João Ernesto de Carvalho Faculdade de Ciências Farmacêuticas

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1 Plantas medicinais brasileiras: potencial para novos agentes anticâncer?
João Ernesto de Carvalho Faculdade de Ciências Farmacêuticas Divisão de Farmacologia e Toxicologia - CPQBA Universidade Estadual de Campinas

2 Câncer: Aspectos históricos
Egípcios: a.C. Papirus de Edwin Smith (1862): 5 metros 1ª. menção ao câncer de mama (8 mulheres) Papirus de Ebers (Georg Moritz Ebers – 1873): 10 metros 900 fórmulas e 400 drogas Descrições: câncer uterino e de mama Tratamento por cirurgia e cauterização Morrison, WB. J. Vet. Intern. Med. 2010; 24: Edwing Smith: fazendeiro expatriado americano em Luxor que comprou de antiquarios. Após tradução em 1930 pelo arqueologo James Henry Breasted foi doado para a New York Historical Sociey. Georg M. Ebers egiptólogo alemão que comprou o papirus de Edwin Smith. Atualmente o papirus pertence à coleção da Universidade de Leipzig.

3 Aspectos históricos Hipócrates (460-370 a.C.) Galeno (129-210 a.C.)
Carcinos (Grego): semelhança com caranguejo Galeno ( a.C.) Onkos (grego): tumor, inchaço Tratamento cirurgia, cauterização, pastas cáusticas, sangrias, minerais, ervas Doença incurável predominante até meados do sec. XX Morrison, WB. J. Vet. Intern. Med. 2010; 24: Edwing Smith: fazendeiro expatriado americano em Luxor que comprou de antiquarios. Após tradução em 1930 pelo arqueologo James Henry Breasted foi doado para a New York Historical Sociey. Georg M. Ebers egiptólogo alemão que comprou o papirus de Edwin Smith. Atualmente o papirus pertence à coleção da Universidade de Leipzig.

4 Câncer Grupo de doenças Incidência Idade Acúmulo de mutações:
perda de função (ausência de diferenciação) proliferação incontrolada invasividade metástase capacidade para adquirir resistência Incidência 1 em cada 5 indivíduos não fumantes segunda causa de morte INCA 2012: casos novos Idade  expectativa de vida  incidência câncer é o termo que se emprega para definir um grupo de enfermidades com um denominador comum: a transformação da célula normal em outra que se comporta de maneira muito perigosa para o corpo humano

5 Tipos de câncer com maior incidência

6 Tratamento Cirúrgico Radioterápico Quimioterápico

7 Aspectos históricos Dioscórides (século I) Tratamento
Açafrão-do-Prado (Colchicum autumnale L.) Albert Pierre Dustin (belga): 1938 Colchicina tratamento de animais com câncer Plantas do gênero Vinca (Catharanthus) Morrison, WB. J. Vet. Intern. Med. 2010; 24:

8 Aspectos históricos Ibn Sina (Avicena): 980-1037 Irã
Al-Qanun fi al-Tibb – “O Cânone da Medicina” Base da medicina: Islã, Índia, Ásia, Europa Tratamento do câncer com arsênico Morrison, WB. J. Vet. Intern. Med. 2010; 24:

9 Aspectos históricos 1796 Thomas Fowler (inglês):
trióxido de arsênico: febres, malária, dor de cabeça 1865 Heirich Lissauer (alemão): leucemias e linfomas até 1930 China: Trióxido de arsênio leucemia promielocítica aguda (LPA) FDA 2000: estudos clínicos randomizados Primeira linha no tratamento da LPA Morrison, WB. J. Vet. Intern. Med. 2010; 24: O Cânone da medicina (título original em árabe: القانون في الطب Al-Qanun fi al-Tibb) é uma enciclopédia médica de 14 volumes escrita pelo cientista e físico muçulmano persa Ibn Sina (Avicena) em torno do ano 1020. O livro se baseava em uma combinação de sua própria experiência pessoal, de medicina islâmica medieval, dos escritos de Galeno, Sushruta e Charaka, assim como da antiga medicina persa e árabe. 1 O Cânone é considerado um dos livros mais famosos da história da medicina. Conhecido também como o Qanun, que significa 'lei' no árabe e persa, O cânone da medicina foi uma autoridade da medicinaaté o século XVIII.2 Estabelece os princípios da medicina na Europa e no mundo islâmico e é uma das obras escritas máis reputadas de Avicena. Os princípios de medicina que descreveu neste livro há dez séculos seguem sendo ensinados naUniversidade da Califórnia em Los Angeles e na Universidade de Yale entre outras como parte da história da medicina. Entre outras coisas, o livro introduz a experimentação e a quantificação sistemática no estudo da fisiologia,3 e pelo descobrimento dasdoenças contagiosas.4 Leucemia promielocítica aguda (LPA) é um subtipo da leucemia mielóide aguda (LMA), um tipo de câncer do sangue e medula óssea. É também conhecida leucemia progranulocítica aguda; LPA; LMA com t(15;17)(q22;q12), LPA-RARA e variantes; subtipo FAB M31 e M3 variante. Na LPA, ocorre um acumulação anormal de granulócitos imaturos chamados de promielócitos. Esta doença é caracterizada pela translocação cromossômica envolvendo o gene receptor alfa do ácido retinóico (RARα or RARA) e é a única forma de LMA responsiva a terapia ácido all-trans retinóico (ATRA). Thomaz Fowler: médico alemão. Heirich Lissauer: Alemão

10 Início do século XX Paul Ehrlich 1900 -1940
Síntese de compostos com arsênico arsfenamina (salvarsan): sífilis Nobel fisiologia/medicina de 1908 Quimioterapia: o uso de produtos químicos para o tratamento de doenças desenvolvimento de modelos experimentais modelos transplantáveis: Sarcoma 37 (S37), Sarcoma 180 (S180), Carcinossarcoma de Walker 256, Tumor ascítico de Ehrlich (carcinoma de mama) DeVita, Jr and Chu. Cancer Res. 2008;68: Paul Ehrlich (Strzelin, 14 de Março de 1854 — Bad Homburg, 20 de Agosto de 1915) foi um bacteriologista alemão. Recebeu o Nobel de Fisiologia ou Medicina de Ficou famoso pelo seu trabalho em imunologia, hematologia equimioterapia. Considerado o pai da quimioterapia, é o autor do conceito de "bala mágica". Deu um enorme contributo para o tratamento da sífilis através da criação do salvarsan e do neosalvarsan. Também lhe é atribuída a primeira observação empírica da barreira hemato-encefálica. A Arsfenamina foi comercializada sob a marca Salvarsan em 1910. Também é conhecida como 606, por ser a ordem do teste desse composto sintético.4 Foi um dos primeiros medicamentos que curou uma doença infecciosa que causava uma grande mortalidade; foi a bala mágica, do bacteriólogo alemão Paul Ehrlich. Esse médico alemão acreditava que era possível obter um composto químico que pudesse curar especificamente a sífilissem prejudicar o paciente. Convencido que o arsénico era a chave de cura da sífilis, uma doença venérea, Ehrlich sintetizou centenas de compostos à base de arsénico. Mais tarde injetou diferentes dosagens desses compostos em coelhos previamente infectados com a bactéria da sífilis. Alguns dos 605 compostos testados mostraram certos sinais promissores, mas muitos coelhos morriam. Em 1910, fabricou e testou o composto 606, a arsfenamina, que restaurava totalmente os coelhos infectados.4 Este composto sintético pareceu ser eficaz, curando a doença sem ser tóxico ao paciente. Graças a esse descobrimento foi concedido a ele o Prêmio Nobel em 1908. Hoje em dia já não se utiliza mais salvarsan para tratar a sífilis, pois foi substituída por um produto bem mais efetivo, o antibiótico penicilina.

11 II Guerra Mundial

12 Gás mostarda (vesicante)
Gás mostarda: 1822 Inglaterra primeira guerra e acidentes na segunda autópsias: depleção da medula óssea e linfonodos Louis Goodman and Alfred Gilman animais com tumor linfoide Gustaf Lindskog (1943) paciente com linfoma não Hodgkin primeira possibilidade de cura Chabner and Roberts Jr. Nature Reviews 2005;5:65-72. DeVita, Jr and Chu. Cancer Res. 2008;68: O gás mostarda foi produzido em 1822, na Inglaterra, mas seu uso como arma química só aconteceu bem mais tarde. Além de atacar o revestimento das vias respiratórias, provocando feridas e inchaço, esse gás com cheiro de mostarda (daí o nome) provoca bolhas e queimaduras na pele e cegueira temporária. Se inalado em grande quantidade, mata. O gás mostarda foi usado pelos alemães na Primeira Guerra Mundial. Categoria: Agente vesicante O que causa: Provoca irritação nos olhos e feridas na pele e pode matar por asfixia se for inalado. O Linfoma de Hodgkin, anteriormente denominado Doença de Hodgkin, corresponde a um dos vários tipos de câncer do sistema linfático. Recebe este nome em homenagem ao médico inglês Thomas Hodgkin, que descreveu a doença em 1832. Uma de suas principais características é a presença da clássica célula de Reed-Sternberg, que possui em geral citoplasma abundante, apresentando-se binucleada com dois nucléolos grandes (um em cada núcleo) projetando-se com aparência de olhos de coruja. Pode ocorrer em qualquer faixa etária - no entanto, é mais comum na idade adulta jovem, dos 15 aos 40 anos, atingindo maior freqüência entre 25 a 30 anos. A incidência de novos casos permaneceu estável nas últimas cinco décadas, enquanto a mortalidade foi reduzida em mais de 60% desde o início dos anos 70 devido aos grandes avanços no tratamento. A maioria dos pacientes com o Linfoma de Hodgkin pode ser curada com tratamento atual.

13 Agentes alquilantes Alquilação do N7 da guanina
São compostos capazes de substituir em outra molécula um átomo de hidrogênio por um radical alquil. Eles se ligam ao ADN de modo a impedir a separação dos dois filamentos do ADN na dupla hélice espiralar, fenômeno este indispensável para a replicação. Os alquilantes afetam as células em todas as fases do ciclo celular de modo inespecífico.  Apesar de efetivos como agentes isolados para inúmeras formas de câncer, eles raramente produzem efeito clínico ótimo sem a combinação com outros agentes fase-específicos do ciclo celular. As principais drogas empregadas dessa categoria incluem a mostarda nitrogenada, a mostarda fenil-alanina, a ciclofosfamida, o bussulfam, as nitrosuréias, a cisplatina e o seu análago carboplatina, e a ifosfamida. Alquilação do N7 da guanina Rang & Dale. Farmacologia 7a. Ed. 2011

14 Agentes alquilantes Nitrossoureias: carmustina, lomustina Bussulfano
Dacarbazina, procarbazina Compostos de platina: cisplatina e carboplatina

15 Antifolatos (Antimetabólitos)
ácido fólico deficiência: anemia megaloblástica ≈ mostardas nitrogenadas Sidney Farber síntese de derivados: metotrexato Leucemia linfoblástica aguda (LLA) crianças Coriocarcinoma: primeiro tumor sólido com remissão total Mecanismo de ação inibição da DHFR → ↓timidilato → nucleotídeos de purina → replicação do DNA Anemia megaloblástica é uma anemia (macrocítica de classificação), mas cursa com maldição, que resulta da inibição da síntese deDNA na produção de glóbulos vermelhos. Isto é frequentemente devido à deficiência de vitamina B12 e/ou ácido fólico. A deficiência de vitamina B12 por si só não causa a síndrome na presença de ácido fólico suficiente, o mecanismo é a perda de reciclagem de vitamina B12 dependente, seguida pela deficiência de folato e perda na síntese de ácidos nucleicos, levando a defeitos de síntese de DNA. Quando não causada pela hipovitaminose, a anemia megaloblástica pode ser causada por antimetabolitos que interferem diretamente na produção de DNA, como alguns agentes quimioterápicos ou antibióticos (por exemplo, azatioprina ou trimetoprim). Esta anemia é caracterizada por glóbulos vermelhos grandes, imaturos e disfuncionais (megaloblastos) na medula óssea e também por neutrófilos hipersegmentados. Coriocarcinoma é um câncer trofoblástico e agressivo1 , geralmente da placenta. É caracterizado por metástases precoces para os pulmões por via hematogênica. Ele pertence ao amplo espectro das doenças trofoblásticas gestacionais. O trofoblasto (do grego threphein: alimentar) é uma estrutura do embrião humano. É considerado o primeiro dos anexos embrionários. Libera um hormônio, a gonadotrofina coriônica humana que mantém os níveis de progesterona, sustentando assim agravidez. É o conjunto de células externas da blástula que dará origem ao sinciciotrofoblasto que, por sua vez, irá fazer parte daplacenta. 1

16 Antifolatos Rang & Dale. Farmacologia 7a. ed., 2011

17 Antimetabólitos George Hitchings e Gertrude Elion, 1951
(6-tioguanina; 6-mercaptopurina) “rational drug design” Prêmio Nobel de Fisiologia/Medicina, 1988 Base nitrogenada (português brasileiro) ou base azotada / base nitrogenada (português europeu) é um composto cíclico contendonitrogênio. São cinco as bases desse tipo, divididas em dois grupos: Purinas (Adenina e Guanina), possuem duplo anel de átomos de carbono e derivam da purina Pirimidinas (Citosina, Timina e Uracilo), possuem anel simples As bases nitrogenadas se ligam com uma pentose (um açúcar) e com um grupo fosfato. Essas estruturas se organizam em pares, formando assim o DNA, caso a pentose seja adesoxirribose. As bases organizam-se aos pares (sempre Adenina-Timina, citosina-Guanina). No caso do RNA, o açúcar com que as bases se ligarão será a ribose e no lugar da Timina entrará o Uracilo (A-U e C-G). DeVita, Jr and Chu. Cancer Res. 2008;68: Rang & Dale. Farmacologia 7a. ed. 2011

18 Produtos de origem microbiana antibióticos
II Guerra Mundial Produtos de origem microbiana antibióticos

19 Segunda guerra mundial - antibióticos
Triagem de compostos obtidos de micro-organismos Streptomyces parvulus (Actinobactéria): actinomicina D cromopeptídeo actinosina Ligação ao DNA: intercalação entre os pares de base guanina-citosina →inibição da transcrição do DNA pela RNA-polimerase tratamento do câncer infantil rabdomiossarcoma e tumor de Wilms

20 Antibióticos Streptomyces peuceticus Antraciclinas
daunorrubicina, doxorrubicina (adriamicina), idarrubicina, epirrubicina Mecanismo de ação; intercalação DNA inibição da topoisomerase II geração de radicais livres (cardiotoxicidade) Linfomas, carcinoma de mama metastático, sarcomas

21 Cataranthus roseus L. (vinca rosea) – Madagascar
Alcaloides vimblastina, vincristina, vindesina Mecanismo de ação Ligação específica com a β- tubulina bloqueando sua polimerização com a α- tubulina em microtúbulos → ↓ fuso mitótico Usos Leucemias, linfomas, câncer de testículo, mama, pulmão, neuroblastoma, tumor de Wilms, rabdomiossarcoma Eli Lilly Company O tumor de Wilms, também denominado nefroblastoma, é uma neoplasia embrionária maligna oriunda do blastema metanéfrico, sendo este, o tumor renal mais comum durante a infância. Foi relatado pela primeira vez em 1872, apresentando descrições de tumores renais de diversas formas. Max Wilms revisou a literatura e relatou sete novos casos. Sua descrição da afecção foi altamente esclarecedora, tanto que a doença recebeu o seu nome. Afeta crianças com idade inferior a 5 anos, apresentando maior incidência entre 3 e 4 anos de idade. Este tumor tem sido relacionado com a ocorrência de determinadas malformações, sendo as mais comuns as ligadas ao trato urogenital, a hemihipertrofia ou a anirídia ou ausência da íris.

22 Camptotheca acuminata Decne – China
Alcaloides Camptotecina → topotecana, irinotecano Mecanismo de ação inibição da Topoisomerase I Usos colorretal, ovário, pulmão pequenas células As topoisomerases (TOPOs) são enzimas que resolvem os problemas topológicos das células, associando-se ao DNA durante a replicação, transcrição, recombinação e remodelagem da cromatina, pela introdução de uma quebra temporária em ambas as fitas (Topoisomerase 2) ou numa única fita (Topoisomerase 1) da hélice dupla do DNA, tanto em eucariotos quanto em procariotos.

23 Podophyllum peltatum L. – América e Ásia
Lignanas Epipodofilotoxina → etoposida, teniposida Mecanismo de ação Estabilização do complexo TopoisomeraseII/DNA Usos Leucemias, linfomas, testículo, pulmão, mama, sarcoma de Kaposi As topoisomerases (TOPOs) são enzimas que resolvem os problemas topológicos das células, associando-se ao DNA durante a replicação, transcrição, recombinação e remodelagem da cromatina, pela introdução de uma quebra temporária em ambas as fitas (Topoisomerase 2) ou numa única fita (Topoisomerase 1) da hélice dupla do DNA, tanto em eucariotos quanto em procariotos.

24 Taxus baccata L. e Taxus brevifolia Nutt.
Diterpenos paclitaxel, docetaxel Mecanismo de ação Ligação à β-tubulina inibindo a formação dos microtúbulos Usos mama, ovário, bexiga, esôfago, pulmão, próstata, cabeça e pescoço

25 desoxirribonucleotídeos
síntese de purinas síntese de pirimidinas pentostatina pala azaribina 6-mercaptopurina 6-tioguanina ribonucleotídeos metotrexato hidroxiuréia desoxirribonucleotídeos bleomicinas etoposida teniposida 5-fluorouracil citarabina dactinomicina daunorrubicina doxorrubicina mitoxantrona DNA agentes alquilantes mitomicina cisplatina procarbazina RNA L-asparaginase alcalóides da vinca colchicina,taxanos proteínas enzimas, etc. microtúbulos

26 Quimioterápicos de origem natural
Agentes anti-infecciosos: 70% Agentes anticancerígenos: 63% Cragg, GM and Newman, DJ. Phytochem. Rev. 8: , 2009

27 Triagem farmacológica in vivo
Até 1985 leucemias murinas: L1210 e P388 NCI: 1955 – 1985 compostos testados Resultados obtidos seleção de compostos para tumores de crescimento rápido (leucemias e linfomas)  deficiência de drogas para tumores sólidos seleção tendenciosa doença-orientada (?)

28 Painel de linhagens tumorais NCI - 1985
Pulmão (9) Cólon (7) Melanoma (8) Próstata (2) Mama Ovário (6) Renal Cérebro Hematopoiético

29 Objetivos da triagem in vitro (1985)
Triagem de um número elevado de drogas Linhas celulares representando 9 tipos de tumores malignos humanos Descoberta de novas classes químicas de drogas anticancerígenas Mecanismo de ação Triagem doença orientada / seletividade (?)

30 Plantas medicinais brasileiras: potencial para novos agentes anticâncer?

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32 Programa CPQBA: financiamento
CNPq - espécies da Amazônia CPQBA, INPA Fapesp - espécies do Cerrado - SP CPQBA, IB CNPq – Modelo animal: Hollow Fiber Fapesp – programa BIOTA – espécies do estado SP CPQBA: recursos extraorçamentários

33 Trabalho pluridisciplinar
Divisão de Agrotecnologia (CPQBA) e Departamento de Botânica IB-Unicamp Divisão de Fitoquímica (CPQBA) Divisão de Química Orgânica e Farmacêutica (CPQBA) Divisão de Microbiologia (CPQBA) Divisão de Recursos Microbianos (CPQBA) Divisão de Farmacologia e Toxicologia Colaborações com outros Institutos Nacionais e Internacionais

34 CPQBA: linhagens de câncer humano
Leucemia (K 562) Pulmão (NCI H460) Mama (MCF 7) Ovário com fenótipo de resistência à múltiplas drogas (NCI ADR) Melanoma (UACC 62) Rim (786 0) Cólon (HT 29) Ovário(OVCAR 03) Próstata (PCO 3) Glioma (U251)

35 Teste em cultura de células

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37 In vitro Antiproliferative Activity
Parâmetros GI50, TGI e LC50 Tipo celular Nome Leucemia K-562 Ovário OVCAR-03 Renal 786-0 Próstata PC0-3 Cólon HT-29 Pulmão NCI-460 Mama MCF-7 O. Resistente NCI-ADR Melanoma UACC-62 GI50 GI50 TGI TGI TGI LC50 LC50 LC50 LC50 LC50

38 Active products

39 EBD and active fractions

40 Coleta e Identificação
Material vegetal diclorometano Extrato orgânico Material vegetal etanol 70% Teste atividade antiproliferativa Extrato hidroalcoólico segunda coleta Fracionamento dos extratos ativos

41 Fracionamento dos extratos ativos Teste atividade antiproliferativa Isolamento princípios ativos Estudos agronômicos e cultivo Teste atividade antiproliferativa Identificação princípios ativos Identificação princípios ativos Extração e isolamento em escala piloto síntese

42 Testes in vivo Testes em modelos animais Mecanismo Formulação de ação
farmacêutica Toxicologia pré-clínica Estudos clínicos Fases I, II, III e IV

43 Atividade antiproliferativa
Cerrado Ativos (concentração elevada) 53% Amazônia Ativos (concentração elevada) 41% Ativos (dose-dependente) 3% Inativos 27% Ativos (dose-dependente) 20% Inativos 56%

44 Botanical material – Fapesp Biota
99 Species (198 extracts) CPQBA – Experimental field of the Division of Agro- technology Reserva Biológica do Alto da Serra de Paranapiacaba – SP Reserva Ecológica e Experimental de Mogi-Guaçu – SP Parque Estadual da Ilha do Cardoso – Cananéia – SP

45 In vitro anticancer results
200 extracts (100 species) Extracts from 38 species: good correlation between effects and concentrations 78% dichloromethanic extracts: low-medium polarity substances

46 Modelos experimentais: animais de laboratório

47 Ehrlich ascitic tumor in mice
Inoculation 0,5 mL 104 cells of Ehrlich Tumor 4th, 11th and 18th day: treatments: negative control: saline; positive control: doxorrubicin 5 mg/ kg and EBD in doses 100, 200 and 400 mg/ kg Intraperitoneal injection Post-inoculation n=10 Number of deaths and day of death: ANOVA and Kaplan-Meyer Survival Curve

48 Curva de sobrevida

49 Pletismômetro: tumor de pata
49

50 Ehrlich: tumor de pata

51 Melanoma B16: metástase pulmonar

52 Croton: extrato bruto

53 Croton: extrato bruto

54 Psidium guajava L. tumor de pata

55 peso relativo do útero control Doxo P. guajava 50 mg/kg

56 Metodologias em desenvolvimento
Tumor xenográfico Citometria de fluxo

57 Desenvolvimento Cataranthus roseus 1950 Redimento:
Vincristina: % Vimblastina: 0,01% Produção por síntese e semi-síntese 10 anos para lançamento Estudos com derivados obtidos por síntese ainda em desenvolvimento Camptotheca acuminata Camptotecina: toxicidade Isolamento 1966 Síntese derivados: Topotecan e Irinotecan FDA: 1996 30 anos para lançamento Síntese e produção em escala de novos derivados em desenvolvimento Podophyllum peltatum 1a. USP 1820 Isolamento 1880 Podofilotoxina: Anticâncer 1942 toxicidade Etoposida Teniposida FDA: Etoposida 1983 Teniposida 1992 Desenvolvimento de novos derivados Taxus brevifolia Coleta 1962-NCI Taxol (paclitaxel): 1971 Produção por semi-síntese Paclitaxel 1992 Docetaxel: 1996 Diversos análogos sintéticos em desenvolvimento

58 desoxirribonucleotídeos
síntese de purinas síntese de pirimidinas pentostatina pala azaribina 6-mercaptopurina 6-tioguanina ribonucleotídeos metotrexato hidroxiuréia desoxirribonucleotídeos bleomicinas etoposida teniposida 5-fluorouracil citarabina dactinomicina daunorrubicina doxorrubicina mitoxantrona DNA agentes alquilantes mitomicina cisplatina procarbazina RNA L-asparaginase alcalóides da vinca colchicina,taxanos proteínas enzimas, etc. microtúbulos

59 Biologia do câncer

60 Biologia do Câncer Ciclo celular Citocinas Fatores de transcrição
Fatores de crescimento Ambiente tumoral Angiogênese Genética do câncer Células tronco Inflamação e câncer Imunologia Hormônios e câncer Carcinogênese Metástase As células tumorais através da incorporação de mutações carregam vantagens adaptativas que favorecem a sua manutenção, como proliferação autosustentada, resistencia ao sinais de morte, sinais para a indução de novos vasos, aquisição de fenótipo invasivo, evitam sinais supressores de crescimento. Outras características que promovem a manutenção tumoral são reprogramação do metabolismo, instabilidade genomica, evasão do sist imune e a indução de um ambiente inflamatório. Não apenas as mutações sustentam gtais caracteristicas, mas tb a interação com cels do estroma que rodeia essas cels tumorais, PORTANTO... Hanahan D & Weinberg RA. (2011). Cell, 144:

61 Drogas que atuam no microambiente tumoral
Inibidores de angiogênese Inibidores de quinases Antagonistas hormonais Inibidores de aromatase Inibidores do processo inflamatório Anticorpos monoclonais Inibidores de crescimento de fibroblastos Drogas que atuam sobre componentes da matriz extracelular: colágeno, proteoglicanos, glicoproteínas, integrinas

62 Hormônios e câncer Próstata e Mama

63 Hormônios e agentes relacionados
Charles Huggins: terapia hormonal câncer de próstata com estrógenos Nobel de Fisiologia/Medicina Terapia de Privação Androgênica (TPA) castração cirúrgica: orquiectomia bilateral castração química resultados paliativos ↓dor óssea, ↓fraturas patológicas, ↓compressão da medula espinhal, ↓obstrução da uretra, ↑sobrevida

64 Hormonioterapia no câncer de mama
Antiestrogênios Moduladores seletivos dos RE efeitos estrogênicos e antiestrogênicos Tamoxifeno ↓mortalidade nos países ocidentais (terapia adjuvante) uso preventivo em pacientes de elevado risco (BRCA1,BRCA2) menor incidência de osteoporose (atividade estrogênica)

65 Glicocorticoides Atividade antiproliferativa e apoptótica
linfócitos → leucemias e linfomas leucemia linfoblástica aguda ou indiferenciada da infância neoplasias linfoides: linfomas, mieloma múltiplo, leucemia linfocítica crônica (LLC)

66 Terapêutica Imunológica
Anticorpos monoclonais Fatores extracelulares Fatores de membrana Impacto terapêutico variável Custos elevados Rang & Dale. Farmacologia 7a. Ed. 2011 De Vita VT & eds. Cancer: Principles and Practice of Oncology 2011

67 Anticorpos monoclonais
Rituximabe: antígeno CD20 linfoma de céls. B, Leucemia Linfocítica Crônica (LLC) Alentuzumabe: Antígeno CD52 LLC de céls B, linfoma de células T. Gentuzumabe: Antígeno CD33 Leucemia Mielocítica Aguda (LMA) Trastuzumabe: Antígeno HER2/neu (ErbB2) Câncer de Mama Cetuximabe: Antígenos EGFR (ErbB1) colorretal, pulmão não pequenas células, pâncreas, mama Bevacizumabe: Antígeno VEGF colorretal

68 Terapêutica Imunológica
Ativadores de linfócitos T Interleucina 2, interferon alfa câncer renal mestático e melanoma metastático Célula tumoral Célula T De Vita VT & eds. Cancer: Principles and Practice of Oncology 2011

69 Terapêutica Alvo Específica
Triagem de elevado rendimento: Brian Druker et al, 2006: imatinibe Inibição da proteína com atividade tirosina quinase BCR-ABL Leucemia mieloide crônica Tumor estromal gastrintestinal (GIST) imatinibe Inibidor da quinase BCR-ABL, proteína resultante da fusão de duas translocações cromossômicas envolvidas na patogênese da leucemia mieloide crônica. Inibe também a KIT tirosina quinase e fator de crescimento derivado de plaqueta do receptor β tirosina quinase. De Vita VT & eds. Cancer: Principles and Practice of Oncology 2011

70 Inibidores de tirosina quinase
Inibidores do fator de crescimento da epiderme (EGFR) EGFR: ErbB1 ou HER1 Gefitinibe: câncer de pulmão de células não pequenas Erlotinibe: câncer de pâncreas Efeitos adversos diarreia, exantema acneiforme, anorexia, fadiga, náuseas, vômitos, retenção de líquidos, derrame pleural, hepatoxicidade

71 Inibidores da angiogênese
Judah Folkman, 1971 angiogênese e desenvolvimento tumoral fatores angiogênicos VEGF, FGF, TGF-β, PDGF Bevacizumabe: anticorpo contra o VEGF-A associação com quimioterapia citotóxica: pulmão, colorretal, mama, renal: ↑eficácia efeitos adversos: lesão vascular e hemorragia

72 Inibidores da angiogênese
Sunitinibe e sorafenibe inibição proteína tirosina quinase VEGF câncer de células renais metastático carcinoma hepatocelular Efeitos adversos sangramento, hipertensão, proteinúria, fadiga, hipotireoidismo, mielossupressão

73 Doenças crônicas e câncer
Agentes/proceso inductor Tipo de cáncer Helicobacter pylori (bactéria) gástrico y linfoma de mucosa gástrica Enfermedad inflamatoria intestinal colon Prostatitis próstata Hepatitis B y C hígado Reflujo ácido, alcohol, humo esófago Sílice, humo, asbesto (amianto) pulmón Humo/Pancreatitis crónica páncreas Vírus do Papiloma Humano (HPV)   colo uterino Bacterióides bexiga Schistosoma mansoni (esquistossomose) colon 

74 Prevenção Tabaco: 40% das mortes provocadas por câncer
Infecções e câncer (20%): Papiloma, hepatite B desenvolvimento de vacinas Processos inflamatórios crônicos Antiestrogênicos: câncer de mama Finasterida: câncer de próstata Ácido acetilsalicílico (aspirina): câncer colorretal Exames preventivos Mudança de hábitos alimentares Informação

75 Estratégias Tratamento Terapia combinada Diagnóstico precoce Prevenção
Cirúrgico Radioterápico Quimioterápico Agentes alquilantes Antimetabólitos Antibióticos citotóxicos Produtos naturais Hormonioterapia Imunoterapia Anti-inflamatórios Antiangiogênicos Terapia combinada adjuvante neoadjuvante curativa paliativa Diagnóstico precoce Prevenção Os tratamentos para os diversos tipos de cancer em geral são feitos atraves de remoção cirurgica (qd possivel e no caso de tumores sólidos), radioterapia e quimioterapia, sendo que as principais classes de quimioterapicos englobam os alquilantes de DNA, antimetabólitos, antibioticos citotoxicos e qdo se analisa a origem desses compostos, cerca de 50% é de origem natural ou baseada em produtos naturais.

76 Mortalidade por Câncer nos EUA: Homens
Siegel et al. Cancer Statistics, CA CANCER J CLIN, 2013;63:11-30

77 Mortalidade por Câncer nos EUA: Mulheres
Siegel et al. Cancer Statistics, CA CANCER J CLIN, 2013;63:11-30

78 Mortalidade por câncer:
Brasil – Homens Mortalidade por câncer: Brasil – Mulheres

79 Adriana Della Torre Ana Lúcia T. G. Ruiz Ana Paula Oliveira Ana Possenti Débora B. Vendramini Costa Fabiana R. Nonato Gabriela Marchetti Giovanna B. Longato Giovanna Fiorito Humberto M. Spindola Jéssica Giroto Karin Maia Monteiro Larissa Shiozawa Lucas Lopes Lucas Terra Villar Mariana Cecchetto Michelle Pedroza Jorge Paula A. Monteiro Paula P. de Paiva Rafael Rosolen T. Zafred Sirlene Valério Tinti Thais Petrochelli Banzato Vanessa Helena S. Souza

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81 Obrigado por sua atenção. João Ernesto de Carvalho carvalho@cpqba
Obrigado por sua atenção ! João Ernesto de Carvalho fone: