I Fórum de Ensaios Pré-Clínicos Histórico e Evolução das Boas Práticas Clínicas e do uso de animais em pesquisas e desenvolvimento de medicamentos Histórico.

Apresentação em tema: "I Fórum de Ensaios Pré-Clínicos Histórico e Evolução das Boas Práticas Clínicas e do uso de animais em pesquisas e desenvolvimento de medicamentos Histórico."— Transcrição da apresentação:

1 I Fórum de Ensaios Pré-Clínicos Histórico e Evolução das Boas Práticas Clínicas e do uso de animais em pesquisas e desenvolvimento de medicamentos Histórico e Evolução das Boas Práticas Clínicas e do uso de animais em pesquisas e desenvolvimento de medicamentos Dr Dagoberto Brandão

2 O significado da Pesquisa Clínica Dr Dagoberto Brandão PHC Pharma Consulting

3 Primum Non Nocere Dr Dagoberto Brandão PHC Pharma Consulting Desde que Hipócrates (460-377aC) o pai da medicina escreveu seus tratados até a descoberta da estrutura do DNA humano, muitos avanços ocorreram e muito se aprendeu. Hoje estamos num patamar onde é possível realizar exames e tratamentos fantásticos como PET-scan, ressonância nuclear magnética e a quimioterapia. Entretanto, mesmo com avanço da terapêutica, o paciente ainda é colocado sob diversos riscos, pois ainda há diferença entre o resultado alcançado e o esperado. Quando pensamos no quanto avançamos na medicina, isso nos remete ao princípio do Primum Non Nocere, que significa, não cause dano, não prejudique o paciente.

4 V- é assegurado o direito de resposta, proporcional ao agravo, além da indenização por dano material, moral ou à imagem; X- são invioláveis a intimidade, a vida privada, a honra e a imagem das pessoas, assegurado o direito a indenização pelo dano material ou moral decorrente de sua violação; Constituição Federal Artigo 5º Responsabilidade Civil em Pesquisa Clínica Dagoberto C.Brandão PHC Pharma Consulting

5 A Pesquisa é como uma jóia Arte para Sempre Dr Dagoberto Brandão PHC Pharma Consulting

6 Da Pesquisa à Comercialização – 4 anos Da Pesquisa à Comercialização – 12 anos Dr Dagoberto Brandão PHC Pharma Consulting

7 8,1 11,6 14,2 15,3

8 Descoberta e desenvolvimento de um medicamento P&D: Risco Científico Baseado em: PhRMA analysis, updated for data per Tufts Center for the Study of Drug Development (CSDD) database. Número de moléculas 1 2 2 - 5 5 - 10 10 - 20 Testes pré-clínicos (animais) Fases IV III II I Síntese, análise & triagem Testes clínicos (humanos) Vigilância pós-lançamentoLançamento no mercado Desenvolvimento Pesquisa básica 3,000 - 10,000 Anos 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15

9 Primeiro uso em humanos – Pre Fase I – Estudo exploratório de novo fármaco – Estudo piloto.Primeiro uso em humanos – Pre Fase I – Estudo exploratório de novo fármaco – Estudo piloto. Número reduzido de participantes (10-12)Número reduzido de participantes (10-12) Otimiza o desenvolvimento clínico (rápido descarte dos fármacos candidatos ao desenvolvimento clínico)Otimiza o desenvolvimento clínico (rápido descarte dos fármacos candidatos ao desenvolvimento clínico) Pode ser realizado a partir de reduzida informação não-clínica (exposição humana ao fármaco é pequena, com doses muito baixas e curto período de administraçãoPode ser realizado a partir de reduzida informação não-clínica (exposição humana ao fármaco é pequena, com doses muito baixas e curto período de administração Sem chance de antecipar beneficio clínico ao participante (obstáculo ético)Sem chance de antecipar beneficio clínico ao participante (obstáculo ético) Fonte: FDA; PhRMA Ensaios Clínicos Fase 0 Dagoberto C.Brandão PHC Pharma Consulting

10 ENSAIOS CLÍNICOS FASE I FASE I Cálculo da MRSD, PK/PD, MTD e outros Dagoberto C.Brandão PHC Pharma Consulting

11 MRSD ( Máxima Dose Inicial Recomendada) É a dosagem proposta para iniciar um estudo clínico fase I em humanos. MRSD = HED (dose humana equivalente) Fator de Segurança Ref.6: Guidance for Industry – FDA pág. 4 Dagoberto C.Brandão PHC Pharma Consulting

12 Dados de Estudos Não – Clínicos Dados de Estudos Clínicos Dagoberto C.Brandão PHC Pharma Consulting Requisitos obrigatórios para o registro de produtos e realização de Estudos Clínicos Fundamentação Legal: ICH- GCP – E6 ICH- GCP – E6 Resolução – CNS - nº251/97 Resolução – CNS - nº251/97 RDC – ANVISA – nº 136/03 RDC – ANVISA – nº 136/03 RDC – ANVISA - nº 39/08 RDC – ANVISA - nº 39/08 RDC – ANVISA – nº 55/10 RDC – ANVISA – nº 55/10 Resolução – CNS - nº 466/12 Resolução – CNS - nº 466/12 RDC – ANVISA – nº 26/14 RDC – ANVISA – nº 26/14 Informe sobre Avaliação de Protocolos Clínicos Informe sobre Avaliação de Protocolos Clínicos

13 CONSELHO NACIONAL DE SAÚDE RESOLUÇÃO Nº 251, DE 07 DE AGOSTO DE 1997 IV - PROTOCOLO DE PESQUISA IV.1 - O protocolo deve conter todos os itens referidos no Cap. VI da Resolução 196/96 e ainda as informações farmacológicas básicas adequadas à fase do projeto, em cumprimento da Res. GMC 129/96 - Mercosul - incluindo: c - Apresentação detalhada da informação pré clínica necessária para justificar a fase do projeto, contendo relato dos estudos experimentais (materiais e métodos, animais utilizados, testes laboratoriais, dados referentes a farmacodinâmica, margem de segurança, margem terapêutica, farmacocinética e toxicologia, no caso de drogas, medicamentos ou vacinas). Os resultados pré clínicos devem ser acompanhados de uma discussão quanto à relevância dos achados em conexão com os efeitos terapêuticos esperados e possíveis efeitos indesejados em humanos. d - Os dados referentes à toxicologia pré clinica compreendem o estudo da toxicidade aguda, sub aguda a doses repetidas e toxicidade crônica (doses repetidas). h - Na fase pré-clínica, os estudos da toxicidade deverão abranger também a análise dos efeitos sobre a fertilidade, embriotoxicidade, atividade mutagênica, potencial oncogênico (carcinogênico) e ainda outros estudos, de acordo com a natureza do fármaco e da proposta terapêutica. Dagoberto C.Brandão PHC Pharma Consulting

14 RESOLUÇÃO - RDC Nº 136, DE 29 DE MAIO DE 2003 DOU de 02/06/2003 Dispõe sobre o registro de medicamento novo. REGULAMENTO TÉCNICO PARA MEDICAMENTOS NOVOS OU INOVADORES COM PRINCÍPIOS ATIVOS SINTÉTICOS OU SEMI-SINTÉTICOS REGULAMENTO TÉCNICO PARA MEDICAMENTOS NOVOS OU INOVADORES COM PRINCÍPIOS ATIVOS SINTÉTICOS OU SEMI-SINTÉTICOS II - DO REGISTRO II - DO REGISTRO 2. c) Relatório de ensaios pré-clínicos: toxicidade aguda, subaguda e crônica, toxicidade reprodutiva, atividade mutagênica, potencial oncogênico de acordo com a legislação específica; 2. c) Relatório de ensaios pré-clínicos: toxicidade aguda, subaguda e crônica, toxicidade reprodutiva, atividade mutagênica, potencial oncogênico de acordo com a legislação específica; d) Relatório de ensaios clínicos para comprovar a eficácia terapêutica de acordo com a legislação específica. Os dados devem ser acompanhados de referências bibliográficas quando disponíveis. A apresentação destas informações deve seguir a ordem: estudos clínicos fase I, II, III. A Anvisa poderá rever os dados dos estudos clínicos fase III para averiguar se as amostras e as diferenças de resultados entre os grupos que receberam diferentes intervenções foram suficientes para a obtenção de significância estatística e clínico-epidemiológica. d) Relatório de ensaios clínicos para comprovar a eficácia terapêutica de acordo com a legislação específica. Os dados devem ser acompanhados de referências bibliográficas quando disponíveis. A apresentação destas informações deve seguir a ordem: estudos clínicos fase I, II, III. A Anvisa poderá rever os dados dos estudos clínicos fase III para averiguar se as amostras e as diferenças de resultados entre os grupos que receberam diferentes intervenções foram suficientes para a obtenção de significância estatística e clínico-epidemiológica. Dagoberto C.Brandão PHC Pharma Consulting

15 RESOLUÇÃO - RDC Nº 136, DE 29 DE MAIO DE 2003 DOU de 02/06/2003 f) No caso de novas formas farmacêuticas, concentrações, nova via de administração e indicações no País com princípios ativos sintéticos ou semissintéticos por parte de empresas não detentoras de registro inicial daquele(s) principio(s) ativo(s) o proponente deve apresentar os documentos constantes no item 1; item 2 com exceção de c, d. Entretanto deverão apresentar nas circunstâncias especificadas abaixo, os seguintes ensaios: f) No caso de novas formas farmacêuticas, concentrações, nova via de administração e indicações no País com princípios ativos sintéticos ou semissintéticos por parte de empresas não detentoras de registro inicial daquele(s) principio(s) ativo(s) o proponente deve apresentar os documentos constantes no item 1; item 2 com exceção de c, d. Entretanto deverão apresentar nas circunstâncias especificadas abaixo, os seguintes ensaios: 1. Os resultados dos estudos de Fase III para as empresas que descobrirem uma nova indicação terapêutica no País para um fármaco registrado por uma outra empresa, na mesma concentração e mesma forma farmacêutica. 1. Os resultados dos estudos de Fase III para as empresas que descobrirem uma nova indicação terapêutica no País para um fármaco registrado por uma outra empresa, na mesma concentração e mesma forma farmacêutica. 2. Os resultados dos estudos de Fase II e III para as empresas que descobrirem uma nova concentração, e/ou forma farmacêutica, e/ou via de administração no País para a mesma indicação terapêutica para um fármaco registrado por uma outra empresa. Estes estudos estão dispensados, sendo substituídos pela prova de biodisponibilidade relativa quando estiverem dentro da faixa terapêutica já aprovada; 2. Os resultados dos estudos de Fase II e III para as empresas que descobrirem uma nova concentração, e/ou forma farmacêutica, e/ou via de administração no País para a mesma indicação terapêutica para um fármaco registrado por uma outra empresa. Estes estudos estão dispensados, sendo substituídos pela prova de biodisponibilidade relativa quando estiverem dentro da faixa terapêutica já aprovada; Dagoberto C.Brandão PHC Pharma Consulting

16 RESOLUÇÃO-RDC Nº 39, DE 5 DE JUNHO DE 2008 XIV - Documento 14: Brochura do Investigador, para pesquisas em fases I, II e III, e/ou a bula do produto, em se tratando de pesquisas em fase IV (quando aplicável), contendo informações acerca do produto e caracterizando a sua adequação ao estágio de desenvolvimento segundo as Boas Práticas de Fabricação vigentes (nome químico, fórmulas químicas e/ou estruturais, propriedades farmacêuticas e físico-químicas da molécula ou entidade molecular, incluindo descrição acerca da(s) formulação(ões), da dosagem, das condições específicas de armazenagem e manuseio, tabelas com dados dos estudos de estabilidade (realizados até então), e cumprimento das Boas Práticas de Fabricação), fornecendo embasamento científico por meio de resultados obtidos em fases anteriores, inclusive pré-clínicas, dando ênfase à segurança, toxicidade, eventos adversos e eficácia/efetividade do produto. a) Dada a variabilidade intrínseca dos medicamentos biológicos, devido à forma de obtenção dos produtos, deve ser apresentada comparação com controles em processo específicos entre as partidas produzidas nas diferentes escalas, incluindo estabilidade, produção e controles. Dagoberto C.Brandão PHC Pharma Consulting Aprova o REGULAMENTO PARA A REALIZAÇÃO DE PESQUISA CLÍNICA e dá outras providências.

17 RESOLUÇÃO - RDC N o - 55, DE 16 DE DEZEMBRO DE 2010 Dagoberto C.Brandão PHC Pharma Consulting CAPÍTULO III DO REGISTRO DE PRODUTOS BIOLÓGICOS NOVOS E DE PRODUTOS BIOLÓGICOS Seção I XIX - relatório de experimentação terapêutica;

18 RESOLUÇÃO - RDC N o - 26, DE 13 DE MAIO DE 2014 Dagoberto C.Brandão PHC Pharma Consulting Seção VI Relatório de Segurança e Eficácia/Efetividade Subseção I Dos Medicamentos Fitoterápicos Art. 17 - A segurança e a eficácia dos medicamentos fitoterápicos devem ser comprovadas por uma das opções seguintes: I - ensaios não clínicos e clínicos de segurança e eficácia;

19 RESOLUÇÃO Nº 466, DE 12 DE DEZEMBRO DE 2012. CONSELHO NACIONAL DE SAÚDE RESOLUÇÃO Nº 466, DE 12 DE DEZEMBRO DE 2012. Dagoberto C.Brandão PHC Pharma Consulting III.2 - As pesquisas, em qualquer área do conhecimento envolvendo seres humanos, deverão observar as seguintes exigências: b) estar fundamentada em fatos científicos, experimentação prévia e/ou pressupostos adequados à área específica da pesquisa;

20 Guidance for Industry E6 Good Clinical Practice: Consolidated Guidance 5.12 Information on Investigational Product(s) 5.12.1 When planning trials, the sponsor should ensure that sufficient safety and efficacy data from nonclinical studies and/or clinical trials are available to support human exposure by the route, at the dosages, for the duration, and in the trial population to be studied. Dagoberto C.Brandão PHC Pharma Consulting ICH April 1996

21 Dagoberto C.Brandão PHC Pharma Consulting A empresa deverá fazer uma apresentação do protocolo do estudo clínico para os especialistas em regulação e vigilância sanitária da COPEM, esta apresentação deverá conter os seguintes itens: a)Informações gerais sobre o produto investigacional b) Resumo dos resultados obtidos em fases anteriores da pesquisa, inclusive pré-clínicas, dando ênfase à segurança, toxicidade, eventos adversos e eficácia/efetividade do produto. c) Resumo dos achados de estudos não clínicos que podem ser clinicamente significativos e de estudos clínicos relevantes ao estudo em questão. COPEN/ANVISA INFORME SOBRE AVALIAÇÃO DE PROTOCOLOS CLÍNICOS (cont)

22 MORAL E ÉTICA DA DA PESQUISA CLÍNICA Dagoberto C.Brandão PHC Pharma Consulting

23 Dagoberto C.Brandão PHC Pharma Consulting

24 Dagoberto C.Brandão PHC Pharma Consulting

25 Dagoberto C.Brandão PHC Pharma Consulting GUINEA PIG CLUB

26 GCP e ICH-GCP Conceitos e Princípios Dagoberto C.Brandão PHC Pharma Consulting

27 Dagoberto C.Brandão PHC Pharma Consulting GCP Procedimentos utilizados na preparação, desenvolvimento e documentação de estudos clínicos para assegurar que os dados do estudo sejam verdadeiros e que os direitos dos pacientes sejam preservados. Procedimentos utilizados na preparação, desenvolvimento e documentação de estudos clínicos para assegurar que os dados do estudo sejam verdadeiros e que os direitos dos pacientes sejam preservados. Good Clinical Practice (GCP) Boas Práticas Clínicas (BPC) Credibilidade Credibilidade Confiabilidade Confiabilidade Proteção do sujeito da pesquisa Proteção do sujeito da pesquisa

28 ICH – GCP Os objetivos da conferência internacional sobre a harmonização Boas Práticas Clínicas, são orientações para proteger os direitos dos seres humanos que participam em ensaios clínicos e para garantir a validade científica e credibilidade dos dados coletados em estudos clínicos humanos. A orientação tem um importante e benéfico impacto sobre os ensaios clínicos realizados nas três regiões participantes (os Estados Unidos, Europa e Japão). Dagoberto C.Brandão PHC Pharma Consulting

29 3) Os direitos, a segurança e o bem-estar dos indivíduos de pesquisa clínica são as considerações mais importantes e devem prevalecer sobre os interesses da ciência e da sociedade. 4) As informações clínicas e não-clínicas de um produto sob investigação devem ser adequadas para embasar a proposta de uma pesquisa clínica. PRINCIPIOS DO ICH - GCP Dagoberto C.Brandão PHC Pharma Consulting

30 História da Ética, GCP e ICH-GCP Dagoberto C.Brandão PHC Pharma Consulting

31 Dagoberto C.Brandão PHC Pharma Consulting Código de Hamurabi – 1792-1750 a.C (Babilônia, hoje Iraque)Código de Hamurabi – 1792-1750 a.C (Babilônia, hoje Iraque) Se o indivíduo lesado fosse “homem livre, não plebeu” então a regra “olho por olho, dente por dente”. Se o indivíduo fosse escravo, então haveria indenização na moeda corrente da época. Código Hitita, Lei das doze tábuas de Roma, Lex Sálica, Leis Anglo Saxônicas / Antiguidade, Idade MédiaCódigo Hitita, Lei das doze tábuas de Roma, Lex Sálica, Leis Anglo Saxônicas / Antiguidade, Idade Média Regras de compensação Regras de compensação Códigos: Civil, Consumidor, Penal / Idade contemporânea e modernaCódigos: Civil, Consumidor, Penal / Idade contemporânea e moderna Histórico

32 HISTÓRICO 17671767 Na Inglaterra questões envolvendo consentimento e informação, quando um paciente em tratamento de fratura óssea acusa seus médicos de ignorância, imperícia e não-fornecimento de informações precisas sobre seu tratamento (Clotes et al, 2000b). 18331833 1º registro cientifico conhecido estabelecendo relação entre investigador e sujeito da pesquisa, quando um paciente com seqüela em estômago por arma de fogo passa a receber dinheiro, casa e comida de seu médico para permanecer a disposição de experimentos científicos (Goldim, 2003d)1º registro cientifico conhecido estabelecendo relação entre investigador e sujeito da pesquisa, quando um paciente com seqüela em estômago por arma de fogo passa a receber dinheiro, casa e comida de seu médico para permanecer a disposição de experimentos científicos (Goldim, 2003d) Código de Experimentação em Homens – Beaumont – USACódigo de Experimentação em Homens – Beaumont – USA 18801880 A corte da cidade de Bergen (Noruega) condena um médico por realizar uma pesquisa sem a autorização antecipada do paciente (Clotes et al, 2000b).A corte da cidade de Bergen (Noruega) condena um médico por realizar uma pesquisa sem a autorização antecipada do paciente (Clotes et al, 2000b). Dagoberto C.Brandão PHC Pharma Consulting

33 HISTÓRICO 18841884 Louis Pasteur propõe testar uma vacina contra a raiva utilizando condenados à morte no Brasil, porém sem solicitar autorização prévia. D. Pedro II nega autorização para o teste (Clotes et al, 2000b).Louis Pasteur propõe testar uma vacina contra a raiva utilizando condenados à morte no Brasil, porém sem solicitar autorização prévia. D. Pedro II nega autorização para o teste (Clotes et al, 2000b). 19001900 Jacob H. Gallinger – Proposta de lei regulamentando os experimentos científicos em seres humanos. A proposta não foi aceitaJacob H. Gallinger – Proposta de lei regulamentando os experimentos científicos em seres humanos. A proposta não foi aceita 19011901 Instrução sobre Intervenção Médica – Prússia - Anweisung an die Vorsteher der Kliniken, Polikliniken under sinstigen KrankenanstaktenInstrução sobre Intervenção Médica – Prússia - Anweisung an die Vorsteher der Kliniken, Polikliniken under sinstigen Krankenanstakten É absolutamente proibido realizar intervenções médicas com objetivos outros que não diagnóstico, terapêutica ou imunização quando a pessoa em questão for um menor ou a pessoa não tenha declarado, que consente com a intervenção e várias outras questões. Dagoberto C.Brandão PHC Pharma Consulting

34 HISTÓRICO 19061906 Pure Food and Drug Act – Estabeleceu a Farmacopéia Americana como padrão oficial nos EUA. Poder de retirada de produtos do mercado por adulteração ou problemas na rotulagem. 19301930 Criação do FDA / EUA – Órgão federal de Vigilância Sanitária Criação do FDA / EUA – Órgão federal de Vigilância Sanitária 19311931 Diretrizes para Pesquisas em Seres Humanos – Alemanha 19381938 US Food, Drug and Cosmect Act – EUA criam testes de toxicidade pré-clínica. Exige provas de segurança, produtos para sua comercialização. 19391939 Experimentos Nazistas Dagoberto C.Brandão PHC Pharma Consulting

35 HISTÓRICO 19471947 O Tribunal Militar de Nuremberg estabelece o Código de Nuremberg, com 10 princípios básicos para pesquisas em seres humanos e condena à morte por enforcamento diversos oficiais alemães que participaram das pesquisas hediondas e cruéis. 19481948 Organização das Nações Unidas proclama a presente DECLARAÇÃO UNIVERSAL DOS DIRETOS HUMANOS 19601960 Preocupação generalizada internacional (médicos, comunidade científica, agentes reguladores e o público) sobre a segurança e monitoramento de medicamentos sob investigação clínica. Dagoberto C.Brandão PHC Pharma Consulting

36 19621962 desastre da TALIDOMIDA (1959 – 61) – responsável pela má formação embrionária dos membros superiores de diversas crianças (focomelia) – Surge, então, uma nova geração de leis de medicamentos no mundo inteiro, à exemplo dos EUA, exigindo estudos de segurança e eficácia para comercialização de medicamentos.desastre da TALIDOMIDA (1959 – 61) – responsável pela má formação embrionária dos membros superiores de diversas crianças (focomelia) – Surge, então, uma nova geração de leis de medicamentos no mundo inteiro, à exemplo dos EUA, exigindo estudos de segurança e eficácia para comercialização de medicamentos. US FDA and Guidelines – Estudos ClínicosUS FDA and Guidelines – Estudos Clínicos 19641964 A 18ª. Assembléia da Associação Médica Mundial (Helsinki Finlândia) aprova a Declaração de Helsinki. Marco ético internacional para regulamentação de pesquisas envolvendo seres humanos – introduz o conceito de “comitês de ética independentes”.A 18ª. Assembléia da Associação Médica Mundial (Helsinki Finlândia) aprova a Declaração de Helsinki. Marco ético internacional para regulamentação de pesquisas envolvendo seres humanos – introduz o conceito de “comitês de ética independentes”. 1968:1968: OMS convocou um grupo de cientistas para analisar e formular Princípios para avaliação clínica de medicamentos.OMS convocou um grupo de cientistas para analisar e formular Princípios para avaliação clínica de medicamentos. HISTÓRICO Dagoberto C.Brandão PHC Pharma Consulting

37 1972:1972: Caso Tuskegee (cuja pesquisa clínica havia se iniciado em 1932)Caso Tuskegee (cuja pesquisa clínica havia se iniciado em 1932) 19751975 : Outro grupo de cientistas da OMS foi convocado para analisar especificamente todos os aspectos da avaliação e testes de fármacos e formular propostas e diretrizes para a pesquisa na área de desenvolvimento de medicamentos.Outro grupo de cientistas da OMS foi convocado para analisar especificamente todos os aspectos da avaliação e testes de fármacos e formular propostas e diretrizes para a pesquisa na área de desenvolvimento de medicamentos. 19761976 Lei 6360 - Dispõe sobre a Vigilância Sanitária – Brasil 19771977 GCP (Boas Praticas Clínicas – BPC) – regulamento da FDA que tem por objetivo garantir a qualidade dos dados obtidos nos estudos clínicos, além de zelar pela segurança e bem estar dos sujeitos de pesquisa.GCP (Boas Praticas Clínicas – BPC) – regulamento da FDA que tem por objetivo garantir a qualidade dos dados obtidos nos estudos clínicos, além de zelar pela segurança e bem estar dos sujeitos de pesquisa. Decreto nº 79094 – regulamenta a Lei nº 6360 – revogado pelo Decreto 8077/13Decreto nº 79094 – regulamenta a Lei nº 6360 – revogado pelo Decreto 8077/13 HISTÓRICO Dagoberto C.Brandão PHC Pharma Consulting

38 1979 1979 É aprovado o Relatório Belmont, princípios éticos e diretrizes para a proteção dos participantes da pesquisa. 19821982 Council for the International Organization of Medical Sciences (CIOMS) publication of the International Ethical Guidelines for Biomedical Research Involving Human SubjectsCouncil for the International Organization of Medical Sciences (CIOMS) publication of the International Ethical Guidelines for Biomedical Research Involving Human Subjects 19881988 Resolução CNS nº1/88 MS – Primeira regulamentação ética em Pesquisa na Área da Saúde no Brasil. HISTÓRICO Dagoberto C.Brandão PHC Pharma Consulting

39 1989 – Lei japonesa do GCP, Declaração de Helsinki IV1989 – Lei japonesa do GCP, Declaração de Helsinki IV 1991 - União Européia - GCP guidelines1991 - União Européia - GCP guidelines 1995 – GCP / OMS – Guidelines for good clinical practice (GCP) for trials on pharmaceutical products – padrão para condução de pesquisas clínicas com medicamentos feito a partir das regulamentações locais de países desenvolvidos.1995 – GCP / OMS – Guidelines for good clinical practice (GCP) for trials on pharmaceutical products – padrão para condução de pesquisas clínicas com medicamentos feito a partir das regulamentações locais de países desenvolvidos. HISTÓRICO Dagoberto C.Brandão PHC Pharma Consulting

40 HISTÓRICO (cont) 19961996 Declaração de Helsinki V- Conferência Internacional para Harmonização dos Requerimentos Técnicos para o Registro de Produtos Farmacêuticos para uso em Humanos.Declaração de Helsinki V- Conferência Internacional para Harmonização dos Requerimentos Técnicos para o Registro de Produtos Farmacêuticos para uso em Humanos. Recomendações para prover harmonização na interpretação e aplicação dos procedimentos técnicos e requerimentos para o registro de produtos de forma a reduzir a duplicidade de testes durante a pesquisa e desenvolvimento de novas drogas.Recomendações para prover harmonização na interpretação e aplicação dos procedimentos técnicos e requerimentos para o registro de produtos de forma a reduzir a duplicidade de testes durante a pesquisa e desenvolvimento de novas drogas. Elaboração do Manual da GCP (Good Clinical Practice)Elaboração do Manual da GCP (Good Clinical Practice) Resolução 196 do CNS/MS - cria o sistema CEP / CONEPResolução 196 do CNS/MS - cria o sistema CEP / CONEP Dagoberto C.Brandão PHC Pharma Consulting

41 HISTÓRICO (cont.) 19971997 ICH (conferência Internacional de Harmonização) – GCP – Harmonização de padrões de qualidade ética e científica preconizados pelos EUA, Europa e Japão, respeitando preceitos éticos internacionais e regulamentos locais – ICH/GCPICH (conferência Internacional de Harmonização) – GCP – Harmonização de padrões de qualidade ética e científica preconizados pelos EUA, Europa e Japão, respeitando preceitos éticos internacionais e regulamentos locais – ICH/GCP Novos Fármacos, Medicamentos Vacinas e Testes Diagnósticos – Resolução CNS 251/97 – Brasil – delega aos CEPs a aprovação final do estudo clínico em estes produtos.Novos Fármacos, Medicamentos Vacinas e Testes Diagnósticos – Resolução CNS 251/97 – Brasil – delega aos CEPs a aprovação final do estudo clínico em estes produtos. Dagoberto C.Brandão PHC Pharma Consulting

42 HISTÓRICO (cont.) 19981998 Portaria 911- SNVS – 1º Normatização da Vigilância Sanitária em estudo clínico. Revogada pela RDC 219/04 Portaria 911- SNVS – 1º Normatização da Vigilância Sanitária em estudo clínico. Revogada pela RDC 219/04 19991999 Lei 9782 – Define o Sistema Nacional de Vigilância Sanitária e cria a ANVISA. Lei 9782 – Define o Sistema Nacional de Vigilância Sanitária e cria a ANVISA. Pesquisas coordenadas do exterior ou com participação estrangeira e pesquisas que envolvam remessa de material biológico para o exterior – Resolução CNS 292/99 Pesquisas coordenadas do exterior ou com participação estrangeira e pesquisas que envolvam remessa de material biológico para o exterior – Resolução CNS 292/99 20042004 RDC 219/04 – Avaliação de pesquisa clínica com medicamentos e produtos para a saúde ocorrida em território nacional. Revogada pela RDC 39/08 Dagoberto C.Brandão PHC Pharma Consulting

43 Boas Práticas Clínicas: Documento das Américas IV CONFERÊNCIA PAN-AMERICANA PARA HARMONIZAÇÃO DA REGULAMENTAÇÃO FARMACÊUTICA República Dominicana 2-4 de Março de 2005 Capítulo 2 Princípios das Boas Práticas Clínicas 2.2 Embora o benefício dos resultados do ensaio clínico para a ciência e a sociedade sejam importantes e devem ser considerados, as considerações mais importantes são as relativas aos direitos, segurança e bem-estar dos sujeitos de pesquisa; 2.4 A aprovação de ensaios clínicos depende de informações não-clínicas adequadas e, quando aplicável, de informações clínicas dos produtos em investigação. Dagoberto C.Brandão PHC Pharma Consulting HISTÓRICO (cont.)

44 HISTÓRICO (cont) 20082008 Resolução CNS 404 de 1 de Agosto de 2008 - Propõe a retirada das notas de esclarecimento dos itens relacionados com cuidados de saúde a serem disponibilizados aos voluntários e ao uso de placebo, uma vez que elas restringem os direitos dos voluntários à assistência à saúde. Resolução RDC nº39/08 – ANVISA - Aprova o REGULAMENTO PARA A REALIZAÇÃO DE PESQUISA CLÍNICA e dá outras providências. 2012 -2012 - RESOLUÇÃO Nº 466, DE 12 DE DEZEMBRO DE 2012. Aprovar diretrizes e normas regulamentadoras de pesquisas envolvendo seres humanos. Dagoberto C.Brandão PHC Pharma Consulting

45 HISTÓRICO (final) 20132013 Ultima atualização da Declaração de Helsinki VIII – FortalezaUltima atualização da Declaração de Helsinki VIII – Fortaleza Resolução RDC 38 de 12 de Agosto de 2013 – Aprova o regulamento para os programas de acesso expandido, uso compassivo e fornecimento de medicamento pós estudo.Resolução RDC 38 de 12 de Agosto de 2013 – Aprova o regulamento para os programas de acesso expandido, uso compassivo e fornecimento de medicamento pós estudo. GUIA PARA A CONDUÇÃO DE ESTUDOS NÃO CLÍNICOS DE TOXICOLOGIA E SEGURANÇA FARMACOLÓGICA NECESSÁRIOS AO DESENVOLVIMENTO DE MEDICAMENTOS - Versão 2GUIA PARA A CONDUÇÃO DE ESTUDOS NÃO CLÍNICOS DE TOXICOLOGIA E SEGURANÇA FARMACOLÓGICA NECESSÁRIOS AO DESENVOLVIMENTO DE MEDICAMENTOS - Versão 2 20142014 CP nº 64 e 65CP nº 64 e 65 Dagoberto C.Brandão PHC Pharma Consulting

46 Dagoberto C.Brandão PHC Pharma Consulting ESTUDOS NÃO-CLÍNICOS

47 Dagoberto C.Brandão PHC Pharma Consulting 1957: Laika é o primeiro ser vivo no espaço Em 3 de novembro de 1957, a cachorra Laika tornou-se o primeiro ser vivo a viajar para o espaço. A viagem a bordo do satélite soviético Sputnik 2 permitiu observações importantes para futuras viagens espaciais. Nome era, na realidade, a raça do cãozinho

48 Dagoberto C.Brandão PHC Pharma Consulting

49 Dagoberto C.Brandão PHC Pharma Consulting

50 Dagoberto C.Brandão PHC Pharma Consulting

51 Dagoberto C.Brandão PHC Pharma Consulting

52 Dagoberto C.Brandão PHC Pharma Consulting Aspectos Históricos da Pesquisa com Animais Pitágoras (582-500 a.C) a amabilidade para com todas as criaturas não- humanas era um dever. Hipócrates (450 a.C) relacionava o aspecto de órgãos humanos doentes com o de animais, com finalidade didática. Alcmaeon (500 aC), Herophilus (330-250 aC) e Erasistratus (305-240 aC) vivissecções animais para observar estruturas e formular hipóteses sobre o funcionamento das mesmas. Galeno (129-210 dC) realizou vivissecção com objetivos experimentais. René Descartes (1596-1650 dC) Na sua concepção os animais não tinham alma, logo não sentiriam dor. William Harvey 1638 a primeira pesquisa que utilizou animais. Jeremy Benthan 1789 base para a proteção dos animais, escreveu em seu livro: A questão não é, podem eles raciocinar? Ou podem eles falar? Mas, podem eles sofrer? Claude Bernard 1860 utilizou o cachorro da sua filha para dar aula aos seus alunos. Contra esse ato, sua esposa fundou a primeira associação para a defesa dos animais de laboratório. 1876 – Reino Unido primeira lei a regulamentar o uso de animais em pesquisa.

53 Dagoberto C.Brandão PHC Pharma Consulting ASPECTOS HISTÓRICOS DA PESQUISA COM ANIMAIS 1822 - Lei Inglesa Anticrueldade. 1824 - Na Inglaterra primeira sociedade protetora dos animais. 1845 1845 - outras sociedades protetoras: França, Alemanha, Bélgica, Áustria, Holanda e Estados Unidos. 1957 – Russos lançam a cadela Laika no espaço cósmico. Russell e Burch 1959 estabeleceram os três “Rs” da pesquisa em animais: Replace, Reduce e Refine - Humanizar a utilização de modelos animais em experimentação. UNESCO 1978 - estabelece a Declaração Universal dos Direitos dos Animais. Lei 6.638/1979 - prática didático-cientifica da vivissecção de animais. 1980- Henry Spira denunciou a Indústria de Cosméticos Revlon pelo uso de coelhos para fins de testes de toxicidade de cosméticos (Draize Eye Test). Após ter tentado convencer a empresa em contribuir para a realização de pesquisas sobre métodos alternativos de investigação de toxicidade, mandou publicar, um anúncio de página inteira, no jornal New York Times, com a seguinte frase: "How many rabbits does Revlon blind for beauty's sake ?“ Lei nº11.794/2008 - pesquisas com animais no Brasil. Cria o Conselho Nacional de Controle da Experimentação Animal (CONCEA). Lei nº 15.316/ 2014 proíbe a utilização de animais para desenvolvimento, experimento e teste de produtos cosméticos. 2014 – Resolução Normativa – CONCEA nº 17, de 03/07/2014 e Resolução Normativa – CONCEA nº 18, de 24/09/2014

54 Dagoberto C.Brandão PHC Pharma Consulting O desejo de tomar remédios talvez seja a principal característica que distingue o homem dos animais. William Osler

55 Dagoberto C.Brandão PHC Pharma Consulting “As drogas deveriam ser testadas em computadores, depois em tecido humano e daí sim, em seres humanos. Empresas farmacêuticas já admitiram que essa será a forma de testar remédios no futuro." Ray Greek

56 Dagoberto C.Brandão PHC Pharma Consulting Cientistas dizem que extinguir uso dos animais ainda não é possível "Embora técnicas altamente sofisticadas e equipamentos com alta tecnologia sejam necessários para que algumas pesquisas sejam realizadas, em virtude da complexidade da célula biológica, o uso de animais de laboratório ainda é necessário para sua execução“. Renato Cordeiro (primeiro coordenador do Conselho Nacional de Controle de Experimentação Animal - Concea, criado pela Lei Arouca (Lei 11.794/ 2008). “ O uso animais em laboratórios é uma necessidade na descoberta e desenvolvimento de novas terapias e tratamentos médicos tanto na medicina como na veterinária. Além de testar novas terapias e medicamentos, os animais também são utilizados no desenvolvimento e fabricação de vacinas e em testes de efetividade de próteses”. Priscila Randazzo de Moura (PUC - Sorocaba), Fonte: www.cruzeirodosul.inf.br – Jornal de Sorocaba

57 Dagoberto C.Brandão PHC Pharma Consulting Crueldade contra os animais. Comentários ao acórdão sobre a utilização de animais em pesquisas científicas no Agravo de Instrumento nº 862610-8, do Tribunal de Justiça do Paraná “AGRAVO DE INSTRUMENTO. AÇÃO CIVIL PÚBLICA AMBIENTAL. DECISÃO QUE DETERMINOU A SUSPENSÃO PELA UNIVERSIDADE ESTADUAL DE MARINGÁ ­ UEM DA UTILIZAÇÃO DE CÃES (DA RAÇA BEAGLE E QUALQUER OUTRO) E DE QUALQUER OUTRO ANIMAL, NOS PROTOCOLOS MENCIONADOS E EM OUTRAS PESQUISAS LEVADAS A EFEITO OU FUTURAS PELO DEPARTAMENTO DE ODONTOLOGIA, SOB PENA DE MULTA DIÁRIA. RECURSO DESPROVIDO”. (TJPR - 4ª C. Cível - AI - 862610-8 - Maringá - Rel.: Maria Aparecida Blanco de Lima - Unânime - J. 03.07.2012 ) Fundamentação Legal: Constituição Federal. Art. 225, § 1º, VIII – Lei 11.749/08 e L 9.605/98

58 RESOLUÇÃO NORMATIVA Nº 17, DE 3 DE JULHO DE 2014 MINISTÉRIO DA CIÊNCIA, TECNOLOGIA E INOVAÇÃO CONSELHO NACIONAL DE CONTROLE DE EXPERIMENTAÇÃO ANIMAL DOU de 04/07/2014 (nº 126, Seção 1, pág. 51) CAPÍTULO I DAS DISPOSIÇÕES PRELIMINARES Art. 1º - Esta Resolução Normativa dispõe sobre o reconhecimento no país de métodos alternativos validados que tenham por finalidade a redução, a substituição ou o refinamento do uso de animais em atividades de pesquisa, nos termos do inciso III do art. 5º da Lei nº 11.794, de 8 de outubro de 2008, e sua regulamentação. Dagoberto C.Brandão PHC Pharma Consulting

59 RESOLUÇÃO NORMATIVA Nº 18, DE 24 DE SETEMBRO DE 2014 MINISTÉRIO DA CIÊNCIA, TECNOLOGIA E INOVAÇÃO CONSELHO NACIONAL DE CONTROLE DE EXPERIMENTAÇÃO ANIMAL DOU de 25/09/2014 (nº 185, Seção 1, pág. 9) Reconhece métodos alternativos ao uso de animais em atividades de pesquisa no Brasil, nos termos da Resolução Normativa nº 17, de 03 de julho de 2014, e dá outras providências. Art. 1º Esta Resolução Normativa reconhece o uso no país de métodos alternativos validados, que tenham por finalidade a redução e substituição ou o refinamento do uso de animais em atividades de pesquisa, nos termos do inciso III do art. 5º da Lei nº 11.794, de 08 de outubro de 2008, e sua regulamentação. Art. 2º Para os efeitos desta Resolução Normativa, o CONCEA reconhece os 17 (dezessete) métodos alternativos agrupados nos 07 (sete) desfechos Dagoberto C.Brandão PHC Pharma Consulting

60 RESOLUÇÃO NORMATIVA Nº 18, DE 24 DE SETEMBRO DE 2014 I - Para avaliação do potencial de irritação e corrosão da pele: II – Para avaliação do potencial de irritação e corrosão ocular: III – Para avaliação do potencial de Fototoxicidade: IV – Para avaliação da absorção cutânea: V – Para avaliação do potencial de sensibilização cutânea: VI – Para avaliação de toxicidade aguda: VII – Para avaliação de genotoxicidade: Dagoberto C.Brandão PHC Pharma Consulting

61 Dagoberto C.Brandão PHC Pharma Consulting

62 Dagoberto C.Brandão PHC Pharma Consulting ESTUDOS CLÍNICOS / TERAPÊUTICA Danos – Direito à Indenização Responsabilidade Civil “Dever de reparar o dano daquele que causá-lo.”

63 Requisitos para a “Obrigação de Reparar o Dano” CONDUTA DANO Nexo de Causalidade CULPA COM OU SEM CULPA Obrigação de reparar o dano (Investigador) (Instituição / Fabricante) Responsabilidade Civil em Pesquisa Clínica Dagoberto C.Brandão PHC Pharma Consulting

64 Responsabilidade Civil em Pesquisa Clínica RC Subjetiva Reparação do dano se houver culpa RC Objetiva Reparação do dano independente de culpa INDÚSTRIA FARMACÊUTICA INSTITUIÇÃOINVESTIGADOR Dr Dagoberto Brandão PHC Pharma Consulting

65 “Risk Management” GCP Responsabilidade Civil Investigador Instituição Fabricante Diligência, Prudência, Perícia CQ Excludentes Da RC Dagoberto C.Brandão PHC Pharma Consulting

66 Dagoberto C.Brandão PHC Pharma Consulting “ A consciência humana, as leis, a humanidade, a consciência dos médicos condenam a experimentação no homem, mas ela é sempre feita, se faz e se fará por ser indispensável ao progresso da ciência médica para o bem da humanidade”. Charles Nicole (Colaborador de Pasteur)