Porto Alegre, 27 de outubro de 2009 A Biologia Tumoral Daniela Osorio Alves Chapter 187 – Cecil 23rd Ed. Porto Alegre, 27 de outubro de 2009

Mudanças genéticas espontâneas → rompimento do controle estreito do ciclo celular → fenótipo maligno Mtas vezes, o 1° passo é mutação de genes que evitam mutações em outros genes → acúmulo de mutações → célula maligna mais adaptada é selecionada e prolifera-se.

Célula maligna precisa ser capaz de... Vencer a apoptose Estimular neovasos Burlar o sistema imune

Importância da biologia tumoral Conhecendo as peculiaridades de cada tipo de tumor, podemos também direcionar o tratamento de maneira mais específica, aumentando taxas de cura e de sobrevida.

Câncer = doença genética de desregulação do crescimento celular

Leucemia Promielocítica Aguda Translocação t(15;17) = única alteração identificada Causa alteração da transcrição gênica dependente da vitamina A Adição de análogo da vit A à quimioterapia aumenta sobrevida de 40 para até 80%!!!! Porém essa mutação em outros tecidos pode não causar malignidade

Porém certas mutações em outros tecidos podem não causar malignidade = Apesar de ter uma base genética, o desenvolvimento do câncer também depende do contexto celular.

Modelo clássico de evolução do câncer Iniciação: fatores iniciadores Promoção: fatores promotores

Modelo atual Múltiplos estágios Progressão de lesões genéticas acumuladas em anos de vida → desregulação do ciclo celular + desprogramação da morte celular → câncer

Modelo atual 1° passo = Instabilidade genômica = defeito nos mecanismos que garantem replicação 100% fidedigna do DNA Mutação espontânea afeta a edição do DNA Carcinógeno destrói diretamente o DNA (mais frequente)

Microsatélites Sem papel aparente na replicação gênica Porém, são marcadores da fidedignidade da replicação do DNA

Condições herdáveis afetando proteínas envolvidas com fidelidade da replicação predispõem a uma variedade de tipos de câncer.

Genes de instabilidade genômica X tipos de câncer hereditários Síndrome Tipo de câncer ATM Ataxia-telangiectasia Leucemias, linfomas, cérebro BLM Bloom Leucemias, linfomas, pele BRCA1, BRCA2 Ca de mama hereditário Mama, ovário FANCA, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG Na. Fanconi Leucemias MSH1, MLH1, MSH6, PMS2 Ca de cólon heredit não-polipóide Cólon XPA, XPC, ERCC2, ERCC3, ERCC4, ERCC5, DDB2 Xeroderma pigmentoso Pele

Carcinógenos Substância que cria alteração genômica, através de dano do DNA que causa uma ou mais mutações. Fumo do cigarro Radiação UV Radiação ionizante

p53 Gene que codifica proteína de mesmo nome Detecta dano no DNA a) pausa no ciclo (oportunidade de reparação) b) indução à apoptose Mutações de inativação na p53: dentre as mais freq nos cânceres Mutações herdadas = Síndrome de Li-Fraumeni

Gene RB Outro gene supressor de tumor Controle do crescimento celular

Genes supressores de tumor mutados X Risco aumentado de CA Síndrome Tipo de tumor hereditário p53 Li-Fraumeni Mama, sarcoma, adrenal, cérebro APC Polipose adenomatosa familiar Cólon, tireóide, estômago, intestino CDHI Carcinoma gástrico familiar Estômago CDKN2A Melanoma maligno familial Melanoma, pâncreas CDK4 Melanoma RB1 Retinoblastoma hereditário OLHO =D NF1 Neurofibromatose Neurofibroma MEN1 Neoplasia Endócrina Múltipla tipo 1 Paratireóide, hipófise NF2 Meningioma, neuromas acústicos

Observações Apenas 10% dos CA de mama são atribuídos aos genes BRCA1 e BRCA2 Penetrância do BRCA1 é alta, logo mulheres afetadas têm 60-80% de risco de CA de mama durante a vida!

Doença de proteínas mensageiras Normal: complexa rede de proteínas envolvida na interação da célula com meio externo → Transdução do sinal - Receptores de membrana, sistemas de segundo mensageiro, fatores de transcrição Elementos estão sob controle estreito por essa rede de proteínas Problemas em qualquer gene que codifica essas proteínas ocorrem com frequência nos cânceres

ERBB e família Fator de crescimento epidermal Ampliados ou constantemente ativados nos cânceres de mama, ovário, estômago e pulmão

Trastazumab Ac monoclonal : atinge a proteína ERBB2/Her2neu (exageradamente expressa em 25% dos CA de mama) Provou ser muito útil no aumento da sobrevida quando dado em combinação com a quimioterapia

Família Ras

Genes que codificam proteínas reguladoras da transcrição gênica, quando alterados, também, produzem malignidade: - Ex: Família Myc de fatores de transcr. amplificadas em neuroblastoma e Ca de pulmão, bexiga, mama, estômago e cólon Sarcoma de Ewing : translocação patognomônica t(11;22) envolve genes de fatores de transcrição

A supressão dos supressores de tumor Células normais têm proteínas que previnem transformações malignas, codificadas pelos genes supressores de tumor Para perda de função, ambas as cópias do gene devem estar afetadas. Maioria: perda física de uma delas e mutação adquirida na outra.

P53 e RB Li-Fraumeni e Retinoblastoma hereditário são exemplos de herança de uma cópia danificada desses genes São genes críticos no controle do ciclo celular Sinalizam rotas de supressão do tumor

P53 e RB Infecção pelo HPV Proteínas E6 e E7 do vírus inativam as proteínas p53 e TB, respectivamente, criando um estado pré-maligno Vacinação contra certas cepas do HPV tem uma promessa de prevenir a maioria dos casos de Ca de colo uterino

Obrigado!!