Agência Nacional de Vigilância Sanitária - Anvisa SUPERINTÊNDECIA DE MEDICAMENTOS E PRODUTOS BIOLÓGICOS GERÊNCIA GERAL DE MEDICAMENTOS COORDENAÇÃO DE MEDICAMENTOS ESPECÍFICOS, NOTIFICADOS E GASES MEDICINAIS Coordenação de Medicamentos Específicos, Notificados e Gases Medicinais (COGEN) João Paulo Perfeito Juçara Ribeiro Raquel Marcolongo Brasília, 21 de outubro de 2015 Agência Nacional de Vigilância Sanitária - Anvisa

Organograma da Anvisa

Estrutura da GGMED

Antes da COGEN ... Áreas responsáveis pelas análises de medicamentos específicos antes da COGEN e da nova estrutura da Anvisa COFID registro; e extensão de linha. COPRE renovação; pós-registro maior complexidade; pós-registro menor complexidade; e pós-registro com prazo de análise.

Coordenação de Medicamentos Específicos, Notificados e Gases Medicinais - COGEN Junho/2014 A COGEN é uma das áreas criadas na última reestruturação da Anvisa e tem como uma de suas funções principais a avaliação relacionada à tecnologia farmacêutica, segurança e eficácia de medicamentos específicos, dentre eles as soluções parenterais, em petições de registro e pós-registro.

Resumo das atribuições da COGEN Registro, renovação e pós-registro de medicamentos específicos; Acompanhamento e monitoramento da notificação de medicamentos de baixo risco; Revisão da lista de medicamentos de baixo risco sujeitos a notificação; Registro, renovação, pós-registro e notificação de gases medicinais; Regulamentação relacionada a medicamentos específicos, notificados de baixo risco e gases medicinais; e Auditorias de notificação, registro e pós-registro.

Corpo técnico COGEN 1 Coordenador; 1 Coordenadora substituta; 6 Especialistas; 2 Técnicos; e 2 estagiárias.

Dados anteriores

Medicamentos Específicos Publicações de Pós-Registro

Medicamentos Específicos

Dados de Publicações

Medicamentos Específicos

Medicamentos Específicos

Medicamentos Específicos

Medicamentos Específicos

Medicamentos Específicos

Filas de análise

Pós-registro de Medicamentos Específicos O número de petições na fila de pós-registro aguardando análise se manteve estável no período de abril a maio, apresentando, contudo, um acentuado declínio a partir da segunda quinzena de junho, chegando a um total de petições que representam menos da metade do número de petições presentes na fila no início do mês de abril.   2014 2015

Pós-registro de Medicamentos Específicos

Pós-registro de Medicamentos Específicos, menor complexidade Quantidade de petições na fila 2014 2015

Pós-registro de Medicamentos Específicos, menor complexidade

Registro de Medicamentos Específicos Quantidade de petições na fila 2014 2015

Registro de Medicamentos Específicos

Renovação de Medicamentos Específicos Quantidade de petições na fila O número de publicações de renovação de registro varia conforme a quantidade mensal de registros a expirar. A meta da área é realizar a primeira manifestação após análise da solicitação de renovação de registro antes do vencimento do registro. 2014 2015

Renovação de Medicamentos Específicos Oportuno destacar que no período de abril a junho de 2015 as filas de petições de pós-registro de extensão de linha e com prazo de análise, referentes aos medicamentos específicos, praticamente foram zeradas.

Filas de petições aguardando análise Medicamentos Específicos Petições de registro – Fila de 5 meses, 18 petições; Petições de renovação – Fila com 45 petições, mantendo a avaliação até o vencimento do registro; Petições de pós-registro – Fila de 7 meses, 30 petições; Em razão da adequação à RDC 24/2011, constantemente, petições protocoladas em outras categorias migram para a fila de pós-registro de específicos com datas fora do padrão da fila. A fila de pós-registro chegou a 232 petições em julho/2014. Petições de pós-registro de menor complexidade – Fila de 5 meses, 9 petições; Petições de extensão de linha – não há fila; e Petições com prazo de análise – não há fila. TOTAL de 102 petições somando todas as filas Dados do Portal da Anvisa em 20 de outubro de 2015

Inspeções de notificação e registro

Em 2014 ... 4 inspeções realizadas; 3 de notificação e 1 de pós-registro de medicamentos específicos (SPGV); e Inspecionados 47 medicamentos notificados e 18 petições de pós-registro (SPGV).

Em 2015 ... 3 inspeções já realizadas; 4 inspeções programadas até o final do ano; Incluindo empresas do setor, fabricantes dos notificados solução de cloreto de sódio 0,9% e água purificada.

Treinamentos

Cursos e Treinamentos Cromatografia; Estabilidade; Estatística aplicada; Métodos microbiológicos alternativos; Liberação paramétrica; BPF; Gases medicinais; Determinação de tamanho de partículas e gotícula; Padronização extratos vegetais; e Outros.

Visitas Técnicas Parte do processo de formação continuada dos novos servidores: As visitas a fabricantes de SPGV e CPHD possibilitaram: contato com os aspectos críticos da produção de medicamentos parenterais, principalmente os que dizem respeito ao sistema de tratamento de água, testes de esterilidade, áreas limpas e sistema fechado. aprofundar conhecimentos sobre as terapias de diálise peritoneal e hemodiálise e contato com os aspectos críticos da produção dos medicamentos aplicados nessas terapias e de toda a logística do setor.

Regulamentação

Atuações recentes - Regulamentação Agenda regulatória 2015/2016 Revisão da lista de medicamentos sujeitos a notificação simplificada; Inclusão de aproximadamente 25 medicamentos na lista de notificação Atualização do sistema de notificação simplificada Revisão da norma para notificação e estabelecimento de norma para registro e pós-registro de gases medicinais; Publicação da iniciativa para revisão e da RDC 25/2015

Atuações recentes - Regulamentação Participação no GT de revisão da RE 1/2005 – estabilidade; Participação no GT de revisão da RE 899/2003 – validação de métodos analíticos; Trabalho junto a DIGES e GGTPS no reenquadramento dos lubrificantes oculares e lágrimas artificiais como medicamentos específicos – publicação da RDC 5/2015;

Atuações recentes - Regulamentação Elaboração de bulas padrão – retomada da atividade; Redução no tempo de análise e indeferimentos Proposta de cooperação com a GGALI/SUALI para a elaboração de novo marco regulatório para vitaminas e minerais.

Registro e Pós-registro Revisão da RDC 48/2009; Norma em revisão – não irá abarcar medicamentos específicos; Será publicada nova norma com mesmo conteúdo técnico da RDC 48/2009 e IN 11/2009; e Possibilidade de inclusão na próxima agenda regulatória 2017-2018. Revisão da RDC 24/2011; Necessária em razão de nova norma proposta para alimentos. Abertura a contribuições desde já.

Relatórios de Gestão SUMED

Relatório SUMED Relatórios trimestrais contendo dados qualitativos e quantitativos de atuação das áreas. 1º relatório: jul-set/2014: Até o fim de outubro, o objetivo da COGEN era analisar todas as petições relacionadas a medicamentos específicos protocoladas até maio de 2013. Até o fim do ano de 2014, o objetivo era analisar todas as petições protocoladas até 31/12/2013. Já foram publicados 4 relatórios.

Fale Conosco Respostas 2015 1º trimestre: 251 2º trimestre: 220 Todas as áreas da SUMED são constantemente demandadas com relação à prestação de informações, seja para o usuário de medicamentos, seja para o setor regulado ou para qualquer pessoa que deseja obter informações relacionadas ao escopo de atuação da SUMED. Nesse sentido, essa é uma demanda que possui prioridade de ação para a atuação das áreas da SUMED.

Parlatório Atendimentos em audiências 2015 1º trimestre: 11 O atendimento à empresa no parlatório é uma política institucional da ANVISA, seguida pela SUMED, e que representa uma importante atuação das suas unidades, seja para prestação de informações, seja para esclarecimentos. Abaixo estão os dados que mostram o número de atendimentos, por área da SUMED, ocorridos no segundo trimestre de 2015.

Publicações COGEN

Publicações recentes no Portal da Anvisa Nota Técnica nº 5/2015 - COGEN/GGMED/SUMED Esclarecimentos sobre a comprovação de eficácia e segurança de medicamentos específicos em cada um dos casos previstos na RDC 24/2011: relatório de segurança e eficácia pré-clínica e clínica; dados de literatura técnico-científica; ou tradicionalidade de uso.

Publicações recentes no Portal da Anvisa Nota Técnica nº 17/2015 - COGEN/GGMED/SUMED Esclarecimentos sobre mudanças relacionadas ao Insumo Farmacêutico Ativo para Medicamentos Específicos. visa esclarecer o setor regulado sobre o assunto, uma vez que muitos questionamentos a esse respeito eram realizados pelos canais de atendimento.

Publicações recentes no Portal da Anvisa Disponível em: http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/82cda7804a235153870e970b2c8a7317/Consolidado+Cogen.pdf?MOD=AJPERES

Temas recentes

Rastreabilidade Atendimento RDC 54/2013 ABRASP reunião com a COGEN/GGMED; Documento protocolado pela ABRASP em 20/10/2014; Reunião ABRASP, COGEN/GGMED e GT Rastreabilidade.

Rastreabilidade

Rastreabilidade Foram analisadas aproximadamente 50 petições de “Inclusão de nova apresentação comercial de produto estéril”. Muitas apresentaram grau de complexidade e inconsistências que atrasaram as análises: Aproveitaram o momento para incluir acessórios não descritos anteriormente nas apresentações registradas, sem justificativas técnicas; Não observância ao check list de peticionamento; Descrições incorretas e incompletas das apresentações; Descrições incompletas dos acondicionamentos; Solicitação de inclusão de apresentação sem equivalente registrado em embalagem primária e sem envio de estudo de estabilidade; e Solicitação de inclusão de apresentação já registrada.

Liberação Paramétrica Consulta Pública nº 5/2014 Proposta de Regulamento Técnico que dispõe sobre a adoção da liberação paramétrica em substituição ao teste de esterilidade de produtos esterilizados terminalmente. Período de recebimento de contribuições: 25 de fevereiro a 25 de abril de 2014. Reunião final de avaliação de contribuições em 6 de novembro de 2014 N.º do processo administrativo 25351.145662/2012-00 Agenda Regulatória Tema n.º 34.1 Área Responsável Gerência-Geral de Inspeção Sanitária Diretor Relator Jaime César de Moura Oliveira Regime de Tramitação Comum Texto final na Procuradoria para considerações e posterior publicação

Métodos Microbiológicos Alternativos A área já está avaliando petições de “Alteração de especificação e métodos analíticos” para substituição do método tradicional/compendial pelo alternativo. Ainda não foi deferida ou indeferida nenhuma petição relacionada a SPGV. Embasamento para o desenvolvimento e avaliações: USP <1223> Validation of Alternative Microbiological Methods; PDA Technical Report 33 – Evaluation, Validation and Implementation of New Microbiological Testing Methods; Farmacopeia Europeia, capítulo 5.1.6 Alternative Methods for control of microbiological quality ; e Farmacopeia Brasileira: CP nº 45/2014

Exigências técnicas para medicamentos específicos

Escopo da Apresentação Medicamentos produzidos pelas empresas associadas à ABRASP: SPGV; SPPV; Nutrição parenteral; CPHD e diálise peritoneal; Expansores plasmáticos; Enemas.

Medicamentos específicos – marco regulatório geral RDC 24/11 Registro Decreto 8077/13 Lei 6360/76 Pós-registro RDC 48/09 RDC 96/08 Publicidade RDC 04/09 Farmacovigilância RDC 17/10 BPFC RDC 25/07 Terceirização RDC 899/03 Validação RDC 01/05 Estabilidade RDC 47/09 Bula RDC 71/09 Rotulagem Nomes Comerciais RDC 59/14

Medicamentos específicos – marcos regulatórios específicos RDC 24/11 Registro Embalagem SPGV RDC 29/07 CBPF CPHD RDC 08/01 Portaria 272/98 Nutrição Parenteral RDC 09/01* SPPV

Registro de medicamentos Específicos Segurança Eficácia Qualidade Uso Racional Doc. Legal

Registro de medicamentos específicos Documentos da(s) empresa(s) Conteúdo: documentação legal do detentor do registro; documentação legal do fabricante do medicamento; relatório de produção; relatório de controle de qualidade e validações; relatório de estabilidade; relatório de segurança e eficácia; nome do medicamento, bula e rotulagem. Qualidade Segurança Eficácia Informação ao consumidor – uso racional

Documentos da(s) empresa(s) Documentos da empresa Fabricante Internacional - FP - Comprovante de pagamento da taxa - Alvará sanitário - CBPFC do requerente do registro* - CRT - Autorização do fabricante para o registro, representação comercial ou uso da marca no Brasil - CBPFC do fabricante - Registro do produto no país de origem Fabricante Nacional -FP - Comprovante de pagamento da taxa - Alvará sanitário - CBPF

Documentos da(s) empresa(s) Pontos críticos: preenchimento de FP: descrição de apresentações, fabricantes e outros pontos; CBPF: requisito legal para registro e renovação; uso de pré-mix (nutrição parenteral): produto intermediário; CBPF de medicamento para o fabricante do pré-mix.

Documentos da(s) empresa(s) Pontos críticos: apresentações solicitadas x apresentações comercializadas: preenchimento manual – erro  correção de dados, retificação; atraso de análise; confusão para a Anvisa e para a empresa. CPHD: kit x frações isoladas: registros isolados  desmembramento de processos.

Relatório de produção Conteúdo: forma farmacêutica; fórmula (composição e quantidades); tamanho de lote; etapas do processo produtivo e equipamentos; controles do processo produtivo; critérios de identificação do lote industrial.

Relatório de produção Pontos críticos: esterilização terminal: descrição do processo de esterilização e do controle em processo da esterilização; preparação asséptica: descrição dos controles em processo realizado e da avaliação de biocarga nos pontos críticos;

Relatório de produção Pontos críticos: Alterações de tamanho de lote (menor ou maior que 10 vezes): de acordo com o lote padrão do estudo clínico ou, na sua ausência, do estudo de estabilidade; qualquer alteração do tamanho do lote usado no estudo de estabilidade implica em realização de novo estudo de estabilidade; alterações em até 10 vezes – HMP, acima de 10 vezes – petição.

Relatório de controle de qualidade Conteúdo: controle de EET; especificações e laudo de análise das matérias-primas; especificações e laudo de análise do produto acabado; especificações do material de embalagem primária; referências farmacopeicas consultadas; descrição detalha e relatório de validação das metodologias analíticas não farmacopeicas;

Relatório de controle de qualidade Pontos críticos: envio de laudos analíticos das matérias-primas; SPGV e sistemas fechados: especificações de embalagem  RDC 29/2007; referências das especificações; uso de testes de farmacopeias diferentes; uso de edições revogadas da farmacopeia descrição inadequada de resultados e nas especificações: “de acordo, passa o teste, conforme, etc.”.

Relatório de controle de qualidade Pontos críticos: métodos não farmacopeicos: validação válido também para excipientes; produtos importados: transferência de metodologia para o importador (RE 899, item 1.8); métodos farmacopeicos: verificação de metodologias conforme farmacopeias.

Relatório de controle de qualidade Validação de metodologia analítica: especificidade : placebos: determinar a possibilidade da interferência dos excipientes e de outros ativos; degradação forçada – determinar a interferência de produtos de degradação; métodos de identificação: substâncias estruturalmente relacionadas; ICP – atenção às impurezas “elementares” – emissão menos específica que absorção.

Relatório de controle de qualidade Validação de metodologia analítica: linearidade: intervalo: de 80-120%; gráfico de resíduos e métodos estatísticos.

Relatório de controle de qualidade Validação de metodologia analítica: Precisão intermediária x robustez. Precisão intermediária (Rudgeness): analistas diferentes, equipamentos diferentes e dias diferentes; DPR < 5%; necessidade de aprovação Robustez (Robustness): variações pequenas e deliberadas no método (coluna, fluxo, comprimento de onda, etc.); DPR usualmente < 5%; pode haver reprovação.

Relatório de controle de qualidade Validação de metodologia analítica: Padrões: farmacopeicos (conforme item 1.4 da RE 899/2003); qualquer outro: caracterização química completa e inequívoca com dados brutos.

Relatório de controle de qualidade Outros pontos de validação: ausência de triplicata; DPR não realizado entre todas as amostras (6 ou 12); teste estatísticos com apenas uma replicata; replicatas “falsas”.

Métodos microbiológicos alternativos - validação

Métodos microbiológicos alternativos - validação Pontos críticos: limite de detecção/quantificação; interferência do produto no teste; escolha do teste estatístico; relevância dos microrganismos escolhidos (para o produto e para o ambiente); entendimento das limitações do teste. realização de estudos com o cenário de pior-caso.

Relatório de estabilidade Conteúdo: estudo de estabilidade acelerado concluído + estudo de estabilidade de longa duração em andamento, ou estudo de estabilidade de longa duração concluído; estabilidade de acompanhamento (renovação) fotoestabilidade; estabilidade em uso (para embalagens multidose) (raro); estabilidade pós-reconstituição/diluição (raro). Para múltiplas concentrações (mesma formulação) ou múltiplos volumes: agrupamento ou matrização.

Relatório de estabilidade Pontos críticos: condições de realização do estudo: zona climática: VI b (30 ± 2 ºC; 75 ± 5%U.R.); umidade de 25% para embalagens semipermeáveis e base aquosa (perda de peso) – fatores de conversão  embalagem primária; teste obrigatórios.

Relatório de estabilidade Testes obrigatórios: Sólidos Semissólidos e líquidos Aparência Teor do princípio ativo Quantificação de produtos de degradação* Limites microbianos Dissolução Dureza   pH Sedimentação pós agitação em suspensões Claridade em soluções Separação de fase em emulsões e cremes Perda de peso em produtos de base aquosa * Quando descritos em monografia ou quando há importância toxicológica

Relatório de estabilidade Testes obrigatórios: produtos de degradação e impurezas: para embalagens de PVC em solução aquosa: dosagem de ftalatos (DEHP); glicose: dosagem de 5-HMF perda de peso: obrigatório para produtos de base aquosa a menos que a embalagem seja 100% impermeável – ampola de vidro selada com fogo; outras embalagens: comprovação “prática” da impermeabilidade.

Relatório de estabilidade Testes obrigatórios: Fotoestabilidade: obrigatório a menos que seja provado que o ativo é estável à luz ou que a embalagem ou que a embalagem não permite a passagem de luz (0.0000000% de transmitância do UV ao IV) Agrupamento e matrização: aceitáveis; verificar adequabilidade do desenho para garantir que a matriz não está desbalanceada.

Relatório de segurança e eficácia Comprovação de segurança e eficácia: estudos pré-clínicos e clínicos; dados de literatura, ou tradicionalidade de uso.

Relatório de segurança e eficácia Medicamentos isentos de apresentação de relatório de segurança e eficácia: os CPHD conforme regido pela Resolução da Diretoria Colegiada – RDC nº 8, de 10 de janeiro de 2001, que aprovou o regulamento técnico que institui as BPFC do CPHD, ou suas atualizações.

Relatório de segurança e eficácia Dados de literatura: Nota técnica nº 5/2015 “Eficácia e segurança de medicamentos específicos”: Tipos de documentos: livros técnico-científicos, informações disponibilizadas em bases científicas eletrônicas, artigos publicados em periódicos indexados e documentos oficiais de instituições governamentais brasileiras e internacionais

Relatório de segurança e eficácia Dados de literatura: Nota técnica nº 5/2015 “Eficácia e segurança de medicamentos específicos”: Tipos de estudos: ensaios clínicos bem conduzidos, prospectivos, com número significativo de pacientes e preferencialmente, randomizados, controlados e duplos cegos com resultados positivos estatisticamente significativos para indicação terapêutica proposta. meta-análises e revisões sistemáticas com nível de evidência científica 1 ou 2 e qualidade entre A-B 2 que suportem as indicações propostas.

Relatório de segurança e eficácia Dados de literatura: Nota técnica nº 5/2015 “Eficácia e segurança de medicamentos específicos”: Produto utilizado no estudo: mesma entidade química ou insumo farmacêutico ativo (IFA), na mesma forma farmacêutica, posologia e via de administração do produto que se deseja registrar.

Relatório de segurança e eficácia Dados de literatura: Nota técnica nº 5/2015 “Eficácia e segurança de medicamentos específicos”: Para associações de princípios ativos: estudos clínicos referentes à associação nas concentrações, formas farmacêuticas, posologia e vias de administração indicadas no registro, ou estudos para os produtos isolados nas concentrações descritas na associação, acompanhados de justificativa técnica que explique a racionalidade da associação ou literatura indexada que demonstre a racionalidade e vantagens da associação dos ativos.

Relatório de segurança e eficácia Dados de literatura: Nota técnica nº 5/2015 “Eficácia e segurança de medicamentos específicos”: Não são aceitos: estudos de caso, ensaios clínicos com baixa qualidade (C-D), estudos com baixo nível de evidência (3-7), artigos e textos publicados em revistas não indexadas, em livros não científicos ou informações obtidas a partir de sítios eletrônicos diversos; estudos com partes da molécula ativa ou com moléculas assemelhadas à molécula ativa ou com moléculas da mesma classe da molécula ativa, mas que não são referentes à molécula ativa presente no medicamento.

Bula e rotulagem Pontos críticos: adequação às RDC; necessidade de bula para o paciente – bulário eletrônico; SPPV e SPGV*: necessidade de harmonização de cores de embalagens; rastreabilidade: caixa de embarque  embalagem secundária  textos legais.

Inspeções e visitas técnicas

Inspeções e visitas técnicas – 2014/2015 Objetivos: Visita técnica: conhecimento do parque fabril, dos processos produtivos e das documentações  treinamento; Inspeção de notificação simplificada: verificação da adequabilidade à RDC 199/2006 e à IN 03/2009; Inspeções de pós-registro: avaliação in loco de petições pós registro.

Inspeções - 2014/2015 Principais achados: documentação – documento que referencia documento que referencia documento... problemas relacionados à validação – semelhantes ao registro; descarte de documentação de estabilidade e validação ainda em validade – invalidação de estudo; pirogênio em materiais de embalagem; fornecedor de IFA (por exemplo, cloreto de sódio, cloreto de cálcio, etc.) – AFE para insumo farmacêutico.

Propostas de orientações BPF de pré-mix; Descrição de apresentações para preenchimento de FP.

Obrigado! COGEN/GGMED/SUMED/ANVISA cogen@anvisa.gov.br Agência Nacional de Vigilância Sanitária - Anvisa SIA Trecho 5 - Área especial 57 - Lote 200 CEP: 71205-050 Brasília - DF Telefone: 61 3462 6000 www.anvisa.gov.br www.twitter.com/anvisa_oficial Anvisa Atende: 0800-642-9782 ouvidoria@anvisa.gov.br