Esclerose Múltipla 4º ano de Medicina

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1 Esclerose Múltipla 4º ano de Medicina
Lívia Diogo Sousa Consulta de doenças desmielinizantes HUC

2 O que é a Esclerose Múltipla?
Doença inflamatória, desmielinizante e degenerativa do SNC Início no adulto jovem Padrão mais frequente - evolução por surtos Maior causa de incapacidade por doença neurológica não traumática Prevalência Portugal  50/ (Dr João Sá)

3 EM Patologia J.Cruveillier ( ) Charcot R. Carswell ( ) Placas de desmielinização multifocal distribuidas principalmente na substância branca do SNC (periventricular, nervos ópticos, tronco, cerebelo, medula espinhal)

4 Condução nervosa normal e na EM

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6 Doenças desmielinizantes
SNP Sindroma de Guillain Barré Polineuropatia Inflamatória Crónica Polineuropatia Inflamatória Crónica Recorrente SNC Encefalomielite pós infecciosa (ADME) Esclerose múltipla forma primária progressiva ±15% Esclerose múltipla protótipo forma Surto-Remissão

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8 Sintomas iniciais na EM
Fraqueza em 1 ou + membros 40% Nevrite óptica 22% Parestesias 21% Diplopia 12% Vertigem 5% Alterações da micção 5% Outros < 5%

9 Sintomas “major” na MS / sistemas envolvidos
Nevrite óptica N. Óptico Espasticidade e  FM Sist. Motor Disestesias,formigueiros,queimar Sist.sensitivo Incoodenação desequilíbrio e tremor Cerebelo Diplopia,disfagia disfonia Tronco cerebral Disfunção da bexiga, intestino e sexual Autonómicos Depressão,euforia,alt cognitivas...neurocomportamentais Fadiga e sintomas paroxísticos

10 Quem sofre de Esclerose múltipla ?

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16 ESTUDOS GENÉTICOS EM GÉMEOS
IRMÃOS

17 Desregulação da Resposta Imune Alterações degenerativas
EM gémeos  30% História Familiar  18% Probabilidade de um portador de EM ter 1 filho c EM  4% HHV HSV,VZ,HHV-6 EBV Desregulação da Resposta Imune Vitamina D Tabagismo Alterações degenerativas Inflamação do SNC

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19 Secundária Progressiva Primária Progressiva c/ surtos
EM Formas clínicas Surto Remissão Secundária Progressiva a seguir a Surto-Remissão Primária progressiva Primária Progressiva c/ surtos Adaptado -Lublin 1999 19

20 EM:história natural da doença com surtos
Sub-clínica Mono-sintomatica Surto-Remissão Secundária Progressiva Volume cerebral Surtos Disfunção cognitiva Carga lesional T1 Buracos negros This slide visually presents the natural history of relapsing MS. Up to 80% of patients present with a relapsing form of MS, and studies suggest that 50% of these cases develop secondary progressive (SP) MS within 10 years. As you can see, inflammatory events detectable by magnetic resonance imaging (MRI) occur early in the disease, probably before the first clinical manifestation. MRI activity is 8 to 10 times more frequent than clinical relapses and signals an ongoing pathology that does not pause. The measures we have are not specific but represent temporary features such as inflammation and edema, and more permanent features such as damage to myelin and axonal transection. We know that axonal loss occurs as a result of inflammatory attacks and that signs of progressive degeneration appear early as signaled by accumulation of lesion load, increased black hole volume, and atrophy as the pathologic correlates we use now. Cognitive and physical disability can occur as sequelae from relapses and with time due to progressive deterioration with or without a relapse. Treatment early in the disease may change this representation of the MS disease process and improve the course and long-term outcome. RM: actividade aguda (novas e Gd+) carga lesiona T2 Tempo Noseworthy et al. N Engl J Med. 2000;343:938; Weinshenker et al. Brain. 1989;112:133; Trapp et al. Curr Opin Neurol. 1999;12:295. Noseworthy et al. N Engl J Med. 2000;343:938; Weinshenker et al. Brain. 1989;112:133; Trapp et al. Curr Opin Neurol. 1999;12:295.

21 Forma Surto-Remissão Mais frequente  80-85% casos
Evolui por episódios de agravamento neurológico “surtos” (24H a 1 Mês) Após um surto a recuperação espontânea “parcial” é a regra Há tendência a um acumular da incapacidade ao longo do tempo Não há relação directa entre nº de surtos / incapacidade

22 Critérios essenciais de diagnóstico de EM
Duas ou mais lesões disseminadas no tempo e espaço Exclusão de condições capazes de originar quadro clínico semelhante

23 Diagnóstico diferencial
Doenças Autoimunes Encefalomielite Aguda Dessiminada LES S Sjögren Behecet Poliarterite Nodosa Sarcoidose Doenças Infecciosas Lyme Sífilis HIV Outras Adrenoleucodistrofia Citopatias Mitocondriais Malformação Arnold Chiari Déficit de B12 AVC Trauma

24 MS-critérios de diagnóstico Mc Donald
2005 Clínica Lesões objectivas Exames Complementares 2 ou ou desejável consistentes c/ MS 2 ou RMNce+++ / LCR + e RMNce  2 ou outro surto c/ outra localização ou disseminação no tempo por RMN ou 2º surto 1 ( CIS ) disseminação no espaço por RMN ou LCR + e MRI  2 consistente c/ MS Progressiva LCR + e RMNce  9 lesões T2 ou RMN medular 2 ou RMN ce  4-8 lesões T2 e RMN medular 1 ou RMN ce  4-8 lesões T2 e VEP+ ou RMN ce < 4 lesões T2 e RMN medular 1 e PEV+

25 Critérios de Mc Donald 2010 Disseminação espaço Disseminação tempo
Pelo menos 1 de 2: Lesão Gd+ em RMN ≥ 3 meses após o início do evento clínico, com diferente localização Nova lesão em T2 em RMN ≥ 30 dias após o início do evento clínico Pelo menos 3 de 4: ≥ 1 lesão com realce com gadolinium (Gd+) ou 9 lesões hiperintensas em T2 ≥ 1 lesão infratentorial ≥ 1 lesão justacortical ≥ 3 lesões peri-ventriculares

26 Diagnóstico diferencial exames complementares
Ressonância Magnética Nuclear Estudo do Liquor Cefalorraquideo citoquímico e electroforético Potenciais Evocados Visuais Somatossensitivos Auditivos Motores Estudos bioquímicos e serológicos do sangue

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39 Bandas Oligoclonais no liquor cefalorraquídeo
normal anormal Bandas Oligoclonais ausentes Bandas Oligoclonais presentes LCR LCR

40 Potenciais Evocados Visuais
normal anormal

41 O que causa a Esclerose Múltipla?

42 Características da EM Autoimune?
Lesões desmielinizantes espalhadas pelo SNC “placas” Diferentes sítios atingidos em tempos diferentes

43 Dois fenómenos patológicos essenciais:
Inflamatório – responsável pelos surtos Degenerativo – responsável pela fase progressiva  a outras doenças Qual é o 1º ?

44 Padrões de Demielinização
C.F. Lucchinetti, H. Lassmann II – Demielinazação 58% Anticorpos e complemento ( imunidade celular +humural) inflamação mediada por Células T - activação dos macrofagos e microglia + Anticorpos activação do complemento dirigidos contra componentes da mielina I – Demielinização 15% mediada por macrofagos ( imunidade celular) inflamação mediada por Células T - activação dos macrofagos e microglia

45 Padrões Imunopatológicos

46 Padrões de Demielinazação fase precoce activa
C.F. Lucchinetti, H.Lassmann IV- Lesão Primária do Oligodendrocito 1% Desimelinização secundaria associada a Macrófagos (inflamação  Tipo I, mas… periplaca) Degenerescência extensa dos OG! Causa: Defeito Genético dos OG? III – Distrofia Distal do Oligodendrocito 26% Inflamação Cels T +Macrófagos + vasculite + Degenerescência distal OG -apoptosis OG -remielinização limitada Causa : Hypoxia, Virus? (PML)

47 Reação inflamatória e destruição da mielina
4 padrões 1-desmielinização  por macrofagos 2-desmielinização  por macrofagos  imunoglobulinas e complemento 3-desmielinização c/ alteração da parte mais distal dos oligodendrócitos e apotosis destes 4-degeneração primária dos oligodendrócitos c/destruição secundária da mielina

48 Pathology studies demonstrate transected axons in active MS lesions.
Axonal transection corresponds to sites of active tissue inflammation, regardless of the disease duration

49 EM - alterações observáveis nos estudos patológicos:
Edema Inflamação Desmielinização Remielinização Gliose (esclerose- cicatriz) Lesão do axónio Consequência da inflamação trans-secção axonal Processo degenerativo

50 Imunomodulação na EM-Conceito clássico
Th2 Th1 INF- β, TGF β INF-γ, TNF α/β IL-4, 5, 6 e 10 IL-1, 2 e 12, IL17 Cel. Β, ac. Neutralizantes e IgE Macrófagos CÉLULAS REPARADORAS CÉLULAS PRO-INFLAMATÓRIAS

51 Inflamação e neurodegeneração na EM
Progressão da doença Inflamação início periférico Neurodegeneração e/ou inflamação compartimentalizada SNC Adapted from Bar-Or, The Immunology of Multiple Sclerosis

52 Abordagem terapêutica na EM
Tratamento Modificador da Doença Tratamento dos Surtos Tratamento dos Sintomas Reabilitação - multidisciplinar 52

53 Tratamento dos Surtos Metilprednisolona -1g IV / 3 - 5 dias
Casos + graves é possível efectuar 7-10 dias A dose pode variar 0.5g -2g/dia Possível repetir o ciclo se necessário Alguns médicos fazem “desmame” Plasmaferese - surtos graves !!! Enquanto não há défices fixos (só até aos 3 meses) útil  40% dos casos Formas tipo 2 (tumefactivas )

54 EM - fármacos aprovados
2012 1993 Interferon β1-b sc -dias alternados – Betaferon, Extavia ® Interferon β1-a im -1/sem - Avonex ® Interferon β1-a sc 3x/sem Mitoxantrona - 12mg/m2 3/3 M ≤140mg (100mg) Acetato de Glatirâmero- sc/dia Copaxone ® Natalizumab - IV Fingolimod Oral Cap 0.5mg/d Gilenya ® 1996 22 µg –Rebif 22 ® 1998 44 µg –Rebif 44 ® 2002 2004 2006 300mg/1x mês Tysabri ® 2011

55 Taxa anual de Surtos- Ensaios“Pivot”
Taxa anual de Surtos-Ensaios “Pivot” ITT Analysis – todos os doentes avaliados aos 24 meses ITT Analysis – todos os doentes avaliados aos 24 meses 34% 32% 29% 32% 68% 54% N=338 N=172 N=560 N=215 N=942 N=1272 Adapted from Kappos L Neurol Clin 23 (2005)

56 A B C Terapêuticas Imunomoduladoras na EM Fármaco INF-β Copaxone
Níveis de Evidência Fármaco Freq surtos Severidade RM Progressão incapacidade INF-β A B Copaxone C Mitoxantrone NA Natalizumab Fingolimod Adapatação AAN 2007 – não incluido Fingolimod (aprovado 2010)

57 NATALIZUMAB e Fingolimod: indicações EMA
Monoterapia formas Surto-Remissão Doentes: Resposta insuficiente ao INF-β ≥ 1 surto no ano anterior sob terapia + ≥ 9 lesões em T2 ou > 1 lesão Gd+ EM severa com evolução rápida ≥ 2 surtos incapacitantes no ano anterior >1 lesão Gd + ou  carga lesional T2

58 Diagnóstico de PML  Stop Natalizumab ! Suspeita clínica RMce
Início subagudo, progressivo Sintomas atípicos Sinais e sintomas corticais Alterações do comportamento e neuropsicológicas Defeitos visuais retroquiasmáticos Hemiparésia RMce LCR-JCV DNA repetir se 1º negativo  Stop Natalizumab ! 58

59 EM - fármacos emergentes orais
Teriflunamida BG 12 Laquinomod 2012 Estudos concluídos

60 EM – anticorpos monoclonais
Alemtuzumab Daclizumab Ocrelizumab 2012 Estudos concluídos Em fase 3

61 Ligeiramente diminuído (estudos mais recentes)
PROGNÓSTICO VITAL Ligeiramente diminuído (estudos mais recentes)  75% de sobrevivência aos 25 anos Redução da esperança de vida  15% aos 25 anos  fumar 1 maço cigarros /dia Estudo Dinamarquês T.médio: 28A - Masc 33 A - Fem

62 Indicadores de prognóstico Características demográficas e clínicas
Favorável Recuperação completa Frequência dos surtos baixa Intervalo 1º-2º surtos > 1 ano Tempo para EDSS 3 longo Desfavorável Recuperação incompleta Frequência dos surto alta Intervalo 1º-2º surtos < 6 meses Tempo para EDSS 3 baixo

63 Indicadores de prognóstico Características demográficas e clínicas
Favorável Sexo – Fem Idade início jovem < 40 anos Sintomas iniciais nevrite óptica sintomas sensitivos diplopia / vertigem piramidal “agudo” “aferentes” monorregionais Desfavorável Sexo – Masc ? Idade início velho >40 anos Sintomas iniciais polirregionais sintomas cerebelosos psiquiátricos piramidal “insidioso” “ eferentes”, polirregionais

64 50% dos doentes atingiram EDSS 6 = marcha com apoio bilateral
Indicadores de prognóstico Frequência dos surtos é controversa, mas…. 50% dos doentes atingiram EDSS 6 = marcha com apoio bilateral 7 anos se  5 surtos nos 2 primeiros anos n=34 13 anos se 2 a 4 surtos “ “ n=244 18 anos se < “ “ “ n=452 (Weinshenker e al Brain 112: ,1989 )