Roberto DeLucia ICB-USP Princípios básicos Roberto DeLucia ICB-USP

Conceitos Fármaco é toda substância de composição química definida ou não, que altera as funções fisiológicas, bioquímicas e psicológicas Droga ( em desuso, conotação pejorativa) Medicamento ( efeito benéfico) Agentes tóxicos ( venenos)

Fármaco Absorção Plasma Líquido intersticial Células alvo Fármaco ligado à proteína Fármaco ligado às proteínas Fármaco ligado à sítios inertes Fármaco livre Fármaco livre Fármaco livre complexo Fármaco-Receptor eliminação intensidade do efeito Fora do organismo

Concentração no sítio de ação Dosagem prescrita Dosagem administrada absorção distribuição biotransformação excreção Concentração sérica Concentração no sítio de ação Intensidade do efeito farmacológico

Relação entre Dose e Efeito letal efeito tóxico terapêutico dose

Efeito Farmacológico Efeito dose-resposta: quanto maior a dose da substância química, maior o efeito fármacológico ou melhor, quanto maior a concentração do fármaco no local da ação, maior o efeito Maior concentração versus efeito fármaco A concentração do agente químico no local da ação é proporcional à dose, porém, a mesma dose de diferentes agentes químicos leva a diferentes concentrações em um determinado órgão alvo farmacococinética Estamos fazendo uma diferenciação entre a substância química e o agente tóxico porque, muitas vezes, quem é responsável pela toxicidade de uma substância química é um de seus metabólitos. Isto será visto com mais detalhes no decorrer desta aula. Outros fatores além da concentração influenciam a susceptibilidade dos órgãos aos agentes tóxicos. Assim, um órgão ou tecido com a maior concentração do agente tóxico, nem sempre é o local onde ele exercerá a sua toxicidade. P.ex., os inseticidas organoclorados, como o DDT, atinge sua concentração máxima nos tecidos adiposos, mas não produzem efeito tóxico neste local.

Farmacocinética Parte da Farmacologia que estuda o destino do fármaco após sua administração no organismo ( vias de administração) absorção distribuição biotransformação excreção Vale a pena destacar que estes processos ocorrem simultaneamente. A resultante destes processos é que vai determinar se um xenobiótico irá ou não levar a efeitos tóxicos. A interação entre estes processos pode ser vista a seguir.

sangue e linfa Oral Pulmonar Intravenosa Intraperitoneal Subcutânea Intramuscular TGI Pulmões sangue e linfa Dérmica porta Fígado líquido extracelular Bile Gordura Todos estes processos são inter-relacionados e influenciam uns aos outros. P.ex., se uma substância é distribuída e armazenada no tecido adiposo, sua eliminação será mais lenta porque níveis plasmáticos muito baixos impedem a depuração renal e outras depurações. Algumas substâncias químicas lipo-solúveis são muito resistentes à biotransformação. Sua taxa de excreção depende de sua biotransformação a produtos lipo-solúveis e/ou excreção intestinal lenta dos compostos mães. O agente tóxico é removido da circulação pelos processos de biotransformação e excreção e pelo armazenamento em diversos locais no organismo. A contribuição relativa destes processos na eliminação total depende das propriedades físicas e químicas do agente químico. Os rins têm um papel importante na excreção da maioria dos agentes tóxicos, mas outros órgãos tb são importantes, como os pulmões para os agentes voláteis (CO) e a bile para o chumbo. Apesar do fígado ser o órgão mais importante para a biotransformação de agentes tóxicos, outros órgãos ou tecidos (enzimas plasmáticas, rins, pulmões, TGI) tb podem contribuir. A biotransformação normalmente é um pré-requisito para a excreção renal pq muitos agentes tóxicos são lipossolúveis e podem sofrer reabsorção a partir dos túbulos renais após a filtração glomerular. Depois que um agente tóxico é biotransformado, seus metabólitos podem ser excretados na bile, como os metabólitos do DDT, ou podem ser excretados pela urina, como os metabólitos dos inseticidadas organofosforados. Rins Órgãos Estruturas secretoras Pulmões Tecidos moles Ossos Bexiga Alvéolos Fezes Urina Ar expirado Secreções

Membrana Celular

Membrana Celular

Absorção passagem do fármaco do meio exterior para o sangue ou linfa o fármaco deve passar pelo epitélio estratificado da pele, as camadas celulares dos pulmões ou do TGI, o endotélio capilar e as células dos tecidos ou órgãos alvo depende: fatores relacionados às substâncias e das características da membrana a ser transposta Vamos fazer um parentesis para melhor estudar estes processos antes de dar continuidade aos mecanismos de absorçào

Características dos Fármacos Hidro e lipossolubilidade Hidrossolubilidade: conferida por grupos que permitem formar pontes de hidrogênio com H2O . Grupos polares: (-OH, -COOH, -NH2, -SH) Lipossolubilidade: conferida por grupos não-polares( alquílicos, benzílicos ) -OH= hidroxila; -COOH= carboxila, -NH2= amino; -SH= sulfidrila.

Características dos Fármacos Grau de ionização da substância muitos fármacos são ácidos ou bases fracas: ionizada ou não-ionizada Depende de seu pKa e do pH do meio Ex. ácido fraco: fenobarbital será melhor absorvido no estômago Ex. base fraca: morfina será melhor absorvida no intestino pKa ou pKb= pH no qual 50% de um ácido ou uma base fraca encontra-se ionizada.

Absorção Oral (trato gastrintestinal A absorção se dá desde do estômago até principalmente nos intestinos

Absorção oral Ácidos e bases fracos tendem a ser absorvidos por difusão simples na porção onde eles se encontram na forma não-ionizada( moléculas) Como o suco gástrico é ácido e o conteúdo intestinal é quase neutro, a solubilidade de ácidos ou bases orgânicas fracas pode diferir muito nestas duas áreas do TGI. Pode-se determinar pela equação de Henderson-Hasselbalch, a fração do agente tóxico que não está ionizada (lipossolúvel) e estimar a taxa de absorção no estômago e no intestino. Como somente 1% do ácido benzóico esta na forma não-ionizada no intestino, pode-se imaginar que sua absorção é biaxa. Entretanto, como existe um equilíbrio constante entre a remoção do áçido benzóico no intestino, sempre haverá 1% dele na forma não-ionizada no intestino e, como a superfície do intestino delgado é grande, isto pode representar uma absorção significativa por difusão simples. A absorção do ferro depende de sua necessidade pelo organismo e se dá em 2 etapas: 1o. o ferro entra nas células da mucosa e depois se move para o sangue. A 1a. etapa é relativamente rápida, enquanto a 2a é lenta. Consequentemente, o ferro se acumula na mucosa das células como um complexo proteína-ferro chamado de ferritina. Quando a concentração sangüínea de ferro cai pela metade, algum ferro é liberado para o sangue a partir dos estoques de ferritina da mucosa.

Absorção Oral Muitos fatores alteram a absorção oral de fármacos: Solubilidade PH no sítio de absorção Área da superfície de absorção Circulação local Interação com alimentos A taxa de absorção de um agente tóxico que permanece por longos períodos no intestina aumenta, enquanto que o que permanece por menos tempo diminui. O tempo de permanência no intestino depende da motilidade intestinal.

Absorção Pulmonar A absorção se dá principalmente nos pulmões Anestésicos gerais Aerossóis ( broncodilatores) Os agentes tóxicos absorvidos por esta via são geralemente gases: monóxido de carbono, dióxido de nitrogênio, dióxido de enxofre; vapores de líquidos voláteis ou volatilizantes: benzeno e tetracloreto de carbono; aerosóis

Absorção transdermica (pele) Não é muito permeável, sendo uma barreira relativamente boa Alguns agentes químicos podem ser absorvidos em quantidades suficientes para causarem efeitos sistêmicos Teofilina , nicotina, nitroglicerina ( sistemas de liberação de fármacos) A pele entra em contato com diversos agentes tóxicos.

Outras Vias de Administração de Fármacos Parenteral: IM, IV, SC, IP IV: fármaco diretamente na circulação – sem a etapa de absorção IP: rápida absorção pela alta vascularização e grande área de superfície da cavidade peritoneal Passa pelo sistema porta antes de atingir os órgãos

Distribuição Depois de atingir a circulação após absorção ou injeção IV, o fármaco será distribuído pelo organismo Ocorre rapidamente Fase inicial: determinada pelo fluxo sangüíneo. Os órgãos mais irrigados recebem mais fármaco Distribuição final: depende da afinidade do fármaco pelos tecidos

Fatores que Interferem com a Distribuição Propriedades físico-químicas da substância Nível de proteínas plasmáticas Afinidades por componentes celulares - depósito Tetraciclina nos ossos – efeito tóxico nos tecidos moles Diazepam no tecido adiposo Nos tecidos, os xenobióticos se fixam a vários componentes celulares, de acordo com a sua natureza química. As proteínas séricas têm o poder de complexar muitas moléculas.

Fármaco Plasma Fluido intersticial Células alvo Fármaco ligado à sítios inertes Fármaco ligado à proteína Fármaco ligado às proteínas Fármaco livre Fármaco livre Fármaco livre complexo Fármaco-alvo A porção do xenobiótico complexada com as proteínas é temporariamente inativa e é incapaz de atravessar as membranas, enquanto que a porção não complexada o faz livremente. Portanto, qualquer fator que aumente o grau de combinação protéica tende a afetar a distribuiçào de xenobióticos, mantendo-se na circulação sistêmica e dificultando a sua transferência para outros compartimentos. Os agentes tóxicos nos depósitos estão em equilíbrio com o xenobiótico livre no plasma. Quando o xenobiótico é biotransformado e excretado, mais substância é liberada dos depósitos. Como resultado, a meia-vida plasmática de componentes estocados pode ser muito grande. eliminação intensidade do efeito Fora do organismo

Ligação às Proteínas Plamáticas Variação na afinidade Antipirina: não se liga Secobarbital: 50% Warfarin: 99% Possibilidade de competição pelos sítios de ligação

Competição pelos Sítios das Proteínas Plasmáticas albumina Fluido extracelular A competição pelos sítios de ligação é de especial interesse aos toxicologistas em função da possibilidade de aumento da fração livre de um xenobiótico quando for deslocado de seu sítio de ligação. Isto resultará em um aumento da concentração de equilíbrio do agente tóxico no órgão alvo, com potencial para toxicidade. Ex. ácido valpróico desloca a fenitoína do sítio de ligação podendo causar efeitos tóxico, principalmente em função à cinética de eliminação de ordem zero da fenitoína. Plasma albumina albumina

Tecido Adiposo como Estoque Depósito de substâncias altamente lipofílicas:barbitúricos Dissolvem-se na gordura neutra (50% nos obesos e 20% nos magros) Diminui a concentração no órgão alvo Depósito nos tecidos adiposos diminui a concentração no órgão alvo, portanto, espera-se que a toxicidade de um agente tóxico seja menor nos obesos do que nos magros.

Barreira Biológicas Hemato-encefálica Não é barreira absoluta – menos permeável Estrutura Células dos capilares justapostas – poucos ou nenhum poro Células endoteliais dos capilares contêm transporte dependente de ATP (mdr) que retiram algumas substâncias de volta para o sangue Capilares revestidos por pequenas expansões das células da glia (astrócitos)

Barreira Placentária Diversas funções Maioria dos fármacos– difusão passiva – lipossolubilidade Nutrientes vitais – açúcares, vitaminas, aminoácidos e são contra o gradiente de concentração

Volume de Distribuição Parâmetro farmacocinético que indica a extensão da distribuição de uma substância no organismo Expressa o volume teórico dos compartimentos onde o fármaco estaria uniformemente distribuído A água plasmática e intestinal são extracelulares.

Volume de Distribuição VD grande: indica que o fármaco é distribuído a várias partes do organismo VD pequeno: indica que a maior parte do fármaco permanece no plasma VD grande: 30 a 45 l para um homem e 75 kg

Excreção Processo pelo qual uma substância sai do organismo Diversas vias Rins: mais importante Pelo trato digestivo: fezes e bile Pulmões: principal no caso de gases Outras secreções: suor, saliva, lágrima e leite A maioria dos xenobióticos deve ser biotransformada antes de ser excretada pelos rins, para formar metabólitos hidrossolúveis.

Excreção Urinária Fármacos são excretados pelos rins da mesma forma que os produtos de metabolismo endógenos Filtração glomerular Excreção tubular por difusão passiva Secreção tubular passiva

Filtração Glomerular Substâncias básicas são melhor excretadas em pH ácidos e as ácidas em pH mais alcalino Intoxicação por fenobarbital administra-se bicarbonato de sódio para alcalinizar o pH e facilitar sua excreção

Excreção biliar Excreção biliar Fonte mais importante para excreção de fármacos e de seus metabólitos pelas fezes O fígado tem importante função na remoção de agentes tóxicos do sangue após a absorção pelo TGI, pq o sangue do TGI passa pelo fígado antes de atingir a circulação sistêmica. Assim, o fígado pode extrair compostos do sangue e prevenir a sua distribuição para outras partes do organismo. Mais ainda, o fígado é o principal órgão de biotransformação de agentes tóxicos e os metabólitos formados podem ser excretados diretamente na bile. Os xenobióticos e/ou metabólitos que entram no intestino com a bile podem ser excretados com as fezes. Quando as propriedades físico-químicas favorecem a reabsorção, pode ocorrer o circulação entero-hepática.

Excreção Biliar Ciclo entero-hepático Biotransformação pelo fígado antes de atingir a circulação sistêmica Metabólitos excretados na bile – intestino – reabsorção Repetição do ciclo aumenta a meia-vida do fármaco

Excreção Pulmonar Substâncias encontradas na forma de gases na temperatura corpórea Substâncias voláteis estão em equilíbrio com sua fase gasosa nos alvéolos Bafômetro: determina a quantidade de etanol Pode-se encontrar concentrações traços de gases anestésicos altamente lipossolúveis no ar expirado por 2 a 3 semanas após algumas horas de anestesia. Sem dúvida, esta retenção prolongada é devida ao depósito e a lenta mobilização no tecido adiposo. A taxa de eliminação de um gás com baixa solubilidade no sangue é dependente da perfusão, enquanto que a de um gás com alta solubilidade no sangue é limitada pela ventilação.

Outras Vias Leite: extremamente importante Passagem de agentes para o lactente Passagem de agentes do leite de vaca para o homem via produtos lácteos Suor e saliva: de menor importância

Biotransformação Toda alteração na estrutura química dos fármacos, geralmente por ação enzimática Local: fígado ( principal), rins, plasma, SNC Enzimas: MAO, citocromo P-450,esterases ( acetilcoilnesterase)

Biotransformações Fase I- Citocromo P450 (isoformas), esterases Tipos: oxidação, redução e hidrólise Fase II (Conjugações) Tipos: glicoronilação, sulfatação, metilação

Fatores que alteram a biotransformação Fármacos: Indutores e Inibidores enzimáticos Constitucionais: sexo, idade,genético, patológico, nutricional etc Ambientais; luz, temperatura

sangue Fármaco Biotransformação Efeitos Farmacológicos Efeitos Absorção Efeitos Farmacológicos sangue Reparo Efeitos Patológicos Biotransformação Excreção Dano no DNA ativação detoxificação Reparo Os agentes tóxicos são encontrados nos alimentos, água, ar. Dependendo de suas propriedades físico-químicas, os agentes tóxicos serão absorvidos pelo TGI, pulmões e/ou pele. Felizmente, o organismo tem a capacidade de biotransforma-lo e elimina-lo pela urina, fezes e ar. Entretanto, se a absorção exceder a taxa de eliminação, os compostos tóxicos podem se acumular e atingir concentrações críticas em determinado órgão e ocorrer toxicidade. Se um agente químico será tóxico depende não só de sua potência inerente, e de sua especificidade, mas tb de como o organismo lida com um determinado agente. Assim, o conhecimento da toxicocinética dos agentes químicos é importante no julgamento da toxicidade de xenobióticos. Um potente depressor do SNC que passa pelo efeito de primeira passagem, a exposição oral será menos nociva do que a por inalação. Muito agentes químicos possuem baixa toxicidade mas podem ser biotransformados e formarem metabólitos tóxicos. Neste caso, a resposta tóxica depende da taxa de produção deste metabólito. Alternativamente, um agente tóxico pode ser detoxificado pela biotransformação. Os efeitos tóxicos são relacionados a concentração do agente tóxico no sítio de ação, independente se ele foi administrado ou gerado por biotransformação no tecido alvo ou distante dele. replicação Metabólito não-tóxico ativação Metabólito tóxico detoxificação DNA alterado

Bibliografia DeLucia, R. et al. Farmacologia Integrada, Rio de Janeiro: Revinter, 2007. HARDMAN, J.G.; LIMBIRD, L.E. (Eds.). Goodman and Gilman’s the pharmacological basis of therapeutics. 10th ed. New York: Pergamon, 2001. 2148p.