresponde a cerca de 30% dos casos Unilateral: o ovotéstis está presente em um lado e, no outro, encontra-se um ovário, ou um testículo, ou ainda uma gônada disgenética; e em alguns casos, não se encontra tecido gonadal.

CAUSA HORMONAL PARA ALTERAÇÃO NA DIFERENCIAÇÃO SEXUAL

PSEUDOHERMAFRODITISMO FEMININO Tecido gonadal de sexo feminino - tecido ovariano normal Geneticamente: 46 XX Hiperplasia adrenal congênita – produção de andrógeno – masculinização ou virilização da genitália externa

PSEUDOHERMAFRODITISMO MASCULINO Geneticamente: 46 XY Causas: erros na síntese de testosterona, de modo que a sua forma ativa não seja convertida. “Síndrome do testículo feminilizante” – genitália externa feminina, sem útero ou tubas uterinas. Os testículos estão presentes – abdome ou na região inguinal - hérnia

REVISÃO DO MÓDULO 1 TEXTOS ENTREGUES AOS ALUNOS PROVA NA PRÓXIMA SEMANA LEMBRÁ-LOS: MATÉRIA DO TRABALHO PODERÁ SER EXIGIDA NA PROVA