TOXICODINÂSMICA E RECEPTORES CELULARES Prof. Dr. Vitório dos Santos Jr

TOXICOLOGIA TOXICOCINÉTICA O que o organismo faz sobre a droga. TOXICODINÂMICA O que a droga faz no organismo.

- relação entre a dose e o efeito da droga; - efeitos das drogas RELAÇÕES ENTRE FARMACOCINÉTICA E FARMACODINÂMICA ORGANISMO DROGA FARMACOCINÉTICA Vias de administração Absorção Distribuição Biotransformação Eliminação FARMACODINÂMICA -  locais de ação; - mecanismos de ação; - relação entre a dose e o efeito da droga; - efeitos das drogas - variação das respostas às drogas

Quais os locais de ação dos xenobióticos??

As drogas são distribuídas para muitas ou todas as partes do corpo pela circulação. Entretanto, elas não agem em todas as partes, drogas clinicamente úteis agem apenas em certos sistemas biológicos existentes, ativando-os ou inibindo-os.  Assim, as drogas para exercerem suas ações e produzir seus efeitos, precisam atingir um determinado alvo.

Como os xenobióticos agem????

XENOBIÓTICOS estruturalmente inespecíficos Reações químicas com íons ou pequenas moléculas Não possuem sítios localizados em componentes moleculares dos tecidos Antiácidos gástricos Agentes quelantes – EDTA Manitol

XENOBIÓTICOS estruturalmente específicos Alto grau de seletividade e especificidade de ação Atuação em sítios altamente definidos Sítios localizados em componentes moleculares dos tecidos Enzimas Supressão da função gênica Ação sobre membranas Receptores farmacológicos Grande parte dos XENOBIÓTICOS

Diidrofolato redutase Folato Tetraidrofolato Timidilato DNA Metotrexato

Receptor Farmacológico É uma macromolécula-alvo especializada, geralmente de natureza protéica, presente na superfície celular ou intracelularmente que se une a um fármaco e medeia suas ações farmacológicas. Embora sejam considerados como receptores de drogas, essas proteínas, na realidade, são receptores para sustâncias endógenas que medeiam processos fisiológicos e biológicos normais.

Principais modelos de receptores: 4 3 1 2 Efetor Proteína G A B Y Y P 1 - canal iônico (ionotrópico) 2 – receptor ligado à proteína G (Metabotrópico) 3 - receptor com atividade tirosina quinase 4 - receptor intranuclear (ligados ao DNA)

Ionotrópicos Ionotrópicos receptores rápidos o local de ligação é parte integrante de um canal iônico

Metabotrópicos Receptores lentos que se ligam à proteína G. A proteína G está acoplada a membrana e regula a atividade de enzimas também presentes na membrana celular, como a adenilciclase, guanililciclase, fosfolipase C e A.

Receptores ligados à tirosina cinase Esse tipo de receptor quando estimulado por um hormônio ou fator de crescimento, estimula a fosforilação de uma proteína intracelular, desencadeando uma seqüência de eventos que leva a uma resposta lenta.

Receptores ligados ao DNA Também chamados de receptores esteróides, são proteínas intracelulares, que se ligam ao transmissor provocando alteração nos processos de replicação e transcrição do DNA

L + R LR alteração conformacional estímulo Alterações intracelulares L: ligante R: Receptor L + R LR alteração conformacional estímulo Alterações intracelulares Efeito farmacológico

Fármaco + Receptor  Complexo fármaco-receptor  Efeito A magnitude da resposta é proporcional ao número de complexos fármaco-receptores: Fármaco + Receptor  Complexo fármaco-receptor  Efeito

Efeito é proporcional ao número de receptores ocupados 100 100 Conc. Conc. Efeito é proporcional ao número de receptores ocupados

Existe afinidade e especificidade entre o fármaco e o receptor??????

Interação Fármaco-receptor Afinidade capacidade de ligação ao sítio do receptor Via de regra: a ligação é reversível e do tipo chave-fechadura Ligações fracas: dipolo-dipolo, van-der Waals, pontes de hidrogênio Ligações covalentes: raras Quanto maior a a afinidade da droga pelo receptor, menor a concentração em que produz determinado nível de ocupação

Especificidade das Drogas: Proteínas que funcionam como alvos para drogas geralmente reconhecem apenas os ligantes de um tipo preciso e ignoram outras moléculas

Nenhuma droga é completamente específica nas suas ações. Muitas vezes, a droga pode afetar outros alvos celulares e teciduais e provocar efeitos colaterais.

Quando os XENOBIÓTICOS exercem seus efeitos como são classificados???

CLASSIFICAÇÃO DOS XENOBIÓTICOS AGONISTAS ANTAGONISTAS

Agonistas Substância capaz de ligar ao receptor, provocar alteração conformacional e portanto gerar a resposta – atividade intrínseca Pleno - Parcial - Inverso

Agonista inverso – Droga que se liga a um determinado local de ação e desencadeia um efeito contrário ao produzido por uma substância endógena. AGONISTAS Agonista pleno – Droga que se liga a um determinado local de ação e desencadeia os mesmos efeitos normalmente produzidos por uma substância endógena. Agonista parcial - Droga que se liga a um determinado local de ação e desencadeia um efeito menor que normalmente produzido por uma substância endógena. Agonista inverso - Droga que se liga a um determinado local de ação e desencadeia efeitos contrários aos produzidos por uma substância endógena ou por uma agonista.

ANTAGONISTA Droga que neutraliza a ação de uma substância endógena ou do agonista.

Muitas drogas podem atuar através do mecanismo de antagonismo Muitas drogas podem atuar através do mecanismo de antagonismo. Os tipos de antagonismo existentes são Antagonismo farmacocinético; Antagonismo por bloqueio de receptores; Antagonismo não competitivo; Antagonismo fisiológico.

Reduz a concentração do fármaco ativo Antagonismo farmacocinético Reduz a concentração do fármaco ativo Ex: XENOBIÓTICOS que aumentam a excreção renal ou diminuem a velocidade de absorção pelo trato gastrointestinal

Ex: Antagonista Competitivo Antagonismo por bloqueio de receptores: Competição do Agonista e Antagonista pelo receptor Ex: Antagonista Competitivo

Antagonismo não competitivo: Picrotoxina Bicuculina

Antagonismo Fisiológico Ocorre entre dois agonistas, que atuam sobre sistemas celulares diferentes, em sentidos opostos no desencadeamento de determinada resposta celular. Exemplo: Adrenalina e acetilcolina.  

Variação das respostas às drogas Dose prescrita Obediência do paciente ao regime terapêuticos Erros de medicação Fatores culturais ou psicossociais (atitudes, crenças, influência da família e amigos)   Dose administrada Taxa e magnitude da absorção (dieta alimentar, estresse) Tamanho e composição do corpo (peso, sexo, gravidez) Ligações às proteínas (estado nutricional, outras drogas) Metabolismo de primeira passagem (eliminação e/ou inativação) Concentração de droga no local de ação Variáveis fisiológicas (sexo, gravidez) Fatores patológicos (comprometimento hepático e/ou renal) Influência genética (raça, reações adversas imprevisíveis, reações ausentes) Interferência com outras drogas (tabaco, alcoolismo) Intensidade dos efeitos

Bibliografia RANG, H. P.; DALE, M. M.; RITTER, J. M. Farmacologia. 6. ed., Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2006. GILMAN, A.G.; RALL, T.W.; NIES, A.S.; TAYLOR, P. – GOODMAN E GILMAN – As bases farmacológicas da Terapêutica – 10ª edição, Rio de Janeiro. Editora Guanabara Koogan, 2003. ZANINI, A.C. Farmacologia Aplicada. 6ª edição, São Paulo. Editora Atheneu, 1997. SILVA, P. Farmacologia. 6ª edição, Rio de Janeiro. Editora Guanabara Koogan, 2002.