Síndrome de Cushing Rafael Augusto S. Moratto

Exposição prolongada e inapropriada a quantidades excessivas de glicocorticóides livres circulantes. Harvey William Cushing Descreveu a doença em 1912.

Anatomia e histologia da supra-renal

Fisiologia

Fisiologia 95% do cortisol ligado a proteínas plasmáticas CBG (transcortina) e albumina. Cortisol livre é o de importância fisiológica

Fisiologia Metabolismo intermediário: Estímulo da gliconeogênese e glicogenogênese Inibição da captação periférica de glicose Catabolismo e ↓ síntese de proteínas Estimula a lipólise

Fisiologia Pele e subcutâneo: Músculos, ossos e metabolismo do cálcio: Catabolismo atinge colágeno do tecido cutâneo e subcutâneo ↓ espessura da pele, cicatrização prejudicada e fragilidade capilar Músculos, ossos e metabolismo do cálcio: Catabolismo muscular, ósseo (especialmente osso trabecular, como as vértebras) ↓ reabsorção tubular e inibe absorção intestinal de cálcio

Fisiologia Sistema imunológico e inflamatório: Leucócitos: ↓ liberação de citocinas pelos linfócitos e macrófagos Bloqueio da produção de prostaglandinas e leucotrienos Leucócitos: Neutrofilia: demarginação e liberação de células maduras pela medula óssea

Fisiologia Função Cardiovascular: Função cerebral e ocular: ↑ expressão dos receptores de catecolaminas → efeito positivo sobre DC e resistência vascular periférica Proteção contra choque Função cerebral e ocular: Estímulo do apetite e humor Glaucoma e catarata quando em excesso

Manifestações clínicas da SC Gerais: obesidade centrípeta hipertensão fácies de lua cheia gibosidade edema de mmii ↓ crescimento em crianças (antagonismo ao IGF-1) Músculo-esqueléticas: Osteopenia vertebral Fraqueza muscular proximal Metabólicas: Intolerância à glicose Diabetes (20%) Alcalose hipocalêmica (efeito mineralocorticóide) Cutâneas: Hirsutismo, acne Pletora facial Hiperpigmentação

Manifestações clínicas Neuropsiquiátricas: labilidade emocional psicose depressão euforia Hipogonadismo: Hipercortisolismo inibe GnRH hipotalâmico Alterações menstruais (amenorréia) Impotência ↓ da libido

Estrias violáceas

Etiologia da Sd. endógena ACTH-dependentes (84%): Doença de Cushing Síndrome de ACTH ectópico ACTH de origem desconhecida Independentes do ACTH (16%): Adenoma adrenal Carcinoma adrenal Hiperplasia nodular adrenal

ACTH dependente Doença de Cushing (80%): Microadenoma hipofisário secretor de ACTH (maioria) Macroadenoma em 10 a 25% dos casos Carcinomas são extremamente raros Geralmente causa hiperplasia adrenal bilateral Hiperplasia macronodular (uni ou bilateral) pode ser confundida com tumor adrenal

ACTH dependente Síndrome do ACTH ectópico (SAE): Mais comuns: tumores carcinóides brônquicos e câncer pulmonar de pequenas células Outras causas: carcinóides tímicos, feocromocitomas, melanoma, carcinoma medular da tireóide... Síndrome do CRH ectópico: Bastante rara Secreção conjunta de ACTH e CRH é mais comum

Não ACTH dependente 65% dos casos de SC endógena em crianças Carcinomas (40%): Geralmente grandes (>6 cm) no diagnóstico Até 10% são bilaterais Com marcante elevação de andrógenos (virilização) Adenomas: 60% dos tu adrenais secretores de cortisol Hipercortisolismo mais gradual e de menor intensidade, sem virilização

Não ACTH dependentes Hiperplasia adrenocortical macronodular: Estimulação crônica pelo ACTH levando à formação de nódulos autônomos, com posterior regressão do adenoma hipofisário Um ou mais nódulos podendo atingir vários centímetros Pacientes mais idosos e mais tempo sintomático Doença adrenal nodular pigmentada primária: Rara, herança autossômica dominante, surge antes dos 30 anos Múltiplos e pequenos nódulos bilaterais pigmentados

Outras formas Pseudo-Cushing: Fenótipo clínico similar a SC, com hipercortisolismo leve, decorrente de hipersecreção de CRH Causas mais frequentes: síndrome do pânico, ansiedade crônica, psicoses, depressão e alcoolismo. Síndrome de Cushing exógena ou iatrogênica: Causa mais comum de SC. Surgem tipicamente com dose diárias maiores de 0,75mg de dexametasona ou 30mg de hidrocortisona e 7,5mg de predinisona.

Outras formas Síndrome de Cushing cíclica: ACTH dependente, hipercotisolismo cíclico, motivos desconhecidos, sintomas e sinais flutuantes. Síndrome de Cushing por expressão ectópica de receptores hormonais no córtex adrenal: Rara forma ACTH independente, caracteristicamente hiperplasia nodular bilateral Síndrome de Cushing Subclínica: Adenoma adrenal silencioso, pode ocorrer atrofia da adrenal contralateral, com insuficiência adrenal pós cirurgia, ↑ prevalência de obesidade, hipertensão e DM II

Diagnóstico Descartar uso de glicocorticóides Confirmar hipercortisolismo e definir etiologia

Confirmação do Hipercortisolismo Teste da supressão noturna (overnight) pela dexametasona (DMS) 1 mg de DMS às 23 hs VO e dosagem do cortisol sérico às 8 hs (referência < 1,8 ug/dL) Falso-positivos: doenças agudas, obesidade, pseudo-cushing, drogas que ↑ depuração da DMS, ↑ níveis de estrogênio (↑ CBG)

Confirmação do Hipercortisolismo Dosagem do cortisol livre urinário na urina de 24hs: Fornece um índice do cortisol livre (só o livre é filtrado) Valor de referência → 11 a 43 ug/24hs

Confirmação do Hipercortisolismo Dosagem do cortisol salivar no final da noite: Altamente relacionado ao cortisol livre Valores normais de referência variam com o ensaio e devem ser validados para cada laboratório – em torno de 2 ng/mL

Definição da etiologia ACTH plasmático: Níveis > 20 pg/ml → ACTH dependente Níveis < 10 pg/ml → ACTH independente Níveis entre 10 e 20 pg/ml → geralmente ACTH dependente S. ACTH ectópico → níveis muito altos

Imagens ACTH-dependente → RM da sela turca

Imagens SAE: ACTH-independente → TC de abdome Adenomas geralmente < 3cm Carcinomas medem, em sua maioria, mais de 6 cm no diagnóstico SAE: TC e/ou RM do pescoço, tórax e abdome

Tratamento Síndrome de Cushing exógena: Prevenção: Usar medicamento pelo menor tempo necessário Tratar em dias alternados quando possível Em tratamentos diários, dar preferência a compostos de ação curta Em doenças respiratórias usar aerossóis O tratamento ideal é a suspensão, sempre gradual

Tratamento Doença de Cushing: cirurgia transesfenoidal Radioterapia Adrenalectomia bilateral Drogas inibidoras da esteroidogênese → Cetoconazol, mitotano, aminoglutetimida, metirapona, etomidato, trilostano Inibidores da secreção de ACTH → bromocriptina (agonista dopaminérgico), ciproeptadina (agonista serotoninérgico) e ácido valpróico (agonista gabaérgico). Bloqueadores da ação periférica dos glicocorticóides: mifepristone

Tratamento Adenomas supra-renais: Carcinomas supra-renais: SAE: Tratamento da neoplasia Tratamento do hipercortisolismo: drogas ou adrenalectomia bilateral Adenomas supra-renais: Adrenalectomia unilateral com reposição hormonal inicial até recuperação da outra glândula Carcinomas supra-renais: Adrenalectomia, sendo rara a cura Radioterapia Drogas: Mitotano destrói tecido da glândula