FARMACOLOGIA DA DOR: OPIÓIDES

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1 FARMACOLOGIA DA DOR: OPIÓIDES
Lyvia Gomes

2 OPIÓIDES Opiáceo: qualquer agente derivado do ópio Opióide: toda substância endógena ou exógena, natural ou sintética que se liga aos receptores opióides

3 OPIÓIDES A afinidade (atração do opióide pelo receptor) e eficácia (capacidade de provocar efeito ao se ligar com receptores) variam nos diferentes opióides.

4 OPIÓIDES Três famílias de opióides endógenos 1 – Encefalinas 2 – Endorfinas 3 - Dinorfina Os opióides endógenos participam dos mecanismos de modulação da dor

5 OPIÓIDES O quê fazem os opióides“não endógenos”? Ocupam os mesmos sítios destinados aos peptídeos endógenos que produzem analgesia Administramos fármacos que apresentam uma estrutura próxima a desses ligantes para obtermos alívio da dor

6 OPIÓIDES Morfina: opióide natural (protótipo) Semi-sintéticos: oriundos da modificação na estrutura molecular da morfina Sintéticos: são formulados pela redução progressiva no número de anéis fundidos

7 Classificação dos opióides
Potência: - Fracos → codeína,tramadol, propoxifeno - Fortes → morfina,metadona,oxicodona Farmacocinética: Curta duração: codeína, morfina, oxicodona, fentanila, remifentanila Duração longa: metadona

8 Classificação dos opióides
Quanto a ligação ao receptor: A - Agonistas → efeito farmacológico Codeína,morfina,fentanil,sufentanil,alfentanil,remifentanil,oxicodona,metadona,meperidina B - Agonistas parciais → produzem menos que a resposta máxima, com atividade intrínseca baixa Buprenorfina

9 Classificação dos opióides
C – Antagonistas → ligação sem efeito farmacológico Naloxona D - Agonista-antagonista → ação antagonista em receptores mu e agonista em kappa e sigma Nalbufina

10 Classificação dos opióides
Solubilidade Hidrossolúvel: morfina Lipossolúvel: fentanil Afinidade mu ( µ ) delta (δ) kappa (κ)

11 Farmacocinética dos opióides
Fatores que determinam velocidade e extensão de acesso aos receptores Lipossolubilidade Peso molecular Ligação a proteínas Grau de ionização

12 Farmacocinética dos opióides
Morfina – ↓lipossolubilidade passagem lenta pelas membranas → início de ação lento comparado aos outros agonistas pH fisiológico – 23-36% morfina ligada proteínas (principalmente albumina) Outros agonistas opióides ligam-se a glicoproteína ácida-alfa em taxas acima de 80%

13 Farmacodinâmica dos opióides
Sistema Nervoso Central Efeitos excitatórios: miose, náusea e vômito Ação depressora: analgesia, alteração do padrão respiratório e da consciência Miose: ligação em recep.µ e κ,no núcleo Edinger-Westphal e em segmentos autonômicos do nervo oculomotor Idoso é mais sensível ao efeito depressor dos opióides

14 Receptores opióides Localização:
- Em todo SNC ( encéfalo e medula espinhal) - Sistema Nervoso Periférico - Maior concentração em algumas áreas associadas com a transmissão da dor Substância cinzenta periaquedutal Núcleo magno da rafe Tálamo medial

15 Receptores opióides Efeitos dos agonistas opióides

16 Mecanismo de ação dos opióides
1 - Redução da liberação de neurotransmissores de fibras aferentes C 2 - Inibição de neurônios pós-sinápticos que transmitem informações da medula espinhal para o encéfalo 3 - Alterações das vias descendentes envolvendo noradrenalina e serotonina 4 - Ligação entre emoção e dor

17 Mecanismo de ação dos opióides

18 Mecanismo de ação dos opióides
Ligação de opióides à proteína G ↓ Inibição da adenilciclase Redução do AMPc Inibe liberação da substância P Principal ação pré-sináptica

19 Mecanismo de ação dos opióides
Ativação de receptores opióides ↓ causa abertura de canais e ↑↑ condutância ao K hiperpolarização da membrana ↓↓ transmissão neuronal

20 Indicação dos opióides
Dor Aguda Dor Crônica

21 Doses dos opióides

22 Efeitos colaterais dos opióides

23 Morfina Características gerais Molécula natural
Com propriedades analgésicas Obtida da cápsula da semente da papoula É o principal fenantreno derivado do ópio

24 Morfina Características gerais Opióide hidrofílico
Exceção entre os opióides Agonista puro Volume de distribuição inicial pequeno, mas a distribuição total é grande Sugerindo extensa captação tissular

25 Morfina Administração venosa: Rapidamente distribuída aos tecidos
Retirada do plasma em 10min No líquor: concentração máxima após 15/30min Caracterizando dificuldade na passagem da barreira hemato-encefálica

26 Morfina Administração oral: Concentração plasmática máxima em 30/60min
Duração de ação: Cerca de 4 a 5 horas Metabolismo: - Hepático: morfina-3-glicuronídeo morfina 6-glicuronédeo(ativo)

27 Morfina Eliminação: Após injeção venosa meia-vida de 2-4hs
Eliminada principalmente pela urina Exreção biliar entre 7 e 10% Morfina 6-glicuronídeo pode acumular-se em pacientes com IR

28 Morfina Vias de administração: - oral - venosa - subcutânea - muscular
- retal - espinhal - intraarticular

29 Morfina Uso clínico da morfina
- Morfina liberação imediata(LI):utilizada via oral Dose → 10 – 60mg (0,3mg/kg) a cada 4/6hs - Morfina liberação controlada(LC) Dose → 30 – 60 mg (0,6mg/kg) a cada 12hs LC permite liberação gradual no trato gastrintestinal Aumenta a duração Mais independência para o paciente

30 CONVERSÃO DE MORFINA LI PARA LC
MORFINA LC < 60mg 15 a 30mg 60 a 120mg 30 a 60mg 120 a 300mg 60 a 100mg

31 Morfina Uso clínico da morfina - Morfina via venosa
Dose → 2 a 5mg (0,1mg/kg) - Morfina via subcutânea Dose → 5 a 10mg (0,1mg/kg) - Infusão contínua → 0,02 a 0,03mg/kg/hora Conversão morfina venosa para oral: mulltiplica-se por 3 a 5.

32 Fentanil Considerações gerais
- Opióide sintético do grupo das fenilpeperidinas - Agonista pleno em receptores opióides (µ,δ,κ) - Potência analgésica: 75 a 100 vezes superior a morfina - Altamente lipofílico - Início rápido e curta duração - Extensivamente distribuído aos tecidos

33 Fentanil Opióide sintético do grupo das fenilpeperidinas

34 Fentanil Farmacocinética
Coeficiente de partição octanol/água pKa ,4 Ligação protéica % Volume de distribuição l/kg Depuração(ml/kg/min) Meia-vida eliminação(t1/2β) h

35 Fentanil Farmacocinética
- Após injeção venosa única: rápido início e curta duração - Liberação lenta do tecido gorduroso: meia vida de eliminação prolongada - Doses repetidas ou IC: acúmulo - Não favorável á infusão contínua

36 Fentanil Metabolismo - Hepático - Apenas 6% eliminado pela urina
- N-dealquilação: Norfentanil - Hidroxilação: hidroxi-propionilfentanil hidroxi-proprionilnorfentanil

37 Fentanil Farmacodinâmica - Estabilidade hemodinâmica - Bradicardia
- Rigidez torácica - Prurido - Tosse - Não libera histamina

38 Fentanil Vias de administração - Parenteral: IV, IM, SC
- Espinhal: epidural e subaracnóidea - Bloqueio venoso regional - Transmucosa: oral, nasal e retal - Transdérmica (dor crônica oncológica)

39 Fentanil Vias de administração - Fentanil transdérmico: Durogesic
- Liberação fentanil: 25,50,75,100 µg/h - Nível plasmático máximo: 18/24hs após - Dose média inicial: 50µg/h - Curativos trocados a cada três dias - Dor crônica oncológica, em pacientes não usam morfina VO

40 Meperidina Classificação farmacológica e estrutura química
Primeiro opióide sintético aprovado para utilização em humanos Estrutura química semelhante a atropina Opióide sintético relacionado às fenilpiperidinas Lipossolubilidade intermediária entre a morfina e o fentanil

41 Meperidina Classificação farmacológica e estrutura química
Analgésico opióide agonista µ e κappa Potência analgésica: 10 vezes menos potente que a morfina Utilizada em altas doses revela atividade de anestésico local Estrutura molecular semelhante atropina

42 Meperidina

43 Meperidina Características farmacocinéticas
Pka ,5 Ligação protéica a 80% Volume de distribuição a 5l.kg Clearance plasmático a 17ml.kg.min T1/2β a 5h Coef.partição óleo/água ,8

44 Meperidina Metabolismo Hidrólise → Ácido meperidínico ↑ Meperidina ↓
N-desmetilação → Normeperidina→Ácido Normeperidínico T1/2β=8-12hs

45 Meperidina Metabolismo
Insuficiência renal e hepática → acúmulo dos metabólitos Uso com IMAO → hipertermia, delírio e convulsão Fármacos que bloqueiam a recaptação seletiva de serotonina Crianças e idosos são mais sensíveis

46 Meperidina Farmacodinâmica
Taquicardia,redução da contratilidade miocárdica e ↓DC de 20% Deprime volume corrente Causa midríase , outros opióides miose Desenvolvimento de tolerância muito rápido Drogadição

47 Meperidina Dependência
Estudo de Rasor e col, sobre drogadição mostrou:457 dos pacientes internados usavam meperidina,e 288 se tornaram dependentes após contato com meperidina sem qualquer uso prévio de outra substância Elevado número entre os profissionais de saúde (64%) Wallot e Lambert também observaram que a dolantina era o opióide preferido entre os drogadictos canadenses

48 Meperidina Uso Clínico Tratamento do tremor pós-anestésico
Mais eficaz dos opióides Estudos sugerem que os receptores κappa exercem importante papel na modulação do tremor Outros fármacos: clonidina,tramadol,propofol

49 Meperidina Uso clínico
- Não deve ser utilizada para tratamento de dor aguda e muito menos dor crônica - Marcador negativo - Deve ser utilizada com cautela e de forma não rotineira - Padrão ouro para dor intensa no POI: morfina

50 Sufentanil Introdução - Derivado do fentanil
- ↑↑ estereoespecificidade pelo receptor µ - 7,7 vezes superior ao fentanil - ↑↑ lipossolubilidade - Potência: 250 a 1000 vezes superior a morfina

51 Sufentanil Introdução - Rápido ínicio e curta duração
- Alto grau de ligação protéica(mais elevada dos agonistas ) - Baixo volume de distribuição - Explicação para t1/2β menor que o fentanil

52 Sufentanil Características farmacocinéticas
Pka ,01 Ligação protéica ,5% Volume de distribuição ,86l.kg Clearance plasmático ml.kg.min T1/2β ,7h

53 Sufentanil Metabolismo Hepático N-dealquilação : metabólitos inativos
O – demetilação: Desmetil sufentanil (10% atividade)

54 Sufentanil EFEITOS N PACIENTES % Hipotensão 37 6,01 Bradicardia
,01 Bradicardia ,41 Rigidez torácica ,92 Vômitos ,11 Náuseas ,62 Taquicardia ,30 Hipertensão ,97 Tosse ,32 Laringoespasmo ,16 Sufentanil anaesthesia for major surgery:the multicentre Canadian clinical trial

55 Sufentanil Efeitos sistêmicos
- Picos hipertensivos são mais comuns na extubação e pós CEC - Risco de aumento de PIC - Hipotensão é mais comum em bolus e em associação com β -bloqueadores

56 Alfentanil Introdução
Derivado do fentanil, pertence a família dos opióides sintéticos oriundos da fenilpiperidina Agonista receptor µ Dez vezes mais potente que a morfina - 1/4 a 1/10 da potência do fentanil

57 Alfentanil Características farmacocinéticas
Pka ,5 Ligação protéica % Volume de distribuição ,5 a 1l.kg Clearance plasmático a 7ml.kg.min T1/2β ,2 a 1,7h Coef.partição óleo/água

58 Alfentanil Características farmacocinéticas Mais rápido início de ação
Base mais fraca que os demais opióides pH fisiológico 90% do fármaco livre no plasma está na sua forma não ionizada Menos lipossolúvel

59 Alfentanil Metabolismo Hepático, similar ao sufentanil
N - dealquilação e O-demetilação Noralfentanil Desmetilalfentanil e desmetinoralfentanil

60 Alfentanil Efeitos e Uso Clínico - Discretas alterações na PA e FC
Não interfere na PIC e FSC Utilizado em várias situações como agente único ou combinado Indução em seqência rápida

61 Remifentanil Considerações gerais
Liberado para uso pelo FDA em julho 1996 Apresenta características farmacocinéticas diferente dos outros opióides Derivado do fentanil Ação ultracurta Início de ação rápido

62 Remifentanil Considerações gerais
- Agonista sintético do receptor opióide µ - Apresenta todas as características dos derivados da fenilpiperidina: Analgesia Relativa estabilidade hemodinâmica Depressão respiratória Rigidez muscular Náuseas, vômitos e prurido

63 Remifentanil GRUPO ÁCIDO PROPANÓICO METIL-ÉSTER NA POSIÇÃO 1 DA ESTRUTURA DO ANEL DA PIPERIDINA QUE É HIDROLISADO NO SANGUE E TECIDOS

64 Remifentanil Considerações gerais
Potência analgésica oito vezes superior ao alfentanil Início de ação semelhante Não tem efeito acumulativo Não sofre redistribuição

65 Remifentanil Considerações gerais
Potência analgésica oito vezes superior ao alfentanil Início de ação semelhante Não tem efeito acumulativo Não sofre redistribuição Vd significativamente menor quando comparado aos outros opióides

66 Remifentanil Características farmacocinéticas
Ligação protéica % Volume de distribuição ,25 a 0,39l.kg T1/2β ,3 a 14 min

67 Remifentanil Metabolismo
Rapidamente metabolizado mediante hidrólise por esterases inespecíficas plasmáticas e tissulares Tempo de ação do remifentanil seja curto e previsível

68 Remifentanil Meia-vida contexto dependente
Definida como tempo necessário para que a concentração de um fármaco no plasma ou no compartimento central ,diminua para 50% após interrupção da infusão programada Remifentanil: 3 a 5minutos T1/2β : 5,3 a 14 min Ausência de acúmulo em IC longas

69 Remifentanil Fentanil Sufentanil Alfentanil Remifentanil ½ vida contexto sensível(min) 260 30 60 4 ½ vida contexto-sensível calculada a partir de um tempo de infusão de 4 horas

70 Remifentanil

71 Metadona - Opióide sintético potente - Antagonista de receptor NMDA
- Alternativa à morfina - Dor resistente a outros opióides - Opção valiosa para dor crônica oncológica e não oncológica - Ampla variação na dose necessária

72 Oxicodona - Opióide semi-sintético potente - Agonista de receptor µ
- Mais potente do que a morfina - Relação de sua dose para morfina 1:2 e 3:4 - Alívio da dor ocorre após 1hora e persiste por cerca de 12 horas - Possui também efeito ansiolítico - Alternativa à morfina

73 Tramadol - Considerado opióide fraco
- Estruturalmente relacionado à morfina e codeína - Potência analgésica é 1/6 a 1/10 da morfina - Indicado para: dor pós-operatória, - Trauma, cólica biliar ou renal - Início tratamento dor crônica (neuropática)

74 Opióides no tratamento da dor:vias de administração
VO IV SC PERI IM TD RETAL MORFINA x TRAMADOL METADONA OXICODONA FENTANIL

75 Naloxona - Antagonista dos receptores µ, κ, δ - Derivado da oximorfona
- Alta afinidade pelos receptores µ - Metabolização hepática - Uso endovenoso - Reverte analgesia e depressão respiratória - Duração de ação curta ( 30 – 45 min)

76 Naloxona Efeitos Adversos - Náuseas e vômitos
- Estimulação cardiovascular - Taquicardia - Ativação simpática - Arritmias - Hipertensão e edema pulmonar

77 obrigada