Farmacologia Diabetes mellitus

OBJETIVOS DO TRATAMENTO METAS PARA O BOM CONTROLE METABÓLICO* Exames Valores Glicemia de Jejum 80 – 120 mg/dl Pós-prandial (2h) < 140 mg/dl Hemoglobina Glicosilada desejável < 7% Glicosúria em amostra isolada Colesterol Total < 200 mg/dl HDL colesterol > 40 mg/dl LDL colesterol desejável < 100 mg/dl Triglicérides < 150 mg/dl Índice de massa corpórea (P/A2) 20 – 25 Pressão arterial < 14 / 9 mmHg * Fonte: American Diabetes Association “Clinical Practice Recommendations”. Diabetes Care. Jan 2000, 23 (suppl1).

TRATAMENTO NÃO MEDICAMENTOSO Plano de educação continuada e automonitorização da glicose Mudança no estilo de vida Plano de atividade física Plano alimentar

PLANO DE EDUCAÇÃO Fundamental para bom êxito do tratamento Conhecimento do paciente é ampliado, atitude e conduta são modificadas com maior adesão ao tratamento Participantes processo educativo: pacientes, familiares, equipe de saúde e membros da comunidade

AUTOMONITORIZAÇÃO DA GLICEMIA Auxilia na prevenção ou redução das complicações Glicemia capilar (método direto) é mais sensível Objetiva atingir bom controle metabólico com ajustes alimentares e medicamentoso e atividade física Leitura visual em fita ou por glicosímetros

MUDANÇA NO ESTILO DE VIDA Suspensão do fumo Baixo consumo de bebidas alcoólicas Manutenção do peso adequado Prática regular de exercícios físicos

PLANO DE ATIVIDADE FÍSICA Exercício aeróbico  benefícios Melhora a sensibilidade à insulina Auxilia no emagrecimento Melhora condicionamento cardiovascular Induz sensação de bem estar

PRECAUÇÕES PRESCRIÇÃO ↑35 anos, vida sedentária prévia  Exame clínico meticuloso, inclusive teste ergométrico Pesquisar complicações macro e microvasculares Ajustes alimentares e medicamentoso durante atividade física PRESCRIÇÃO Atividade aeróbica 3-4 X / semana durante 30-60’ Objetivo ↓ peso  5-6 X / semana

PLANO ALIMENTAR Estimativa das necessidades calóricas para adulto Calorias basais: 20-25 kcal/kg de peso desejado Adicionar calorias segundo atividade: Sedentária  (+) 30% calorias Moderada  (+) 50% calorias Intensa  (+) 100% calorias

Ajustes Adicionar 300kcal/dia durante gravidez Adicionar 500kcal/dia durante a lactação Adicionar 500kcal/dia para ganhar cerca de ½ kg/semana Subtrair 500kcal/dia para perder ½ kg/semana

COMPOSIÇÃO DE NUTRIENTES Glicídios  50-60% do VCT. Preferir carboidratos não refina-dos, mais complexos e com fibras solúveis Protídios  10-20% do VCT. 0,8g/kg peso ideal (adulto) – Escolar, Adolescente e Idoso  2,5 – 1,5g/kg de peso Lipídios  menos de 30% do VCT. Restrição de gordura saturada (origem animal)

RECOMENDAÇÕES COMPLEMENTARES Não é recomendável uso de bebidas alcoólicas  podem ser consumidas moderadamente (1-2 X/semana 2 copos de vinho ou 1 lata de cerveja ou 40ml de uísque junto com alimentos) Orientação sobre alimentos “diet” e “light” Adoçantes permitidos  Aspartame, ciclamato, sacarina, sacarose e sulcralose

DIRETRIZES PARA O TRATAMENTO DA HIPERGLICEMIA NO DIABETES TIPO 2 Mudanças no estilo de vida Glicemia de Jejum < 110 mg/dl 110 – 140 mg/dl 141 – 270 mg/dl > 270 mg/dl HbA1c Normal HbA1c Aumentada Acarbose ou metformina Metformina ou sulfoniluréia Insulinoterapia Manter conduta Acarbose Resposta inadequada Acrescentar 2º agente Resposta inadequada Acrescentar 3º agente Insulina ao deitar Insulinoterapia plena

TRATAMENTO FARMACOLÓGICO DO DM TIPO 2 Hipoglicemiantes orais Indicação: Falha no tratamento não medicamentoso Glicemia jejum > 140mg/dl HbA1c > 8,0%

HORMÔNIOS SECRETADOS PELO PÂNCREAS A SECREÇÃO DOS HORMONIOS PANCREÁTICOS É REALIZADA PELAS ILHOTAS DE LANGERHANS – representam menos de 2% das células do pâncreas Secreção de Insulina: Ocorre a partir das células BETA Secreção de Gucagon: Ocorre a partir das células ALFA Secreção de Somastotatina: Ocorre a partir das células D

HORMÔNIOS SECRETADOS PELO PÂNCREAS

HORMÔNIOS SECRETADOS PELO PÂNCREAS INSULINA: Natureza Química: Peptídeo de 51 aminoácidos Transporte n circulação: Dissolvido no plasma Meia-vida: 5 min Células alvo: Fígado, músculos e tecido adiposo. O cérebro, rins e intestino não são insulino dependentes Receptor Alvo: Receptores de membrana com atividade tirosina cinase Ação: da [CHO] no plasma e no uso metabólico da glicose Ação celular: síntese de glicogênio, metabolismo da glicose, síntese de proteínas e triglicerídeos Ação molecular: Inserção nos transportadores GLUT dentro da membrana das células musculares e adiposas, alteração da atividade enzimática Biofeedback: [CHO] no plasma

HORMÔNIOS SECRETADOS PELO PÂNCREAS GLUCAGON: Natureza Química: Peptídeo de 21 aminoácidos Transporte n circulação: Dissolvido no plasma Meia-vida: 3 a 4 min Células alvo: Primeiramente no Fígado Receptor Alvo: Receptores de membrana Ação: da [CHO] no plasma pela gliconeogênese e glicogenólise e aumento da lipólise Ação molecular: Atua via AMPc, alterando enzimas existente e estimulando a síntese de novas enzimas Biofeedback: [CHO] no plasma

Relação INSULINA - GLUCAGON: REGULAÇÃO METABÓLICA Estado Alimentado: secreção de INSULINA Estado de Jejum: secreção de GLUCAGON

QUAIS AS NFLUÊNCIAS PARA A SECREÇÃO DA INSULINA: HORMÔNIOS SECRETADOS PELO PÂNCREAS QUAIS AS NFLUÊNCIAS PARA A SECREÇÃO DA INSULINA: Concentração de glicose aumentada Concentração de aminoácido aumentado Secreção de PIG (peptídeo insulinotrópico dependente de glicose) anterior à alimentação Atividade parassimpática Atividade Simpática Secreção de GLP-1 (peptídeo 1 semelhante ao glucagon)

Regulação da Glicemia

LOCAIS DE AÇÃO DOS FÁRMACOS ORAIS Retardam a absorção de carboidratos Reduzem a produção excessiva de glicose no fígado Estimulam a secreção alterada de insulina Acarbose Miglitol Glitazonas Sulfoniluréias Reduz Hiperglicemia Metformina Repaglinida Nateglinida Metformina Glitazonas Reduzem a resistência periférica à insulina

TIPOS DE HIPOGLICEMIANTES ORAIS Sulfoniluréias (Secretagogos Insulina) Mecanismo de Ação Liga-se receptor específico (SUR) canais de potássio sensíveis na célula beta  fechamento dos canais, influxo de cálcio  liberação de insulina Requer células ß funcionais Indicadas em pacientes não obesos ou em associação com drogas ↓resistência insulínica em obesos

Inconvenientes : Hipoglicemia Ganho de peso (hiperinsulinemia) Reações dermatológicas/ hematológicas Distúrbios gastrointestinais Contra-Indicação : Insuficiência renal e hepática Gravidez / Amamentação Diabetes Mellitus tipo 1 Complicações hiperglicêmicas agudas

SULFONILURÉIAS 1ª GERAÇÃO: TOLBUTAMIDA / CLORPROPAMIDA / TOLAZAMIDA / ACETO-HEXAMIDA 2ª GERAÇÃO: GLIBENCLAMIDA / GLIPIZIDA / GLICAZIDA 3ª GERAÇÃO: GLIMEPIRIDA

Biguanidas: Metformina Mecanismo de ação Não tem efeito direto sobre células ß Inibe a neoglicogênese Melhora da sensibilidade periférica à insulina Redução da absorção de carboidratos no intestino Redução de apetite, aumento da saciedade e perda de peso, não causa hipoglicemia isoladamente , melhora perfil lipídico

Indicação : Tratamento inicial de obesos, associada ou não com sulfoniluréias ou em magros associada a sulfoniluréia Contra-Indicação Insuficiência renal (creatinina > 1,5mg/dl) ICC Acidose láctea Uso abusivo de álcool Idosos

METFORMINA EFEITOS COLATERAIS Alteração do paladar Anorexia Náuseas, vômitos Diarréia Diminuição níveis séricos de vitamina B12 Acidose láctica ( 0,o3 casos/ 1000/ ano)

SECRETAGOGOS DA INSULINA Metiglinidas ou Glinidas  Repaglinidas e Nateglinidas Mecanismo de Ação Liga-se receptores ß  Despolarização  Influxo de cálcio  Exocitose grânulos insulina Vantagens Rápido início e curta duração de ação Reduz glicemia jejum e pós-prandial Flexibilidade horários refeições Desvantagens Hipoglicemia (< que sulfoniluréias)

INIBIDORES  GLICOSIDASE Arcabose e Miglitol Mecanismo de Ação Inibe  glicosidase intestinal Retarda absorção de carboidratos Principal efeito ocorre sobre glicemia pós-prandial Vantagens Sem risco de hipoglicemia Não provoca aumento de peso Desvantagens Flatulência/ dor abdominal/ diarréia/ Contra-indicação: doença renal ou hepática

SENSIBILIZADORES DE INSULINA Tiazolidinodionas: Rosiglitazonas e Pioglitazonas Mecanismo de Ação Ligação receptor nuclear PPAR Gama que regula transcrição gênica do transportador glicose (Glut4) ↓ resistência insulínica Vantagens ↓ necessidade de insulina e sulfoniluréia, ↓ triglicerídeos Desvantagens Monitorar função hepática Anemia leve, edema membros inferiores Contra-Indicação: Doença hepática e ICC (classe III e IV)

TERAPIA COMBINADA Sulfoniluréia + metformina Sulfoniluréia + insulina Sulfoniluréia + arcabose Troglitazona + insulina Frequentemente Usados ou bem tolerados Metformina + arcabose Metformina + insulina Sulfoniluréia + troglitazonsa Sulfoniluréia + metformina + insulina Troglitazonas + metformina Menos usados ou Menos estudados

TERAPIAS HIPOGLICEMIANTES ORAIS NO DM DO TIPO 2 Mecanismo de ação Exemplos Redução antecipa-da na HbA1c, % Vantagens específicas do agente Desvantagens específicas do agente Contra-indicações Secretagogos da insulina Sulfonilu-réias Meglitinida  Insulina Ver Quadro 333.13 Repaglinida 1 – 2 Reduz a glicemia em jejum Rápido início de ação, reduz a glicose pós-prandial Hipoglicemia, ganho de peso, hiperinsulinemia Hipoglicemia Doença renal/hepática Doença hepática Biguanidas  Produção de glicose hepática, perda de peso,  utilização da glicose Metformina Perda de peso, melhora do perfil lipídico, não causa hipoglicemia Acidose láctica, diarréia, náuseas, possível aumento da mortalidade cardiovascular Creatinina sérica > 1,5 mg/dl (homens), > 1,4 mg/dl (mulheres), exames radiográficos contrastados, pacientes graves, acidose Inibidores da -glicosi-dase  Absorção da glicose Acarbose, miglitol 0,5–1,0 Sem risco de hipoglicemia Flatulência,  das provas de função hepática Tiazolidino-dionas  Resistência insulínica,  utilização da glicose Rosiglita-zona , pioglita-zona 1–2  Necessidades de insulina e sulfoniluréia,  triglicerídios Monitoração hepática freqüente para pesquisa de lesão hepatocelular idiossincrásia (ver texto) Doença hepática, insuficiência cardíaca congestiva Terapia nutricional clínica e atividade física  Resistência insulínica Dieta hipocalóri-ca e pobre em lipídios, exercício Outros benefícios à saúde Dificuldade de adesão, baixa taxa de sucesso a longo prazo

TERAPIA INSULÍNICA NO DM TIPO 2 INDICAÇÕES Terapia inicial pacientes magros com perda de peso acentuada Insuficiência renal ou hepática, gestação DM tipo 2 com falência 2ª DESVANTAGENS Risco de hipoglicemia Ganho de peso ESQUEMAS DE INSULINOTERAPIA Adição de insulina aos hipoglicemiantes orais Insulina ação intermediária 1 a 2 x/dia Insulina ação intermediária + rápida misturadas

Farmacocinética das preparações de Insulina TRATAMENTO DO DM TIPO 1 OBJETIVO: Instituir esquemas insulínicos que simulem secreção fisiológica insulina Farmacocinética das preparações de Insulina Tempo de ação Preparação Início, h Pico, h Duração efetiva, h Duração máxima, h Curta ação Lispro Regular < 0,25 0,5 – 1,0 0,5 – 1,5 2 – 3 3 – 4 3 – 6 4 – 6 6 – 8 Ação intermediária NPH Lenta 2 – 4 6 – 10 6 – 12 10 – 16 12 – 18 14 – 18 16 – 20 Longa ação Ultralenta Glargine 4 –a 18 – 20 24 20 – 24 > 24 Combinações 75/25-75% NPH, 25% regular 70/30-70% NPH, 30% regular 50/50-50% NPH, 50% regular Dual –a A glargine possui uma atividade mínima no pico. FONTE: adaptado de JS Skyler, em Therapy for Diabetes Mellitus and Related Disorders, 1998.

VIAS DE ADMINISTRAÇÃO Insulina depósito (NPH, lenta e ultralentra )  SC Insulina regular, lispro e aspart  SC, IM, EV Situações que alteram biodisponibilidade: Local da injeção: via SC Velocidade absorção: abdome > região deltóide > coxa > nádega

ESQUEMAS INSULÍNICOS Dose inicial: 0,2 – 0,5Ulkg/dia Necessidade de incremento da dose: Puberdade Infecção / Stress REGIMES INSULÍNICOS Insulinoterapia convencional Insulinoterapia intensiva

INSULINOTERAPIA CONVENCIONAL Insulina NPH ou lenta + regular antes desjejum e antes do jantar 2/3 da dose manhã 1/3 da dose noite PROPORÇÃO Manhã  2/3 NPH + 1/3 regular Noite  1/2 NPH + 1/2 regular

AJUSTES DOSES É fundamental a automonitorização da glicose!! Glicemia jejum inadequada  modificar dose de insulina noturna Glicemia antes do jantar inapropriada  modificar dose de insulina matinal EFEITO COLATERAL: Hipoglicemia, reações alérgicas locais ou generaliza-das

INSULINOTERAPIA INTENSIVA INDICAÇÃO Falha no esquema convencional Pacientes altamente motivados CUIDADOS Dosar hemoglobina 3/3 meses Automonitorização da glicemia capilar Reconhecer e solucionar crises de hipoglicemia BENEFÍCIOS Redução das complicações microvasculares

VÁRIOS REGIMES DE INSULINA Dose máxima do(s) agente(s) oral(ais) Antes de Desjejum Antes do Lanche Antes do Jantar Antes de Dormir A NPH/regulara NPH/regular B Regular NPH C D E Ultralenta/regular (injeções separadas) Fb Dose máxima do(s) agente(s) oral(ais) Gc Bomba de insulina (pequenas doses da insulina regular infundidas durante o período de 24 horas [taxa basal] com bolus de insulina regular antes de cada refeição) a A insulina regular deve ser injetada 30 minutos antes de cada refeição. b Antes da introdução da metformina oral (Capítulo 5) este regime era chamado BIDS (insulina na hora de dormir, sulfolinuréia durante o dia); agora é possível que os pacientes fiquem com dois agentes orais na hora de dormir, embora não existam dados sobre a eficácia de todos três. c No meu ponto de vista, só médicos experientes com este modo de terapia poderão dedicar uma quantidade extra de tempo exigido para supervisionar os pacientes sob terapia de bomba.

VISÃO GERAL Primeira insulina inalável Absorção pulmonar Pulmão: superfície altamente perfundida Farmacocinética: rápido início e duração de ação; imita o perfil da insulina endógena no controle glicêmico prandial

EXUBERA – INSULINA INALÁVEL Insulina humana recombinante Partículas de 1- 3 µm para absorção pulmonar Pó seco para inalação oral embalada em blisters

DISTRIBUIÇÃO PULMONAR DA EXUBERA Inalador Nuvem de insulina

DISTRIBUIÇÃO PULMONAR DA EXUBERA O contato com o líquido de revestimento alveolar faz com que as partículas de EXUBERA se dissolvam rapidamente, sendo absorvidas através da membrana alveolar Partícula de EXUBERA Líquido alveolar Epitélio pulmonar Epitélio capilar Capilar

FARMACODINÂMICA DA EXUBERA 100 EXUBERA 6 mg Insulina regular humana SC 18 UI 80 Insulina lispro SC 18 UI 60 Taxa de Infusão de Glicose Média (Porcentagem do Máximo) 40 20 120 240 360 480 600 Tempo (min)

INDICAÇÕES DE EXUBERA EXUBERA é indicado para o tratamento de pacientes adultos com diabetes mellitus para o controle da glicemia: Diabetes tipo 2 - pode ser utilizado como monoterapia ou em combinação com agentes orais ou insulina de ação mais prolongada Diabetes tipo 1 - deve ser utilizada em esquemas que incluam uma insulina de ação mais prolongada.

CONTRA- INDICAÇÕES DE EXUBERA Contra-indicações específicas de EXUBERA Pacientes não devem fumar durante a terapia com EXUBERA e devem ter parado de fumar no mínimo 6 meses antes de iniciar o tratamento com EXUBERA Se um paciente começa ou volta a fumar, EXUBERA deve ser descontinuada imediatamente devido ao risco aumentado de hipoglicemia, e deve ser utilizado um tratamento alternativo Asma grave, instável ou mal controlada DPOC Grave

Outras informações importantes na hora de prescrever Pacientes devem ser instruídos sobre a utilização de EXUBERA Técnicas adequadas de inalação Limpeza e manutenção adequadas do inalador EXUBERA não deve ser utilizada durante a gravidez Pacientes que ficarem grávidas devem substituir por insulina SC

POSOLOGIA DE EXUBERA Não há regras fixas para a dosagem de insulina A dose inicial diária recomendada: Peso corporal (kg) = 0,15 mg/kg = dose diária total (mg) Dividir dose diária total em 3 doses antes das refeições Ou com base na tabela de doses (v. próximo slide)

não devem ser substituídos por 1 blister de dose unitária de 3 mg Peso do Paciente Dose Inicial (por refeição) Dose UI Aproximada Nº de Blisters de 1 mg p/Dose de 3 mg p/Dose 30-39,9 kg 1 mg 3 UI 1 - 40-59,9 kg 2 mg 6 UI 2 60-79,9 kg 3 mg 8 UI 80-99,9 kg 4 mg 11 UI 100-119,9 kg 5 mg 14 UI 120-139,9 kg 6 mg 16 UI 3 blisters de dose unitária de 1 mg não devem ser substituídos por 1 blister de dose unitária de 3 mg

CONCLUSÃO O principal foco do tratamento do diabetes é a manutenção dos níveis glicêmicos dentro dos limites, evitando assim as complicações agudas e crônicas da patologia. Para isso é necessário um controle rigoroso da glicemia, porém na maioria dos casos tais preceitos não são seguidos sendo inevitável a progressão da doença.

GLUCAGON

GLUCAGON – AÇÕES FISIOLÓGICAS

FATORES QUE AFETAM A SECREÇÃO DE GLUCAGON Estimuladores aminoácidos Gastrina, CCK Cortisol Tônus Simp, agon -adren Teofilina, ACh Inibidores Glicose Somatostatina Secretina Insulina FFA, cetonas Agon -adren