Princípios da Medicina Baseada em Evidências Principles of Evidence Based Medicine Autor: A. K. Akobeng Department of Pediatric Gastroenterology, Central Manchester and Manchester Children’s University Hospital, Booth Hall Children’s Hospital. Apresentadora: Lia Nogueira Lima Orientadora: Dra. Elisa de Carvalho Brasília, 11 de outubro de 2005

O que é Medicina Baseada (MBE) em Evidências? Integração da experiência clínica individual com a melhor evidência externa disponível oriunda da pesquisa sistemática. A MBE reconhece que a literatura de pesquisa está constantemente mudando. A tarefa de estar constantemente atualizado é feita, de maneira mais fácil, incorporando como ferramenta a MBE, por meio da avaliação crítica das evidências, aplicando-as à sua prática diária.

Por que Medicina Baseada em Evidências? Melhorar a qualidade da assistência; Promover o pensamento crítico; Selecionar profissionais com a mente aberta para tentar novos métodos, comprovados cientificamente como eficazes e descartar os ineficazes ou nocivos.

Os Cinco Passos da MBE Formular a pergunta clínica, que deve possuir os seguintes componentes: 1- O paciente ou o problema em questão; 2- A intervenção, o teste ou a exposição de interesse; 3- A comparação das intervenções; 4- O resultado de interesse.

Buscar a informação relevante; 1-Utilizar as palavras-chaves; 2-Escolher a base de dados bibliográficos; 3-Conduzir a busca.

Avaliar criticamente a informação; Adaptar a informação para o caso em questão; Avaliar o desempenho.

Definir qual informação é necessária. Selecionar os melhores estudos. Formular uma questão clínica derivada do problema do paciente em questão. Definir qual informação é necessária. Selecionar os melhores estudos. Avaliar criticamente a evidência disponível. Sintetizar a evidência.

Definir a força da evidência. Integrar a evidência com a experiência clínica e aplicar os resultados na prática clínica. Avaliar a própria performance como um médico que pratica Medicina baseada em evidência.

Conhecimento Guias Clínicos Ética DECISÃO CLÍNICA Fatores ligados ao médico/paciente: Valores pessoais Valores culturais Experiência individual Fatores educacionais Evidência: - Dados do paciente - Pesquisa básica, clínica e epidemiológica - Ensaios randomizados - Revisões sistemáticas Conhecimento DECISÃO CLÍNICA Guias Clínicos Ética Limitações: Políticas de saúde Padrões comunitários Tempo Financiamento

Entendendo as revisões sistemáticas e meta-análises (Understanding systematic reviews and meta-analisys) Dr. A K Akoberg, Department of Paediatric Gastroenterology, Central Manchester and Manchester Children’s University Hospital, Booth Hall children’s Hospital, Charlestown Road, Blackley, Manchester, M9 7AA, UK; tony.akoberg@cmmc.nhs.uk www.archdischild.com, 20, setembro de 2005 Manoel Menezes da Silva Neto Interno ESCS/FEPECS – 01/0053 Brasília 11, Outubro, 2005

Medicina Baseada em Evidência Atualmente, os profissionais de saúde estão progressivamente necessitando basear suas práticas na melhor evidência; A pesquisa literária é uma maneira de adquirir artigos para responder a uma questão específica.

Artigos de Revisão Os artigos de revisão são usados como uma evidência resumida de uma questão específica. TIPOS DE ARTIGOS DE REVISÃO: Revisão narrativa; Revisão sistemática;

Revisão Narrativa Especialistas de uma determinada área definem o que é uma “suposta evidência resumida de sua área”. Há evidência que elas são de baixa qualidade.

Revisão Narrativa Por que possuem baixa qualidade? Os autores freqüentemente usam métodos informais e subjetivos para coletar e interpretar o estudo, o que pode levar a expor suas próprias tendências; Raramente é citado a metodologia de seleção e avaliação dos estudos primários, impedindo os leitores analisarem as tendências (viés).

Revisão Sistemática É uma forma de pesquisa na qual um apanhado de relatos sobre uma questão clínica específica, avalia e sintetiza as informações da literatura sistematicamente Há evidência de que são de alta qualidade;

Revisão Sistemática Por que são de alta qualidade? Usam a metodologia científica como base; Métodos de seleção e avaliação são bem definidos e explícitos aos leitores; Permitem aos leitores avaliar possíveis avaliações tendenciosas (viés); Melhoram a segurança e a acurácia das conclusões;

Diferença de revisão sistemática e revisão tradicional Revisão Narrativa Revisão Sistemática Questão Ampla Focalizada numa questão clínica Fonte Freqüentemente Fontes compreensivas não-especificada, Estratégia de pesquisa potencialmente com viés explícita Seleção Freqüentemente Seleção baseado em não-especificada critérios aplicados potencialmente com viés uniformemente Avaliação Variável Avaliação crítica Síntese Qualitativa Quantitativo Inferências Às vezes baseado em Freqüentemente evidências baseado em evidências

Meta-análise É o método estatístico utilizado na revisão sistemática para integrar os resultados dos estudos incluídos, aumentando a acurácia estatística; Faz-se a análise da combinação dos resultados (não combina os dados na forma de um único estudo); Utiliza conceitos como: IC, OR, RR e DR (diferença de risco). Utiliza o Forest plot como gráfico de visualização dos resultados

Meta-análise

Forest plot Mostra visualmente os resultados de uma meta-análise; Faz uma estimativa visual da quantidade de variação entre os resultados(heterogeneamente);

Primeiro autor do estudo primário Linha do não efeito Primeiro autor do estudo primário IC

Avaliando uma Revisão sistemática Deve-se avaliar: A validade metodológica do ensaio; A magnitude e precisão do efeito do tratamento; A aplicabilidade dos resultados para seus pacientes na população.

Avaliando uma Revisão sistemática Questões a serem consideradas na avaliação: 1. A revisão dirigiu-se ao foco da questão? Explicitar a questão a ser respondida, as intervenções, as comparações e os resultados de interesse 2. A revisão incluiu o tipo de estudo correto? Ensaios clínicos controlados randomizados proporcionam a melhor evidência. Os leitores devem julgar se os estudos incluídos possuem um projeto adequado para responder as questões clínicas.

Avaliando uma Revisão sistemática 3. A revisão tentou identificar todos os estudos relevantes? Fazer uma pesquisa abrangente e em várias fontes. Encontrar o maior numero possível de estudos relevantes afim de minimizar o viés de cada uma. 4. Os revisores avaliaram a qualidade de todos os estudos incluídos? Há evidência de que dois revisores tem efeito importante na redução da possibilidade de relatos importantes sejam excluídos. Os revisores devem especificar um método predeterminado, para avaliar a elegibilidade e qualidade do estudo.

Avaliando uma Revisão sistemática 5. Os resultados dos estudos combinados tiveram resultados coerentes? A validade estatística da combinação dos resultados dos vários estudos deveria ser avaliado com base na homogeneidade dos resultados. Analisar com meta-análise. 6. Como os resultados estão apresentados e quais os principais resultados? Forest plot 7. Quantificar a precisão dos resultados. Utilizar OR, RR e diferença média. Se o resultado é binário (doença x não-doença) OR e RR são usados. Se o resultado é contínuo (medidas de pressão sanguínea) a diferença média deve ser usada.

Avaliando uma Revisão sistemática Os resultados podem ser aplicados à população local? Todos os resultados importantes foram considerados? O resultados dessa revisão deveria ser prática ou política?

Análise individual e convencional meta-análise (odds ratio) Mantel-Haenszel cumulativo razão de risco (odds ratio) Estudos 0,1 0,2 0,5 1 2 5 10 0,5 1 2 ano Fletcher Dewar European 1 European 2 Heikinheimo Italian Australia 1 Frankfurt 2 NHLBI SMIT Frank Valere Klein UK Collaboration Austrian Australian 2 Lasierra N German Collab Witchitz European 3 ISAM GISSI-1 Olson Barrofio Schreiber Cribier Sainsous Durand White Bassand Vlay Kennedy ISIS-2 Wisenberg Total 1959 1963 1969 1971 1973 1974 1975 1976 1977 1979 1986 1987 1988 23 42 167 730 426 321 517 206 107 108 91 595 728 230 24 483 58 315 1741 11712 52 59 38 44 98 64 219 25 368 17187 66 36974 23 65 232 962 1388 1709 2226 2432 2539 2647 2738 2761 3356 4084 4314 4338 4821 4879 5194 6935 18647 18699 18758 18796 18840 18938 19002 19221 19328 19353 19721 36908 36974 Z =- 2,28 p< 0,023 Z = -2,69 p< 0,071 Z = -3,37 p< 0,001 Z = -8,16 p< 0,001 Z = -8,16 p< 0.001 Favorece tratamento Favorece controle Favorece tratamento Favorece controle Lau J et al N Eng J Med 1992; 327: 248-54

Cálculo da Odds Ratio e Risco Relativo: www.paulomargotto.com.br (Entendendo Bioestatística Básica)

Avaliando uma Revisão sistemática Interpretando OR e RR: Um OR e um RR maior que 1, indicam um aumento da probabilidade do resultado inicial alcançar no grupo tratado. Se menor que 1, indicam diminuição da probabilidade no grupo tratado. Igual a 1 não há diferença entre o tratado e o não tratado.

Avaliando uma Revisão sistemática IC (intervalo de confiança): É o limite dentro do qual existe a certeza do verdadeiro efeito do tratamento. Quanto maior o intervalo, menor a precisão.

Conclusão A revisões sistemáticas aplicam estratégias científicas para estabelecer um modelo explícito e resumido de todos os estudos para falar de uma questão específica. A meta-análise aumenta a força da precisão do efeito estimado do tratamento.

Estudos randomizados em medicina baseada em evidências. Interno: Gustavo Santana Orientadora: Dra. Elisa de Carvalho

Hierarquia das Evidências Sabe-se que alguns modelos de pesquisa são mais efetivos em sua função de solucionar questões sobre as intervenções, surgindo o conceito de hierarquia das evidências A hierarquização promove uma estrutura para ordenar evidências que avaliam intervenções em saúde e indica quais estudos devem ter mais confiabilidade na availação em que uma mesma questão é examinada por diferentes estudos.

-Estudos randomizados -Estudos de Coorte -Estudos de Caso-Controle -Revisão sitemática de estudos randomizados com ou sem metanálise -Estudos randomizados -Estudos de Coorte -Estudos de Caso-Controle -Séries de Casos -Relato de Casos -Opiniões

Hierarquização de Evidências Estudos randomizados são considerados os mais confiáveis a mostrar evidências das intervenções pois os processos utilizados na condução do estudo minimizam o risco de distratores que influenciem os estudos. A hierarquização implica que evidências mostradas por revisões sistemáticas e estudos randomizados quando conduzidos propriamente são a melhor forma de se obter evidências.

Estudos Randomizados Conceito: Estudo nos quais participantes são aleatoriamente designados para um de 2 ou mais tipos de intervenções clínicas. Método mais cientificamente rigoroso para validação de hipóteses e é considerado padrão ouro para avaliação da efetividade das intervenções.

Resultados Tratamento A População de interesse Randomização Amostra da população Tratamento B Resultados

Estudos Randomizados Uma amostra da população em interesse de estudo é alocada aleatoriamente em um dos dois grupos de estudo, sendo os grupos acompanhados por um período de tempo especifico. No fimn do estudo os grupos são analisados em termos de resultados definidos nos objetivos Como os grupos foram observados e conduzidos identicamente diferenciando-se apenas na intervenções feitas, quaisquer diferenças nos resultados seram atribuidas a terapia utilizada.

Estudos Randomizados A escolha de um estudo randomizado tem suporte no fato que atribuições aleatórias previnem quanto a vieses de seleção. Alocações aleatórias fazem com que ocorra um balanço entre os grupos de intervenção em relação a fatores conhecidos ou desconhecidos ( sexo, idade, atividade da doença e sua duração) que podem influenciar os resultados

Estudos Randomizados Para avaliar a confiabilidade de um estudo randomizado deve-se condiderar três areas: A validade da emtodologia experimental A magnitude e a precisão dos efeitos do tratamento A aplicabilidade dos resultados na sua população de interesse.

O estudo está focado em suas questões? O estudo é realmente um estudo randomizado e foi feito apropriadamente? Os participantes foram apropriadamente agrupados ? O estudo foi Duplo cego? Todos os participantes que começaram o experimento foram contados em sua conclusão? Todos os participantes foram acompanhados e as informações coletadas? O estudo tem bastante participantes para minimizar os vieses? Como estão apresentados os resultados e quais são os principais? Quão preciso são os resultados? Foram os resultados consideráveis que podem ser aplicados na população?

Estudos Randomizados Randomização: processo pelo qual participantes são designados para grupos aleatoriamente, com o intuito de eliminar vieses e balancear os grupos em relação aos distratores conhecidos e desconhecidos de forma ao grupo controle fique mais similar possível ao grupo experimental. Experimentos de grande amostra tende a balancear os grupos. Em pequenos grupos estratégias devem ser adotadas para assegurar o equilíbrio entre os grupos.

Estudos Randomizados Randomização em bloco: garante o equilibrio em relação ao número de pacientes em cada grupo. Estratificação: gerar listas de blocos de randomização separadas por diferentes combinações de fatores prognósticos. Ocultamento de alocações: previne vieses ocultando a sequencia de alocação de pacientes até a hora de escolha dos grupos

Estudos Randomizados Mascaramento: prevenção de que pessoas envolvidas no estudo saibam qual é o grupo controle e qual é o grupo experimental para evitar diferenças de observação e conduta Análise de intenções de tratamento: estratégia que garante que todos os pacientes alocados são analisados representando o tratamento, quer eles recebido tal tratamento ou não.

Estudos Randomizados Cálculo de poder estatistico e de tamanho de amostra: verifica se há diferença entre os grupos matematicamente pela presença de vários fatores

Estudos Randomizados Após ter se certificado que a metodologia é válida, o próximo passo é decidir se os resultados são confiáveis. Duas aspectos devem ser considerados: qual é o efeito do tratamento e qual a possibilidade do resultado ser apenas um acaso.

Significância estátistica - probabilidade (p) e intervalo de confiança : valores que demonstram que os resultados não foram obtidos por acaso.

CONCLUSÃO: Estudos randomizados são os métodos cientificos mais confiavéis para avaliação de intervenções de saúde. Entretanto falahas no desenvolvimento e no manejo da estudo podem levar a vieses. É importante que se aprimore um senso crítico para avaliar tais estudos.

Saúde da Criança baseada em Evidência 4 Evidence based child health 4 Evidência na Prática Evidence in practice A K Akobeng. Arch Dis Child 2005; 90: 849-852 Camila de Oliveira Machado Orientadora: Dra. Elisa de Carvalho

Cenário Clínico: Laura, 16 anos, feminino, diagnóstico de Doença de Crohn (DC) há 5 anos. Sua doença estava bem controlada nos primeiros anos com o uso intermitente de corticóides, nutrição enteral e mesalazine. Nos últimos 6 meses, porém, ela estava apresentando sintomas persistentes e, apesar de muitos cursos de nutrição enteral e esteróides juntos com terapia imunossupressora, ela peramanecia piorando com diarréia sanguinolenta, dor abdominal e perda de peso. Ela foi admitida no hospital com esses sintomas e iniciou tratamento com esteróide EV, com ligeira melhora. Endoscopia GI e imagem com bário confirmaram a severa extensão da inflamação do colon e intestino delgado.

Cenário Clínico: A doença de Laura está claramente irresponsiva ao tratamento Cirurgia não é uma opção devido a natureza extensiva de sua doença; Uso de Infliximab?

Cenário Clínico: Busca em livro texto de gastroenterologia pediátrica (publicado há 7 anos); Investigação por evidência relevante

Elaborando Questões Clínicas: PICO ou PIO: Paciente ou problema em questão ou diagnóstico Intervenção de interesse Comparação de intervenção Outcomes (resultados)

Questão Clínica: Paciente: sexo feminino, 16 anos, com doença de Crohn ativa irresponsiva ao tratamento convencional; Intervenção: infliximab Comparação: não uso de infliximab Resultado: indução da remissão

Questão Clínica: Numa menina com 16 anos de idade com doença de Crohn irresponsiva ao tratamento convencional, o infliximab é efetivo para induzir remissão?

Estratégia de Pesquisa: Revisões sistemáticas relevantes com estudos controlados e randomizados com ou sem metanálise. Estudos controlados randomizados. Banco de Dados: Cochrane para revisões sistemáticas e Medline via PubMed (1996 até o presente-28 dez/04)

Estratégia de Pesquisa: Palavras chaves: - Doença de Crohm ou sinônimo - Infliximab, ou seu sinônimo remicade ou Anticorpo monoclonal cA2 - Remissão

Estratégia de Pesquisa: Doença de Crohn; Infliximab ou remicade ou anticorpo monoclonal cA2 Remissão (1) and (2) and (3) “perguntas clínicas”

Resultado da Pesquisa: Cochrane: 1 artigo relevante PubMed: 125 artigos. Para limitar: Meta-análise: nenhum artigo Estudo controlado Randomizado(RCT): 12 2 artigos relevantes: (também identificados na biblioteca da Cochrane)

Sumário da Revisão Sistemática: 1 RCT: eficácia do infliximab na indução da remissão da doença de Crohn 108 pacientes (id. 26- 46 anos) recrutados da América do Norte e Europa Aleatoriamente divididos: Infusão única 2 hs EV de infliximab X Placebo

Sumário da Revisão Sistemática: Remissão Clínica: índice de atividade da doença de Crohn (CDAI) menor que 150 após 4 sem. da infusão. Resposta Clínica: redução de 70 pontos ou mais no escore de CDAI após 4 sem. da infusão. CDEIS (índice de endoscopia da doença de Crohn): subgrupo de 30 pacientes que também tinham colonoscopia antes da infusão e após 4 sem.

Sumário da Revisão Sistemática: Dose única EV de infliximad pode ser efetiva para induzir a remissão da doença de Crohn. A dose recomendada é de 5mg/kg.

Avaliação Crítica: Check list da avaliação crítica publicado pelo Programa de habilidade de Avaliação Crítica (CASP), Oxford, UK:

Sumário da Avaliação: A revisão tinha uma questão clara? Visa avaliar a eficácia do inflimab na remissão da DC e determinar os efeitos adversos. A revisão tentou identificar todos os estudos relevantes? Medline, EMBASE, registro central dos estudos controles da Cochrane. Revisão de doenças inflamatórias intestinais. Artigos não publicados.

Sumário da Revisão Sistemática: 3. Os revisadores avaliaram a qualidade de todos os estudos incluídos? Avaliado independentemente por 2 revisadores usando critério descrito no livro de revisão da Cochrane e escala de Jadah.

Sumário da Revisão Sistemática: 5. Qual o resultado principal e quanto preciso é? Remissão Clínica e Resposta Clínica: relatadas em risco relativo (RR) e 95% de intervalo de confiança (CI) Após 4 semanas de infusão: Remissão: 27 dos 83 pacientes do grupo infliximab X 1 dos 25 do grupo placebo (RR=8,1% -CI 95%, 1,2-56,9) Resposta: 54 dos 83 pcts do grupo infliximab X 4 dos 25 do grupo placebo (RR= 4,1%- CI 95%, 1,6-10,1)

Sumário da Revisão Sistemática: Risco Absoluto (AR): Remissão: infiximab:27/83 = 0,325 ou 32,5% placebo: 1/25= 0,04 ou 4% Redução do Risco Absoluto (ARR): 0,325- 0,040 ou 0,385 = 28,5%

Sumário da Revisão Sistemática: Número Necessário de Tratamento (NNT): recíproco do ARR: 1/0,285 = 3,5 Subgrupo com endoscopia, CDEIS no grupo com infliximab diminuiu significativamente. No grupo placebo nenhuma mudança significativa bo CDEIS foi observada .

Sumário da Revisão Sistemática: 6. Tinha algum outro resultado importante a ser considerado? - eficácia e efeitos adversos - tempo de tratamento - reações no local da infusão - infecções - cefaléia - tuberculose - linfoma

Sumário da Revisão Sistemática: 7. Os resultados são aplicados ao meu paciente? - doença ativa irresponsiva ao tratamento convencional - intervalo de idade 26- 46 anos - CDAI entre 220 e 400 (300) - rasteamento para tuberculose

Evidência na Prática: Disponibilidade e Custo: - aprovação pelo diretor do Hospital - única dose: 1.400 euros

Evidência na Prática: Preferência do Paciente: - explicação sobre as droga e seus efeitos colaterais - disponibilidade de outras opções - medicamento que permitia Laura sair do hospital, voltar a escola, sair nos fins de semana - aceitaram o infliximab

Evidência na Prática: Resultado: - dose única EV infliximab 5 mg/kg. Após 1 semana: - diminuição dos sintomas - melhora do apetite - alta para casa

Evidência na Prática: Após algumas semanas: - melhora completamente dos sintomas - ausência de efeitos colaterais - melhora significante da qualidade de vida: “fazia o que os adolescentes normais fazem”

Discussão: Integração da disponibilidade da evidência, experiência clínica e cuidado do paciente gira em torno do benefício do paciente. Considerações pelas preferências do paciente, disponiblidade e custos da doroga. Necessidade de informação importante.

Discussão: Clubes de Revista – avaliação crítica. Incorporação dos 5 estágios do modelo da Medicina Baseada em Evidência. Prática e ensinamento da MBE devem ser parte do dia a dia do cuidado com o paciente.

Discussão: O desenvolvimento da habilidade para ter acesso a informação da literatura, uma avaliação crítica e aplicação no cuidado do paciente precisa ser ensinado O treinamento da MBE fornecerá profissionais com ferramentas necessárias para superar algumas barreiras comuns Obrigada!