Farmacogenética Carlos Henrique Moreira da Cunha Cristiane Masteguim Daniela Cecília Zanutto Firmino Maria Fernanda de Sá Pereira Mariane Camilo Cadima Boas Práticas Clínicas Profa.: Daniela Marques Gattei

O que é Farmacogenética A farmacogenética é considerada a ciência que examina as bases genéticas das variabilidades individuais, observadas nas respostas terapêuticas a tratamentos farmacológicos (METZGER, 2006) A avaliação das características individuais visa o tratamento personalizado, cujo objetivo primordial é de reduzir as reações adversas e os Problemas Relacionados a Medicamentos.

Surgimento da Farmacogenética Primeiros relatos farmacogenéticos documentados durante a 2ª Guerra Mundial. Resposta de fármacos influenciada pela genética. Busca por uma maior individualização terapêutica para melhor eficácia.

Marcos históricos da evolução da farmacogenética Marcos históricos da evolução da farmacogenética 510 a.C. Pitágoras descreve a ocorrência de intoxicação aguda por favas (favismo) em alguns indivíduos que as ingerem; na maioria das pessoas não há intoxicação. 1956 Werner Kalow, da Universidade de Toronto, identifica as alterações genéticas responsáveis pela apnéia (interrupção da respiração) prolongada provocada em alguns pacientes tratados com o relaxante muscular succinilcolina. 1960 Arno Motulsky explica as diferenças étnicas nos casos de anemia hemolítica provocada pelo antimalárico primaquina. 1961 Associação entre polimorfismos da enzima N-acetiltransferase (NAT), metabolização e toxicidade da isoniazida, usada no tratamento da tuberculose. 1962 Publicação do livro de Kalow, Pharmacogenetics: Heredity and Response to Drugs. 1966 Descrição da síndrome de hipertermia maligna provocada pela succinilcolina e por anestésicos gerais como o halotano. 1968 Vessel e Page realizam estudos de farmacogenética em gêmeos idênticos ou fraternos. 1975 Michael Eichelbaum identifica variações individuais na metabolização da esparteína, um relaxante muscular. 1977 Robert Smith, da Universidade de Londres, observa (uma auto-observação, pois foi o próprio autor a “cobaia” do experimento) que a deficiência da metabolização do anti-hipertensivo debrisoquina causa intensa queda da pressão arterial. DÉCADAS 1981-1990 - Demonstração de que a enzima CYP2D6 é responsável pela metabolização da debrisoquina e da esparteína, e que o gene CYP2D6 é altamente polimórfico (hoje estão descritos mais de 70 alelos variantes). - Clonagem e seqüenciamento dos genes dos receptores de insulina e dos receptores beta-2-adrenérgicos. 1991-2000 - Identificação dos polimorfismos do gene do receptor de rianodina, responsáveis pela síndrome de hipertermia maligna. - Clonagem, seqüenciamento e Identificação de polimorfismos em inúmeros genes que afetam receptores, transportadores e enzimas metabolizadoras de diversas classes de medicamentos. - Desenvolvimento do Projeto Genoma Humano. 2001-2002 - Estudos de farmacogenética/genômica na população brasileira. 2003 - Criação da Rede Nacional de Farmacogenética/Farmacogenômica (REFARGEN). Marcos históricos da evolução da farmacogenética 1981-1990 - Demonstração de que a enzima CYP2D6 é responsável pela metabolização da debrisoquina e da esparteína, e que o gene CYP2D6 é altamente polimórfico . - Clonagem e seqüenciamento dos genes dos receptores de insulina e dos receptores beta-2-adrenérgicos. 1991-2000 - Identificação dos polimorfismos do gene do receptor de rianodina. - Clonagem, seqüenciamento e Identificação de polimorfismos em inúmeros genes que afetam receptores, transportadores e enzimas metabolizadoras de diversas classes de medicamentos. - Desenvolvimento do Projeto Genoma Humano. 2001-2002 - Estudos de farmacogenética/genômica na população brasileira. 2003 - Criação da Rede Nacional de Farmacogenética/Farmacogenômica (REFARGEN).

Problemas dos fármacos atuais Prescrição baseada: Diagnóstico Efeitos adversos Algumas informações do paciente Não é baseada em diferenças individuais relacionadas a fatores genéticos.

POSSIBILIDADES DE TRATAMENTO PARA ALGUMAS DOENÇAS ATRAVÉS DA FARMACOGENÉTICA

Farmacogenética em doenças neurológicas Epilepsia: alteração na atividade elétrica do cérebro; Muitas drogas epiléticas são ineficientes. Várias classes de proteínas transportadoras são alvo da farmacogenética;

Farmacogenética em doenças neurológicas Alzheimer: doença degenerativa do cérebro caracterizada por uma perda das faculdades cognitivas superiores;

Farmacogenética em doenças neurológicas Sua ocorrência eleva-se exponencialmente com a idade avançada; Os medicamentos que costumam ser usados são os inibidores de acetilcolinesterase;

Farmacogenética em doenças cardiovasculares Enzimas CYP3A4 e CYP2D6 – mais importantes no metabolismo de drogas utilizadas para tratamentos cardiovasculares;

Farmacogenética em doenças cardiovasculares Varfarina: poderoso anticoagulante. A enzima metabolizadora possui duas variações alélicas; Beta-bloqueadores: eles são metabolizados pela enzima CYP2D6; Níveis elevados de colesterol, especialmente o LDL, constituem os principais alvos de tratamento para controle de doenças cardiovasculares; Estatinas: drogas inibidoras de HMG Côa redutase, relacionada com a síntese do colesterol endógeno; Na inibição, há diminuição dos níveis de LDL;

Farmacogenética em doenças cardiovasculares Hipertensão arterial: aumento da pressão arterial; Diuréticos: atuam no rim, aumentando o volume e o grau de diluição da urina. - Polimorfismo: gene codificante de proteína que regula reabsorção de sódio; Beta-bloqueadores: têm capacidade de antagonizar os receptores beta da noradrenalina; - Polimorfismo: Arg389 nos genes que codificam os receptores beta;

Farmacogenética em doenças cardiovasculares Inibidores de enzimas conversoras de angiotensina: converte angiotensina I em angiotensina II; Polimorfismo: inserção/deleção no íntron 16. Aparentemente, não modula efeitos significativos;

Farmacogenética para tratamento do diabetes O diabetes é uma doença caracterizada por deficiência na produção de insulina. Diabetes tipo 1: insuficiência absoluta de insulina; Diabetes tipo 2: deficiência na secreção de insulina;

Farmacogenética para tratamento do diabetes Polimorfismo no diabetes tipo 1: Envolvido com genes do complexo dos antígenos leucocitórios humanos, que representam de 40 a 60% da susceptibilidade genética; Polimorfismo na diabete tipo 2: Os determinantes monogênicos são conhecidos, diferentemente dos determinantes poligênicos;

Farmacogenética para tratamento de doenças oncológicas As causas do câncer são sabidamente variadas, podendo ser externas ou internas ao organismo. As causas internas são, na maioria das vezes, geneticamente pré-determinadas. Esses fatores causais podem interagir de várias formas, aumentando a probabilidade de transformações malignas nas células normais. Sendo uma doença tão individual, faz-se necessária a pesquisa farmacogenética para que a indústria farmacêutica possa desenvolver um quimioterápico preocupado já com essa resposta individual. Freqüentemente o tratamento quimioterápico tem que ser interrompido devido ao aparecimento de sintomas tóxicos inaceitáveis. Porém, aliado a área da farmacogenética, uma outra esperança é na caracterização molecular dos tumores, ou seja na identificação dos principais genes e rotas de sinalização celular alteradas em tumores. Antes de iniciar um tratamento quimioterápico seria ideal saber quais são as pessoas que respondem bem aquele quimioterápico (devido as suas características genéticas), assim como quais são as principais alterações moleculares do tumor, a fim de escolher o melhor tratamento para cada paciente.

Visão dos Pesquisadores: Vantagens O tratamento não ocorrerá pela dose máxima eficaz, mas pela dose mínima terapêutica (ROCHA, 2004) A individualização posológica poderá melhorar os resultados, reduzir os efeitos adversos de curto e de longo prazo além de evitar insistência em terapias ineficazes para determinados pacientes.

Visão dos Pesquisadores: Vantagens A Farmacogenética permite a produção de medicamentos mais seguros, em tempo reduzido, além da determinação de grupos mais homogêneos para o tratamento. (COFRE, 2006). Na avaliação do pesquisador Guilherme Suarez-Kurtz “Termos uma população tão heterogênea é um grande diferencial, o País pode se transformar num laboratório para o mundo. Um estudo feito aqui levará em conta as características de cada uma dessas etnias.”

Visão dos Pesquisadores: Desvantagens A heterogeneidade da população não permite a utilização de dados farmacogenéticos colhidos em populações relativamente homogêneas. (REFARGEN, 2003) Dilema ético que preocupa os pesquisadores da área: o desenvolvimento das chamadas “drogas raciais” e o risco de haver uma discriminação farmacológica dos pacientes.

Visão da Industria Farmacêutica: Vantagens e Desvantagens Para Taurel, executivo de uma indústria farmacêutica, esse modelo atual de medicamentos de grande vendagem não funciona mais. Com a farmacogenética, a indústria produzirá medicamentos mais seguros, em tempo reduzido, além da determinação de grupos mais homogêneos para o tratamento. No entanto, para que ocorra essa grande expansão é preciso reduzir o tempo e o custo do desenvolvimento neste âmbito (COFRE, 2006). Para a indústria farmacêutica, a aplicação desse teste e do tratamento individualizado conduziria a uma possível redução do mercado consumidor, acarretando em redução dos lucros dos medicamentos (RODRIGUES, 2006).

Principais Dificuldades para Realização de Estudos Farmacogenéticos Questões éticas; Relação custo-benefício; Regulamentos legais que dificultam a implantação dessa ciência no Brasil e nos demais países.

Questões Éticas O mapeamento genético individualizado irá possibilitar a quebra do sigilo do DNA acarretando assim, em problemas éticos relacionados à discriminação de indivíduos com determinadas características e à maneira de armazenagem desse material (LICINIO, 2001).

Relação Custo - Benefício O tratamento personalizado, diminuirá o impacto econômico sobre o sistema de saúde relacionado a altas incidências de mortes e internações, devido à redução da ineficácia ou toxicidade dos medicamentos (DEGRAVE, 2007).

Regulamentações legais Outra dificuldade para implantação da farmacogenética é o pequeno avanço da legislação em relação ao ritmo de descobertas científicas, o que demonstra dificuldade na aplicabilidade desse conhecimento técnico (PINTO, 2006). Atualmente não existe, no Brasil e no mundo, uma legislação regulamentando a prática dessas ciências.

Regulamentações legais No Brasil, existem duas resoluções nacionais nas quais os estudos farmacogenéticos se enquadram: RDC 340/04: descreve o que é Pesquisa em Genética Humana, os aspectos éticos que a regem, como devem ser o protocolo clínico e termo de consentimento livre e esclarecido para estes estudos, além da operacionalização para sua execução; RDC 347/05: descreve como deve ser feito o armazenamento e uso de materiais biológicos.

Principais dificuldades no Brasil A realização de pesquisas farmacogenéticas, sobretudo por Indústrias Farmacêuticas, é praticamente inexistente, devido aos entraves colocados por alguns CEPs e frequentemente pela CONEP, baseando-se sempre nas resoluções mencionadas anteriormente. Grande parte das Indústrias Farmacêuticas Internacionais têm de adaptar seus protocolos de pesquisa a fim de eliminar a parte de farmacogenética do estudo principal, a fim de evitar pendências impossíveis de serem cumpridas por parte do Patrocinador. Isso ocorre através de uma emenda ao protocolo, cujo conteúdo discorre sobre a não participação de sujeitos de pesquisa brasileiros nestes sub-estudos de farmacogenética.

Pendência atual – CONEP – estudo farmacogenético Considerações do Parecer: Não está prevista a solicitação de um novo TCLE em caso de uma nova pesquisa com as amostras de sangue (Antígeno HLA e marcadores moleculares) que serão armazenadas por tempo indeterminado. - Ressalta-se que o armazenamento de material biológico e criação do banco de dados devem seguir a Res. CNS 347/2005 em sua íntegra. Embora dito que não serão feitos estudos de caráter genético, a identificação de marcadores moleculares se caracteriza como estudo de farmacogenética e deve também, atender a Res. 340/2004

PERSPECTIVAS FUTURAS E CONSIDERAÇÕES FINAIS

PERSPECTIVAS FUTURAS E CONSIDERAÇÕES FINAIS Maior desafio a ser vencido: os marcadores genéticos; A farmacogenética é uma possibilidade extremamente eficiente para desenvolvimento de novos medicamentos; Mas porém, há um grande problema. Questões éticas relacionadas com questões econômicas e sociais.

Bibliografia Metzger IF, Souza-Costa DC, Tanus-Santos JE. Farmacogenética: princípios, aplicações e perspectivas. Faculdade de Medicina. Ribeirão Preto. 2006; 39 (4): 515-21. Out -Dez 2008. . PINTO, L.F.R. Farmacogenômica e suas promissoras aplicações em Oncologia Clínica. Prática Hospitalar. São Paulo. Ano VII N 41, Set -Out 2006. . ROCHA, J.C.C. Oncologista do Hospital do Câncer ressalta importância da Farmacogenética. Hospital do Câncer em Foco. São Paulo, Ano 4, N 15, P.3-4, out.2004. DEGRAVE, W.;EMERICK, M.C.;MONTENEGRO, K.B.M. Novas Tecnologias na Genética Humana: Avanços e Impactos para a Saúde. Biblioteca de Ciências Biomédicas. Projeto Ghente. Rio de Janeiro. 2007. COFRE, J; FALKENBERG, M; FONTANA, V; PEDRINI, F; PUHL, A.C. O conceito de gene está em crise. A farmacogenética e a farmacogenômica também? 2006. Biotemas. Vol.193.19(3). P.87-96