Universidade Nove de Julho ANTIDEPRESSIVOS Prof° Ana Alice Dias Farmacologia II Universidade Nove de Julho

TRANSTORNOS DE HUMOR TRANSTORNO DE HUMOR MAIOR Episódios depressivos e/ou maníacos Episódios de depressão + mania = Transtorno afetivo bipolar Episódios de depressão recorrentes = Transtorno depressivo maior

TRANSTORNOS DE HUMOR Frequentes 5% da população ao longo da vida muitas vezes crônicos/tendência a recorrência prevalência igual nas diferentes etnias Grandes custos sócio-ocupacionais-econômicos Suicídio > 50% durante episódios de depressão maior 15% dos pacientes deprimidos suicidam-se a cada ano Recursos terapêuticos são sub-utilizados 1/3 dos casos recebem diagnóstico e tratamento adequados

FATORES ETIOLÓGICOS Eventos de vida estressantes Relacionamentos interpessoais Traços de personalidade Fatores biológicos Puerpério Alterações endocrinológicas Drogas Infecções virais, histerectomia, câncer

Neurotransmissores envolvidos nos Transtornos de Humor NORADRENALINA SEROTONINA

FUNÇÕES DA NORADRENALINA Regulação: atenção vigília processos sensoriais humor pressão arterial função sexual. Relacionada com medo, ansiedade e agressividade 6

VIA NORADRENÉRGICA Os principais centros dos neurônios noradrenérgicos são no locus ceruleus e no núcleo caudal da rafe (NCR) Essas vias projetam-se de forma ascendente para o córtex frontal, tálamo, hipotálamo e sistema límbico A noradrenalina é também transmitida do locus ceruleus para o cerebelo Inervações projetam-se do NCR ascendendo para amídala, havendo também projeções descendentes Tálamo Amigdala Cerebelo Bulbo olfatório Locus Ceruleus Núcleo caudal da Rafe

Metabolismo

VIA SEROTONINÉRGICA

FUNÇÕES DA SEROTONINA Regulação: atenção, sono (REM) ingestão de alimentos (fome/saciedade) humor temperatura corporal pressão arterial função sexual 10

Cortex cerebral Hipocampo VIA SEROTONINÉRGICA Os principais centros dos neurônio serotoninérgicos são os núcleos rostral e caudal da rafe. Suas eferências projetam-se desde o Núcleo Rostral da Rafe ascendendo até o Córtex cerebral, regiões do sistema límbico e gânglios basais. Existem também vias serotoninérgicas que se projetam de forma descendente, algumas terminando na medula. Ganglio da Base Tálamo Sistema límbico Lobo temporal Núcleo rostral da Rafe Cerebelo Núcleo caudal da Rafe Medula Espinhal

LOCALIZAÇÃO DOS RECEPTORES DE SEROTONINA

RECEPTORES DE SEROTONINA

TEORIA DAS MONOAMINAS NOS TRANSTORNOS DE HUMOR Schildkraut (1965) Depressão: deficiência funcional dos transmissores monoaminérgicos em certos locais no cérebro Mania: excesso funcional Neurotransmissores: NA e/ou 5-HT

TEORIA DAS MONOAMINAS NOS TRANSTORNOS DE HUMOR ESTUDO BIOQUÍMICO Dosagem dos principais metabólitos de NA, 5-HT e DA no LCR, sangue e urina e de recaptura em plaquetas NA: 3-metoxi-4-hidroxifenilglicol (MOPEG ou MHPG) 5-HT: ácido 5-hidroxiindolacético (5-HIAA) DA: ácido homovanílico (HVA)

TEORIA DAS MONOAMINAS NOS TRANSTORNOS DE HUMOR Noradrenalina redução (25%) do MOPEG na urina e LCR em pacientes deprimidos alteração cíclica na oscilação entre depressão e mania 5-HT redução de 5-HIAA no LCR plaquetas: diminuição da recaptura de 5-HT níveis de cortisol plasmático aumentados

TEORIA DAS MONOAMINAS NOS TRANSTORNOS DE HUMOR PROBLEMAS DA TEORIA - Anfetamina, cocaína e L-dopa não têm ações antidepressivas - Alguns estudos mostraram as mesmas alterações bioquímicas na depressão e na mania - Antidepressivos atípicos não facilitam a transmissão monoaminérgica - Discrepância temporal entre as ações farmacodinâmicas e terapêuticas dos ADT

DEPRESSÃO

DEPRESSÃO

SINTOMAS DEPRESSÃO UNIPOLAR emocionais ↓ de prazer ou interesse em atividades cotidianas, tristeza intensa, pessimismo, choro constante, desesperança, ansiedade, culpa, alucinação/ delírio Sintomas físicos Fadiga, Dor , ↓ou ↑ sono e apetite, ↓ libido, queixas gastrointestinais e cardiovasculares Sintomas intelectuais ↓ concentração, lentificação de pensamentos, memória deficiente, confusão, indecisão

ANTIDEPRESSIVOS

ANTIDEPRESSIVOS

ANTIDEPRESSIVOS

ANTIDEPRESSIVOS DISPONÍVEIS Tranilcipromina Fenelzina Moclobemida IMAO IMAO Venlafaxina Duloxetina ISRSN Imipramina Desipramina Amitriptilina Nortriptilina Clomipramina Maprotilina Trimipramina Protriptilina Doxepina Amoxapina Trazodona Nefazodona ISRS a2 ISRS ADT ADT ERS ERS Tianeptina Reboxetina ISRN ISRN Fluoxetina Paroxetina Sertralina Citalopram Fluvoxamina ISRS ISRS Bupropiona Amineptina ISRD ISRD Mianserina Mirtazapina A- A- a2 (Moreno e cols. Rev Bras Psiquiatria, 1999)

Inibidores da monoamina oxidase (IMAO) Não seletivos e Irreversíveis iproniazida isocarboxazida tranilcipromina fenelzina Seletivos e Irreversíveis clorgilina (MAO-A) Seletivos e Reversíveis brofaromina moclobemida toloxatona befloxatona

INDICAÇÃO Pacientes deprimidos com sintomas fóbicos ou manifestações atípicas, com hipocondria ou características histéricas. Para pacientes que não respondem aos outros tratamentos antidepressivos.

MECANISMO DE AÇÃO Inibem a enzima monoamino oxidade, que metaboliza neurotransmissores Podem ser irreversíveis ou reversíveis (recentes) Inibem catabolismo de aminas dietárias – hipertensão / diversos medicamentos Uso como última opção em tratamento de depressão Inibidores reversíveis de MAO-A  mais seguros Geralmente derivados hidrazínicos e hidrazídicos - reativos

EFEITOS COLATERAIS Hipotensão postural Ganho de peso - excessivo Efeitos anticolinérgicos < ADTs (boca seca, visão turva, disfunção sexual, etc) Toxicidade hepática (fenelzina e iproniazida - raras) Excessiva estimulação central pode produzir: tremores, excitação, insônia Superdosagem: convulsão e mania

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS Alimentos: 1. Queijos proibidos: Todos os queijos maturados ou envelhecidos. 2. Carnes, Peixes e aves embutidos 3. Frutas e vegetais proibidos: Fava e doce de casca de banana. 4. Bebidas alcoólicas proibidas: Chope, vinho tinto 5. Comidas variadas proibidas: Extrato de levedura concentrada, chucrute, molho de soja (shoyu) e outros alimentos ou condimentos de soja. Antidepressivos 6. Dolantina, cocaína, inibidores do apetite, anfetaminas e outros estimulantes. 7. Medicamentos para gripe, descongestionantes em comprimidos e em sprays para o nariz, xaropes para tosse e remédios para asma. 8. Anestésicos locais com adrenalina.

ANTIDEPRESSIVOS TRICICLÍCOS Inibição mista de recaptura de 5-HT/NE Imipramina Desipramina Clomipramina Amitriptilina Nortriptilina Maprotilina

UTILIZAÇÃO TERAPÊUTICA Depressão Distúrbio do pânico (podem causar exacerbação inicial) Transtorno obsessivo-compulsivo Fobias Enurese noturna Dor neuropática Neuralgia pós-herpética (em combinação com anticonvulsivante) Usos menos estabelecidos: bulimia e outros transtornos alimentares, transtorno de déficit de atenção Propriedade comum: latência de ação de 2-3 semanas

Mecanismo de ação X X

FARMACODINÂMICA Fármaco NOR 5HT DA 1 2 H1 M1 + ++ +++  ± ++++ Imipramina + ++ Desipramina +++ Amitriptilina  ± ++++ Nortriptilina Clomipramina Trimipramina Doxepina Protriptilina Amoxapina Maprotilina

EFEITOS COLATERAIS DOS ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS (ADT) Mecanismo de Ação Conseqüências Clínicas Bloqueio de receptores muscarínicos (M1) Visão turva, boca seca, taquicardia, constipação, retenção urinária, disfunção cognitiva Bloqueio de receptores 1adrenérgicos Potencialização de efeito antihipertensivo (p.e. prasosin e terasosin), hipotensão postural Bloqueio de receptores 2 adrenérgicos Bloqueio do efeito antihipertensivo (p.e. clonidina e metildopa) Bloqueio de receptores de histamina (H1) Sedação e ganho de peso

Inibidores seletivos de recaptura de 5-HT/NE (ISRSN) Venlafaxina / Duloxetina inibe recaptura de 5-HT e NA tricíclico de segunda geração vantagens: poucos efeitos sedativos e muscarínicos EFEITOS COLATERAIS: semelhantes aos ISRS 36

INIBIDORES SELETIVOS DA RECAPTAÇÃO DE SEROTONINA (ISRS) Fluoxetina Paroxetina Sertralina Citalopram Fluvoxamina

UTILIZAÇÃO TERAPÊUTICA Depressão unipolar; Distúrbio do pânico (citalopram, paroxetina); Bulimia nervosa (fluoxetina); Distúrbio obsessivo-compulsivo (fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina); Fobia social (paroxetina) Transtorno Obsessivo-Compulsivo Bulimia nervosa Transtorno de Pânico

VANTAGENS DOS ISRS Menos efeitos colaterais Menor de efeito nos receptores colinérgicos, histaminérgicos e -adrenérgico Baixa toxicidade aguda - mais seguros em superdosagem Não apresentam reações com alimentos como IMAOs

DESVANTAGEM DOS ISRS Custo elevado Náusea, anorexia e insônia  agressividade, violência, relatos de aumento da taxa de suicídio + IMAO - síndrome 5-HT: tremor, hipertermia e colapso cardiovascular - maioria dos casos: morte

Mecanismo de ação X

Efeitos Colaterais dos ISRS disfunção sexual (~30-40%) ansiedade nervosismo insônia dor de cabeça tremor sonolência fadiga astenia tontura erupção cutânea prurido tremor problemas GI sudorese boca seca

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS ISRS +IMAO é perigosa ISRS inibe várias enzimas que metabolizam fármacos Os níveis de ISRS podem ser aumentados por inibidores de P450 ou diminuídos por indutores de P450

Inibidores seletivos de recaptura de NE (ISRN) Reboxetina Inibe recaptura de NOR Ação antagonista em receptores 2 Efeitos colaterais: taquicardia, impotência, insônia, retenção urinária, etc Baixo potencial de interações medicamentosas Viloxazina

Mecanismo de ação X

Inibidores seletivos de recaptura de DA (ISRD) Amineptina Bupropiona inibe os sítios de recaptura de DA (ações fracas sobre a recaptura de NA ou 5-HT) inibe receptores nicotínicos neuronais da Ach estruturalmente relacionada com a anfetamina - tem propriedades estimulantes fracas VANTAGENS: efeitos estimulantes e pouca disfunção sexual uso na retirada de nicotina efeitos colaterais: tontura, tremor, boca seca, sudorese, agrava sintomas psicóticos Minaprina

Mecanismo de ação X

Inibidores de recaptura de 5-HT e antagonistas ALFA-2 (IRSA) Nefazodona inibe recaptura de 5-HT e NA e é antagonista de receptores 5-HT2 e 5-HT1C e a1-adrenérgicos vantagens: poucos efeitos sedativos e muscarínicos EFEITOS COLATERAIS: semelhantes aos ISRS Trazodona inibidor (FRACO) de recaptura de 5-HT e NA e antagonista 5-HT2 primeiro antidepressivo desenvolvido que não é letal em superdosagem muito sedativo (diferenças individuais) poucos efeitos anticolinérgicos EFEITOS COLATERAIS: sedação, tontura, hipotensão ortostática, dor de cabeça, náusea 48

Outros Compostos

ANTAGONISTAS DE ALFA-2 ADRENORRECEPTORES Mianserina Mirtazapina Bloqueia autoreceptores 2-adrenérgicos que aumentam a liberação de NA e bloqueiam heteroreceptores 2-adrenérgicos nas terminações 5-HT Aumenta disparo de células 5-HT pelo aumento de liberação de NA Estimulação seletiva de receptores 5-HT1 devido ao bloqueio de receptores 5-HT2 (ansiedade/agitação, disfunção sexual) e 5-HT3 (náusea), bloqueia receptores de histamina (sedação transitória) Início de ação mais rápido do que os ISRS ?

Mecanismo de ação X

Comparativo entre os Antidepressivos (Moreno e cols. Rev Bras Psiquiatria, 1999)

(Moreno e cols. Rev Bras Psiquiatria, 1999)

(Moreno e cols. Rev Bras Psiquiatria, 1999)