Química Farmacêutica Custódia Fonseca.

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1 Química Farmacêutica Custódia Fonseca

2 Programa Introdução: definições, classificação de fármacos, formulação dos medicamentos Descoberta e desenvolvimento de novos fármacos; Design de fármacos Percurso dos fármacos no corpo humano Vias de administração Distribuição do fármaco: barreiras internas e externas Metabolismo Eliminação Pro-fármacos Neurotransmissores como alvo Sistema nervoso simpático Sistema nervoso parassimpático Agentes anti-microbianos e antibióticos Agentes anti-fúngicos Quimioterapia antiviral Aspirina e analgésicos e seus semelhantes Esteróides

3 Bibliografia G. L. Patrick, “An Introduction to Medicinal Chemistry”, 2nd Edition, Oxford University Press, Oxford, 2001 J. Saunders, “Top Drugs, Top Synthetic Route”, Oxford Science Publications, Oxford, 2000 T. Nogrady e D. F. Weaver; “Medicinal Chemistry, A Molecular and Biochemical Approach”, 3rd Edition, Oxford University Press, 2005. H. Lüllmann et al, “Color Atlas of Pharmacology”, Thieme, Stuttgart, 2000 C. R. Ganellin and S.M. Roberts, “Medicinal Chemistry” 2nd Edition,Academic Press, London, 1993 R. B. Silverman, “Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action”, Academic Press, London, 1992

4 Avaliação Nota final do exame = 60% nota do exame + 40% da apresentação oral. Para ser admitido a exame e a recurso é necessário ter nota positiva (superior ou igual a 10) na apresentação oral; Nota final do recurso = 70% nota do recurso + 30% da apresentação oral.

5 Qual o objectivo do estudo destes tópicos?
Conhecimentos úteis para uma futura carreira na indústria farmacêutica, aos vários níveis: Produção (síntese e análise de compostos) Controle de qualidade Marketing e comercialização de medicamentos

6 Definições Química Farmacêutica: É a ciência que procura descobrir e desenvolver (design) novos químicos que possam ser úteis como medicamentos. Pode envolver a síntese, ou o estudo da relação entre a estrutura e actividade biológica, podendo elucidar a interacção entre o composto e o sítio alvo. Utiliza conhecimentos de química, bioquímica, biologia celular e farmacologia. Medicamento: conjunto de substâncias nem todas fisiologicamente activas, reunidas pelo farmacêutico sob forma estabelecida e que administrado ao doente que pode curá-lo ou pelo menos minorar-lhe o sofrimento. As substâncias fisiologicamente activas que entram na constituição dos medicamentos designam-se por substância, ou droga (medicinais), ou fármaco ou principio activo.

7 Existem formas de dosagem de aplicação :
O fármaco torna-se medicamento após a formulação adequada (i.e. a forma de dosagem) Existem formas de dosagem de aplicação : oral, sublingual, ocular, nasal e auricular parenteral (via parentérica; injectáveis), intramuscular, intravenosa, epidural e subcutânea rectal ou vaginal

8 Formulação do medicamento (ex: comprimido)
Principio activo Diluente: dextroxe, celulose ou lactose Ligante: gelatina, amido, alginato de sódio Lubrificante: óleo vegetal, glicol de polietileno Agente molhante: detergente Desintegrante: amido, ácido alginico Corante e adoçante

9 Classificação dos medicamentos
Por efeito farmacológico: Ex: analgésicos; anti-psicóticos; anti-hipertensivos; antiasmáticos; antibióticos, etc. Por estrutura química: têm em comum a mesma estrutura; ex: penicilinas, barbitúricos, opiáceos, esteróides, catecolaminas, etc. Por sitio alvo: são compostos que atingem o mesmo sistema no corpo, usualmente envolvem um mensageiro químico; ex: anti-histaminico, colinergico, etc. Por sitio de acção: são agrupados de acordo com enzima ou receptor com o qual interagem.

10 Descoberta e Desenvolvimento de Fármacos
Introdução Antes do Século XX a medicina consistia em ervas e poções. A partir do meio do séc XIX houve esforços no sentido de isolar e purificar os compostos. Apareceu a indústria farmacêutica. A passa a haver um esforço no sentido de sintetizar os princípios activos isolados e inclusive melhorá-los. Existe um método pela qual se desenvolve e descobre um fármaco mas continua a haver uma componente importante de tentativas e erros envolvidos no processo; Se o mecanismo de actuação do fármaco a nível molecular é pouco conhecido, a pesquisa do fármaco centra-se no composto condutor, que é o principio activo. Se já é conhecido a nível molecular e celular o sitio alvo, então é possível desenhar o fármaco que vai interagir com ele. A investigação é neste caso orientada pelo alvo.

11 Passos do processo da descoberta e desenvolvimento de um fármaco
Escolha da doença Escolha do alvo do fármaco Identificar os bioensaios Encontrar o composto condutor Isolar e identificar o composto condutor se necessário ou seja, determinar a sua estrutura Identificar a relação entre a actividade e a estrutura (SARs): identificar o farmacoforo Melhorar as interacções com o alvo Melhorar as propriedades farmacocinéticas Estudo do metabolismo do farmaco Fármaco é patenteado Testes de toxicidade Processo de design e manufacturação Ensaios clínicos Mercado do medicamento Fazer dinheiro

12 Escolha da doença A indústria farmacêutica concentra-se na procura de um novo fármaco ou em melhorar os já existentes; Os projectos de investigação tendem a ser direccionados a fármacos utilizados no 1º Mundo, uma vez que é aí que se centra o poder económico; As doenças mais em voga são: enxaquecas, depressões, úlceras, obesidade, gripe, cancro e doenças cardiovasculares. Actualmente a malária também é uma doença alvo de investigação devido ao turismo para sítios exóticos.

13 Escolha do alvo do fármaco
Definir se o alvo é um enzima, ou ácido nucleico ou um receptor e depois desenhar uma molécula para o receptor ou o inibidor para a proteína. Exemplo do Prozac ( Principio activo: fluoxetina) inibe a remoção da serotonina ao ligar-se à sua proteína transportadora. É usado como antidepressivo. Esta descoberta foi feita ao acaso.

14 Descoberta dos sítios alvos das drogas
No passado, a descoberta dos sítios alvos era feita depois de saber qual é que era o fármaco eficaz. Hoje em dia isto não acontece; Ex1: Enzimas descobertas recentemente como as caspases, tornaram-se alvo. Caspases são responsáveis pela hidrólise de proteínas (envolvidas na reparação e regulação do ciclo celular) celulares e têm um a papel importante na inflamação e na morte das células. Agentes que promovem a actividade destas enzimas podem ser importantes no tratamento do cancro, doenças autoimunes e infecções virais. Agentes que as inibem são importantes nas doenças degenerativas e após enfartes. Ex2: Escolher o alvo especifico para a espécie: Ex: parede celular nas bactérias (penicilina); flagelo no protozoário que causa a doença do sono; enzimas são estruturalmente diferentes no homem e nos micróbios.

15 Identificar os bioensaios
Escolher o melhor teste: deve ser simples, rápido e permite tirar conclusões, dado que elevado número de compostos vão ser analisados. Os testes podem ser in vitro (células isoladas, tecidos, enzimas ou receptores) ou in vivo (em animais).

16 Testes in vivo Há que induzir a doença no animal de modo produzir sintomas observáveis. Esse animal é depois tratado com o fármaco em estudo com o objectivo de aliviar os sintomas; Nos animais transgénicos usados nestes testes parte dos seus genes são substituídos por genes humanos. São normalmente ratos. Estes ganham a capacidade de sintetizar o receptor ou o enzima ou alternativamente pode tornar-se susceptível a uma doença particular (ex: cancro do mama). Os fármacos são então testados.

17 Desvantagens dos testes in vivo:
É lento e causa sofrimento do animal; Problemas de farmacocinética Os resultados obtidos podem ser enganadores e difíceis de racionalizar; Resultados diferentes podem ser observados em diferentes animais; exemplo ester metil penicilina que são hidrolisados no rato produzindo penicilina activa mas não são hidrolisados no coelho nem no cão ou homem.

18 Testes in vitro São usados tecidos específicos, células ou enzimas.
Inibidores de enzimas são testados em soluções da enzima; Fármacos são testados em tecidos isolados que expressam na sua superfície o receptor. Ex: broncodilatores são testados no músculo liso traqueal para ver se há contracção; A afinidade dos receptores ao fármaco pode ser feita fazendo a marcação radioactiva do fármaco. Gene que codifica o enzima ou receptor é clonado e depois expresso em células de levedura ou de Escherichia Coli ou em células tumorais. Ex foi protease do HIV.

19 Validade dos testes Por vezes é clara e inequívoca; Como testar um psicofarmaco? Usando o seu receptor em testes in vitro e depois esperar que o farmaco funcione nos teste clínicos. A robótica e a mini monitorização dos testes in vitro tem permitido testar um grande número de compostos. É um método de pesquisa rápida (HTS). O efeito monitorizado pode ser crescimento das células, reacção catalisada por uma enzima que causa uma mudança de cor, deslocamento de ligandos radioactivos dos receptores.

20 Uso do RMN Pequenas moléculas têm um tempo de relaxamento longo enquanto as grandes moléculas como as proteínas têm um tempo de relaxamento pequeno; Procedimento envolve primeiro fazer o RMN do fármaco, depois a proteína é adicionada e faz o espectro novamente de tal modo que os sinais da proteína não é detectado. Se o fármaco não se ligar à proteína então o seu RMN é detectado. Se o fármaco se ligar à proteína não é possível detecta-lo.

21 Vantagens no uso de RMN É possível pesquisar muitas (~1000) moléculas por dia; Detecta ligações muito fracas; o que permite depois o melhoramento da molécula de modo a obter ligações mais fortes; É complementar ao método de pesquisa rápida (HTS); A pesquisa pode ser feita numa proteína nova sem sabermos qual a sua função. Desvantagem: é o facto de ser necessário quantidades de proteína superior a 200 mg.

22 Descoberta do composto condutor
É o composto que tem a actividade farmacológica desejada. Existem várias formas de o descobrir: Por pesquisa na natureza Medicina tradicional Por pesquisa nas bases de dados de compostos sintetizados Farmacos existentes Utilizando como modelo um ligando natural ou modulador Síntese combinatorial Design de substâncias pelo computador Por acaso

23 Por pesquisa na natureza
Normalmente os produtos naturais têm uma estrutura complexa e muitas vezes completamente nova. É difícil de sintetizar sendo necessário a sua extracção a partir da fonte natural - o processo é lento e caro. É vantajoso a síntese de análogos mais simples. Ex: anti-malária artemisinina tem um núcleo trioxano muito instável.

24 Compostos condutores extraídos das plantas
Temos vários: morfina, cocaína, digitálicos, quinina, tubocurarina, nicotina, muscarina, etc. Alguns são usados como fármacos (morfina e quinina) enquanto outros são usados como base para a síntese de outros fármacos (anestésicos locais). Recentemente temos o taxol (anti-cancerigeno) extraído árvore de teixo e a artemisinina (anti-malária) a partir da uma planta chinesa. Taxol

25 Compostos sintetizados por bactérias e fungos
São normalmente utilizados como antibióticos. Excepção para Asperlicina isolado do Aspergillus alliaceus que é antagonista da hormona péptida chamada a colecistoquinina que está envolvida no controle do apetite. Esta hormona actua como neurotransmissor no cérebro e parece estar envolvida nos ataques de pânico. Levostatina faz baixar o colesterol Ciclosporina é usado como supressor da resposta imunitária a quando dos transplantes.

26 Compostos do mundo marítimo
Esponjas e os corais têm capacidade de produzir compostos com propriedades anti-inflamatórias, anti-virais e anti-cancerígenas. A curacina A é obtida do Cianobacterium marinho tem actividade anti-tumoral.

27 Compostos de origem animal
Série de antibióticos péptidos são extraídos da pele de sapo africano; Epibatidina (analgésico potente) é obtida de extractos de pele de sapo Equatoriano venenoso.

28 Venenos e toxinas Teprotido extraído de uma cobra venosa do Brasil foi usado como composto condutor para os medicamento antihipertensivos como o cilazapril e captopril. Toxina do Clostridium botulinium é responsável pelo envenenamento (botulismo) contudo é usado em tratamento de beleza (evita os espasmo do músculo). Teprotide Cilazapril Captopril

29 Medicina tradicional Ruibarbo tem propriedades laxativas devido à presença de antraquinonas. Estas foram usadas como composto condutor no design do Danthron. Ópio já era conhecido no Egipto antigo; Reserpina obtida da árvore da cobra na Índia; Salicina obtida da árvore do salgueiro; Digitalis era conhecida na Inglaterra medieval; Arbusto de coca obtêm-se a cocaína.

30 Novos fármacos a partir dos já existentes
Modificando a estrutura de modo a evitar os problemas com a patente, mas mantendo ou aumentando a actividade terapêutica. Exs:.

31 Novos fármacos a partir dos já existentes (cont.)
Melhorando os efeitos secundários e eliminando a actividade biológica principal. Ex sulfonamidas além da actividade antibacteriana tem actividade hipoglicémia, pelo que são usadas no tratamento dos diabetes; é o caso da tolbutamida. Similarmente foi desenvolvido a clorotiazida a partir da sulfonamida que é um diurético. Cloropromazida (usado na psiquiatria como neuroléptico) obtida a partir da prometazina (anti histamina com efeitos secundários sedativos).

32 Novos fármacos que mimetizam os ligandos naturais
Ex1: os neurotransmissores adrenalina e noradrenalina foram o ponto de partida para o desenvolvimento do b-agonistas adrenergicos como o salbutamol e dobutamina; Usado no choque cardiogénico: Falha do bombeamento cardíaco, com hipotensão Usado no tratamento da asma

33 Descobertas por acaso Gás mostarda usado na 2ª guerra mundial, é usado na leucemia uma vez mata as células brancas do sangue; Trabalhadores na indústria de explosivos usam o TNT que causa dilatação dos vaso sanguíneos. Fármacos foram desenvolvidos no tratamento da angina de peito. Trabalhadores na indústria da borracha: Dissulfiram evita a oxidação normal do álcool, sendo portanto usado no tratamento do alcoolismo crónico.

34 Practolol que é antagonista b-adrenergico do coração, tem um grupo amida que o torna hidrofilico impedindo-o de entrar no cérebro. Viagra também foi descoberto por acaso num projecto tinha como objectivo o desenvolvimento de farmacos para o coração. Clonidina era usada como vasoconstritor nasal e nas espumas de barbear, tornou-se num importante anti-hipertensivo. Isoniazida inicialmente usado como agente antituberculose, é hoje usado como inibidor da monoamina oxidase no tratamento da depressão. Cloropromazina sintetisado como anti-histaminico no choque ciruurgico. Foi testado em doentes maniaco depressivos onde tem um efeito tranquilizante na esquizofrenia. Imipramina sintetizado como análogo à cloropromazina é usado para aliviar a depressão. Deu origem a uma serie de compostos chamados antidepressantes triciclicos. Aminoglutetimida usado como anti-epiléptico. Hoje é usado como anti-cancerigeno inibindo a enzima aromatase. Ciclosporina A diminui ou suprime a resposta imunologica nos transplantes. É usado como antibiótico Os alcalóides vincristina (Oncovina) e vinblastina são usados no tratamento da doença de Hodgkin e foram descobertos por acaso na pesquisa de farmacos hipoglicémicos.

35 Isolamento e purificação do composto
A partir da natureza ou da síntese; A facilidade destes procedimentos depende da estrutura do composto, da sua estabilidade e da sua quantidade; A grande variedade de técnicas cromatográficas facilita este procedimento. Determinação da estrutura O uso dos diferentes tipos de RMN, o infravermelho, a espectrometria de massa e cristalografia por raio-X permite chegar até à estrutura inequívoca do composto

36 Relação estrutura-actividade
Tem que se saber quais os grupos funcionais que são importantes na ligação ao receptor ou à enzima; Isto envolve um procedimento geral: há que sintetizar a molécula fazendo variar em cada síntese um grupo funcional. Se a actividade do composto diminuir com a remoção de grupo funcional significa que ele é determinante a sua presença na molécula para a actividade biológica.

37 Grupos funcionais existentes nos fármacos
Grupos funcionais hidroxilos: formam ligações de hidrogénio. Desaparecem ou tornam-se mais fracas quando o grupo é transformado num ester. Grupos funcionais amino: formam ligações de hidrogénio e iónicas ( as + importantes). Transformam-se em amidas. Anéis aromáticos: estão envolvidos em interacções de Van der Waals. A sua hidrogenação torna a sua estrutura não plana. Duplas ligações: estão envolvidos em interacções de Van der Waals. A sua hidrogenação diminui a força destas ligações e causa impedimento estereo. As cetonas: estão envolvidos em ligações de hidrogénio e interacções dipolo-dipolo. As amidas: estão envolvidos em ligações de hidrogénio. A reducção a amina quebra a ligação envolvendo o oxigénio do grupo carbonilo. Isosteres: são ou grupos de átomos que têm a mesma valência; ex: SH, NH2, e CH3 são isoster de OH, enquanto S, NH e CH2 são isosteres do O. Ex: Propranolol.

38 O design do medicamento é feito com 4 objectivos:
Farmacoforo: são os grupos funcionais que são importantes para a sua actividade biológica. O design do medicamento é feito com 4 objectivos: Aumentar a actividade (aumentar as interacções); Reduzir os efeitos secundários (aumentar a selectividade); Ser administrado ao doente de uma forma fácil e eficiente; Fácil a sua síntese e económica. Design do fármaco em termos de farmacocinética: é fazer com que o fármaco ultrapasse as barreiras existentes no corpo e chegue até ao alvo.

39 Testes de toxicidade Feitos em morganhos transgenicos no caso de serem testes in vivo ou em testes in vitro em cultura de células: Ex: antifungico UK que apesar de ser muito promissor revelou ser toxico para o fígado e potencialmente teratogénico. Mais tarde descobre-se a fluconazole.

40 Testes clínicos são feitos por médicos durante anos em voluntários e doentes. Envolve 4 fases: I Fase: feito em voluntarios saudáveis. Serve para verificar a potencia, farmacocinética eos efeitos secundários. II Fase: testada num pequeno numero de doentes para saber se o farmaco tem efeito e dose deve ser usada. III Fase: testada num maior número de pacientes. E feito em paralelo um ensaio em branco com um placebo. Nem os medicos nem os pacientes sabem a quem foi administrado o placebo ou o farmaco. IV Fase: O medicamento é colocado no mercado, mas a sua monitorização continua. Ex: Acido tienilico usado como diuretico, devido a causar problemas no fígado.; fenilbutazone agente anti-inflamatorio causa morte de origem desconhecida.

41 Patentes: Permite à industria que fabricou e descobriu o medicamento a sua comercialização exclusiva durante uma serie de anos (cerca de 20 anos) anos da patente são perdidos nos testes do farmaco, testes clínicos e burocracia envolvida na sua provação. Cobrem o produto, uso medico, a sua síntese.