Dynamical diseases Doenças da dinâmica A caracteristica fundamental destas doenças é a existência de uma modificação marcada da dinâmica de uma, ou mais,

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1 Dynamical diseases Doenças da dinâmica A caracteristica fundamental destas doenças é a existência de uma modificação marcada da dinâmica de uma, ou mais, variáveis biológicas em função do tempo.  O aspecto mais tipico é que uma variável que normalmente tem um valor quase constante, ou apresenta apenas pequenas variações aleatórias, repentinamente desenvolve oscilações de grande amplitude. Alternativamente:  Pode acontecer que novos ritmos apareçam;  Ou que certas actividades normalmente ritmicas desapareçam.

2 Dynamical diseases Exemplos de doenças dinâmicas:  Inchaços periodicos das articulações;  Flutuações periodicas da hematopoiése – por ex: neutropénia cilclica e anemia aplástica;  Leucémia crónica mielogénica e granulocitica;  Alterações da dinamica do controle da glucose em diabéticos;  Enxaquecas periódicas;  Epilepsias; Ref: Leon Glass and Michael Mackey, From Clocks to Chaos: the Rhythms of Life. Princeton University Press, 1 st Edition 1988.

3 Dynamical diseases Exemplos de doenças dinâmicas:  Inchaços periodicos das articulações;  Flutuações periodicas da hematopoiése – por ex: neutropénia cilclica e anemia aplástica;  Leucémia crónica mielogénica e granulocitica;  Alterações da dinamica do controle da glucose em diabéticos;  Enxaquecas periódicas;  Epilepsias; Ref: Leon Glass and Michael Mackey, From Clocks to Chaos: the Rhythms of Life. Princeton University Press, 1 st Edition 1988.

4 Dynamical diseases (a) Distribuição no tempo do numero de leucócitos numa rapariga de 12 anos com o diagnóstico de leucémia granulocitica crónica. (b) Série temporal produzida por um modelo (não- linear) da hematopoiese

5 Dynamical diseases Exemplos de doenças dinâmicas:  Inchaços periodicos das articulações;  Flutuações periodicas da hematopoiése – por ex: neutropénia cilclica e anemia aplástica;  Leucémia crónica mielogénica e granulocitica;  Alterações da dinamica do controle da glucose em diabéticos;  Enxaquecas periódicas;  Epilepsias; Ref: Leon Glass and Michael Mackey, From Clocks to Chaos: the Rhythms of Life. Princeton University Press, 1 st Edition 1988.

6 Histograma de Intervalos Diário de bordo Enxaqueca Distribuição ? Circunstâncias iniciais ? JejumViagem

7 Dynamical diseases Exemplos de doenças dinâmicas:  Inchaços periodicos das articulações;  Flutuações periodicas da hematopoiése – por ex: neutropénia cilclica e anemia aplástica;  Leucémia crónica mielogénica e granulocitica;  Alterações da dinamica do controle da glucose em diabéticos;  Enxaquecas periódicas;  Epilepsias ; Ref: Leon Glass and Michael Mackey, From Clocks to Chaos: the Rhythms of Life. Princeton University Press, 1 st Edition 1988.

8 Epilepsias Em geral as epilepsias caracterisam-se pela ocorrência, de forma súbita, e repetida, de perturbações do funcionamento cerebral e do comportamento. Estas perturbações manifestam-se sob a forma de sintomas motores, sensoriais, psiquicos ou do sistema nervoso autónomo. Em muitos casos, mas não em todos, existe uma perturbação transitória da consciência.

9 Epilepsias Investigações epidemiológicas revelam que a probabilidade de um individuo ter ataques epilépticos na vida é de 3.2%. A incidência da epilepsia varia entre 20- 70/100.000/ano. A maior parte dos ataques epilépticos pode ser controlada por meio de medicamentos anti- epilépticos, mas uma minoria de cêrca de 20- 25% é refractária.

10 Controlados com medicamentos = 80% Refractários = 20% Candidatos a uma intervenção cirurgica = 5% Resposta da Epilepsia às terapêuticas

11 A transição entre o comportamento normal das redes neuronais do cérebro e o comportamento epiléptico Dois sistemas do cérebro são especialmente propensos para gerar manifestações epilépticas:  O sistema tálamo-cortical.  O sistema limbico. Ausências epilépticas Epilepsia do Lobo Temporal

12 A transição entre o comportamento normal das redes neuronais do cérebro e o comportamento epiléptico Dois sistemas do cérebro são especialmente propensos para gerar manifestações epilépticas:  O sistema tálamo-cortical.  O sistema limbico. Ausências epilépticas Epilepsia do Lobo Temporal

13 EEG and Video during an epileptic absence

14 Absence seizures, photosensitivity and behavior Stichting Epilepsie Instellingen Nederland, Heemstede (SEIN) courtesy Drs. Dimitri Velis and Jaime Parra 1.Hyperventilation – absence - pressing button, 2.Intermittent light stimulation – absence - click; 3.ILS – absence - click; 4.Counting – ILS- absence – counting; 5.ILS – counting – no absence; 6.ILS – counting - absence

15 Epilepsias O aspecto essencial nestes doentes, que sofrem ataques epilépticos ou ausências, é que fóra dos ataques estes doentes têm um comportamento normal. Isto significa que estes doentes podem apresentar dois tipos de comportamento totalmente diferentes: Normal, Ausências. Em linguagem matemática podemos dizer que o sistema neuronal é bi-estável. Como é isto possivel?

16 Sistemas dinamicos não-lineares Duffing Equation http://theory2.phys.cwru.edu/~pete/java_chaos/DuffingApplet.html Para responder a esta pergunta é útil reflectir sobre o comportamento de sistemas de equações não-lineares:

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18 Sistemas dinamicos não-lineares Conclusões: 1.Sistemas não-lineares podem mostrar transições entre regimes distintos; 2.Estas transições podem ser causadas por infimas variações do valor de um parâmetro; 3.Este comportamento pode ser posto em evidência por meio de mapas de fase.

19 Sistemas dinamicos não-lineares É este modelo matemático relevante para melhor compreender a forma de epilepsia caracterisada por ausências? Para responder a esta pergunta é importante dispôr de um modelo computacional das redes neuronais responsáveis pela ocorrência das ausências.

20 Epilepsias - Ausências Bottom View Rostral View Top View Caudal View Left Lateral View Right Lateral View Brain areas (lateral surfaces) that are engaged in the initial transient of epileptic activity, displayed in red colors.

21 Epilepsias - Ausências Right Sagittal View Left Sagittal View Brain areas (medial cortical –cingulate, parietal, temporal, frontal - and thalamic surfaces) that are engaged in the initial transient of an epileptic absence, displayed in red colors.

22 Hobson and Pace-Schott Nature Reviews/Neuroscience 2002, 3: 679-693.

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24 Basic neuronal network responsible for 3 Hz spike-and-wave paroxystic activity: thalamo-cortical circuits Steriade 1999 Cortex Thalamus

25 Thalamocortical network © SEIN, 2003 Medical Physics Department Extracellular activity of a RE neuron (yellow) and cortical field potential (green) recorded in the GAERS during a spike and wave discharge downloaded from Crunelli Research Group: www. thalamus.org.uk pyramidal cell GABAergic interneuron thalamic reticular (RE) neuron thalamocortical (TC) neuron In both TC and RE cells burst firing is provided by I T calcium current

26 Model scheme © SEIN, 2003 pyramidal cells population thalamocortical cells population interneuronal population thalamic RE cells population external inputs burst generation process

27 Ca 2+ T-channel GABA A & B Detail of the computer model of a thalamo- cortical network capable of displaying a bifurcation betweem two states, (i) a normal oscillatory state, and (ii) a paroxystic seizure state. Realized using the Simulink toolbox of Matlab.

28 Example of a bifurcation between two states: “normal” & “seizure” (absence type), both in the model and in EEG real signals.

29 Histerése

30 Simulation example Simulated epoch Power spectra Spindle - rat On-going state- model Paroxysm - rat Paroxysmal state - model two stable statesThis is evidence for bi-stability: one network

31 Influence of noise variance © SEIN, 2003 Medical Physics Department

32 Lumped model of thalamo-cortical network Cortex - Pyr TCR RE IN

33 Computational model of thalamo-cortical networks Parameter conditions for transition between normal and paroxystic oscillations: influence of the gain low-threshold spikes = LTS: Ca 2+ I T current and Na+ spikes. The gain G = 800 pps. m(V).V(t).n(t) gives the fraction of cells that fire LTS at time t

34 Computational model of thalamo-cortical networks Parameter conditions for transition between normal and paroxystic oscillations: Influence of change (amplitude and threshold) of GABA B inhibition in TCR population.

35 Computational model of thalamo-cortical networks Parameter conditions for transition between normal and paroxystic oscillations: Influence of the cortico-thalamic input (gain c5) on RE population.

36 Computational model of thalamo-cortical networks Parameter conditions for transition between normal and paroxystic oscillations Influence of sensory input and of cholinergic modulation

37 Computational model of thalamo-cortical networks Parameter conditions for transition between normal and paroxystic oscillations Influence of GABA-A at high and low sensory input level

38 Neuronal models and the routes to seizures Experimental observations: Cortical focus drives widespread cortico- thalamic networks during spontaneous absence seizures in freely-moving WAG/Rij rat, a genetic model of absence epilepsy. Meeren, Pijn, van Luijtelaar, Coenen and Lopes da Silva, J. Neurosci. 2002, 22:1480-1495.

39 O rato WAG/Rij como Modelo de Ausências epilépticas  Modelo animal genético.  Sem defeitos neurologicos; o EEG de repouso é normal.  Ausências caracterisadas por uma paragem do comportamento e actividade paroxistica no EEG (pontas e ondas = spike and wave ou SWDs).  Resposta farmacológica semelhante à dos doentes com ausências.

40 Cortico-Cortical Associations: Bilaterally Symmetric Sites 1 11 9 7 5 3 13 2 8 6 4 14 12 10 C. 1 3 5 7 9 11 13 2 4 6 8 10 12 14 Cx left Cx right A. B. 1 mV 1 s D. Meeren, Pijn, van Luijtelaar, Coenen and Lopes da Silva, J. Neurosci 2002,22:1480-95

41 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 epochs Cortico-cortical relations Time Evolution Meeren, Pijn, van Luijtelaar, Coenen and Lopes da Silva, J. Neurosci 2002,22(4):1480-1495.

42 VPM VPL 18.4 8.8 29.3 3.1 9.9 Hindpaw UpperLip Nose “FOCUS” SmI Thalamus B. whole seizure 4.9 A. first 500 msec VPM 2.9 8.1 11.7 30.0 4.3 6.1 VPL UpperLip Nose “FOCUS” SmI Thalamus Hindpaw 20-30 40-50 30-40 70-80 50-60 60-70 Association (%) Evolution of absence seizures: a summary Meeren, Pijn, van Luijtelaar, Coenen and Lopes da Silva, J. Neurosci 2002,22:1480-95 Cortico-Cortical. Intra-Thalamic and Cortico-Thalamic relations

43 Lumped model of thalamo-cortical network Cortex - Pyr TCR RE IN

44 Model simulation of cortical and thalamic activity 420 440 460 7 ms

45 Modelos de Epilepsias - Ausências Um modelo de um sistema fisiológico é especialmente interessante se pode prevêr comportamentos ainda desconhecidos. É isto válido para este caso?

46 Distribution of Durations either of paroxysmal events or of inter- paroxysmal events © SEIN, 2003 Medical Physics Department Probability of termination in unit time : p Probability of survival of unit time : 1- p Process duration Number of processes Exponential distribution of process durations P(t) = (1-p)(1-p)….(1-p)p 1 - p = e -λ  p = 1 - e -λ P(t) = (1 - e -λ )e -λt e -λ  1 - λ P(t) = λe -λt Termination of a process is random in time with constant probability simple calculation In common language: In math language: λe -λt log time Prediction

47 Distributions of epochs duration - comparison of simulated and rat experimental data © SEIN, 2003 Medical Physics Department

48 Quasi- exponential (a ~ 1) distribution. of SWDs in rat (Nijmegen)

49 Quasi-exponential distribution of duration of 3 Hz paroxysms in a patient with absence non-convulsive seizures during the night

50 Previsões do modelo A previsão do modelo é que as transições entre o comportamento normal e a ausência epiléptica devem ocorrer de uma forma aleatória. Isto foi verificado tanto no estudo teórico do modelo computacional como experimentalmente pela determinação de dois tipos de distribuições: (a) dos intervalos entre crises paroxisticas e (b) da duração das crises. A hipótese que estas distribuições são exponenciais não foi rejeitada neste grupo de observações experimentais, tanto no rato como no homem.

51 Previsões do modelo No entanto…. Pode esta conclusão ser generalisada a todos os casos reais? Não exactamente….

52 Gamma distribution of SWDs duration of GAER rats

53 Neuronal modelling of epileptic phenomena O que é que estes desvios de uma distribuição exponencial significam? O facto de termos encontrado em certos casos experimentais que a distribuição é de ‘tipo gama’ significa que a probabilidade da ocorrência de uma crise paroxistica não é constante. Nestes casos a probabilidade de uma crise paroxistica ocorrer depois de outra crise é maior consoante o intervalo fôr menor.

54 Neuronal modelling of epileptic phenomena Portanto temos de modificar o modelo? Isto sugere que é necessário incluir um parâmetro com memória – isto é que depende do uso anterior.

55 Neuronal modelling of epileptic phenomena Real EEG signals Neuronal networks Models/Simulated EEGsStatistics/ Dynamics Signal analysis Statistics/ Dynamics

56 Neuronal modelling of epileptic phenomena Estes resultados sugerem que em certos casos de ausências é necessário incluír parâmetros com propriedades plásticas. Isto leva a formular uma nova hipótese: Que a acumulação de iões de K+ ocorre durante uma crise paroxistica o que afecta a excitabilidade das redes neuronais.

57 Epilepsias como doenças dinâmicas Os estudos do modelo, em comparação com os dados experimentais, permitem tirar algumas conclusões:

58 Epilepsias como doenças dinâmicas: algumas conclusões 1. Uma medida da estabilidade de uma rede neuronal é a distância (separatrix) entre a bacia de atracção no estado normal e a que corresponde ao estado epileptiforme. 2. Sob o ponto de vista da dinâmica como se distingue um cérebro normal de um cérebro anormal, isto é que apresenta ataques epilépticos (ausências) repetidos? 3. Num cérebro epiléptico esta distância é muitissimo mais pequena que num cérebro normal.

59 Epilepsias como doenças dinâmicas: algumas conclusões 4. Podemos distinguir 2 formas pelas quais a transição entre o estado ‘normal’ e o estado ‘epiléptico’ pode ocorrer: (i) Devido a flutuações aleatórias, portanto não previsiveis. (ii) Devido a variações de certos parâmetros criticos, tanto (a) endógenos como (b) exógenos. Estas transições podem ser previsiveis.

60 Thalamo-cortical networks may possess bi-stability.In Phase-space: the normal steady-state is within the separatrix ( ), the complex oscillatory (paroxysmal) state is outside. The distance between steady-state and separatrix is much larger in the normal than in the epileptic brain. In this case random fluctuations can easier lead to a transition to paroxysmal activity. Phase-space

61 A transição entre o comportamento normal das redes neuronais do cérebro e o comportamento epiléptico Dois sistemas do cérebro são especialmente propensos para gerar manifestações epilépticas:  O sistema tálamo-cortical.  O sistema limbico. Ausências epilépticas Epilepsia do Lobo Temporal

62 A transição entre o comportamento normal das redes neuronais do cérebro e o comportamento epiléptico Dois sistemas do cérebro são especialmente propensos para gerar manifestações epilépticas:  O sistema tálamo-cortical.  O sistema limbico. Ausências epilépticas Epilepsia do Lobo Temporal

63 Amigdala Lobo Temporal Amigdala Hipocampo

64 Rede neuronal do Hipocampo Loss of connections Dormant Cells Feedback Inhibition Feedforward Inhibition Sprouting Excitation Modulatory input Acetylcholine Noradrenaline Inhibitory inter neurons Inhibitory inter neurons Pyramidal neurons Synaptic strength (plasticity,LTP, LTD) Output Ephaptic interactions Gap-ju n ctions Input Intrinsic Currents Apoptosis necrosis of specific cells X Input

65 Hippocampal Neuronal Population Model Fast IN Slow IN Actividade diminuida nesta formas de epilepsia

66 Modelo da rede neuronal do Hipocampo Fast IN Slow IN Estudos fisiológicos e genéticos mostraram que os receptores para o tansmissor sináptico GABA-A apresentam modificações que causam uma fragilidade da actividade inibidora. Este factor, e outros associados, leva a que o equilibrio dinâmico das redes neuronais deste sistema seja sujeito a alterações gradualmente progressivas.

67 vdSt Interictal Flumazenil-PET PET na Epilepsia do Lobo temporal Visualização in vivo da distribuição dos receptores GABA-A

68 Modelo da rede neuronal do Hipocampo Fast IN Slow IN Estudos fisiológicos e genéticos mostraram que os receptores para o tansmissor sináptico GABA apresentam modificações que causam uma fragilidade da actividade inibidora, a qual perde estabilidade. Este factor, e outros associados, leva a que o equilibrio dinâmico das redes neuronais deste sistema seja sujeito a alterações gradualmente progressivas.

69 Modelos neuronais e as transições para a crises epiléptica com origem no Lobo Temporal O modelo computacional revela que neste casos de Epilepsia do Lobo Temporal é possivel identificar um estado pré-ictal com propriedades que diferem tanto do estado normal como da crise epiléptica. Portanto, em principio deveria ser possivel detectar este estado pré-ictal e, asssim, seria possivel prevêr uma crise epiléptica do lobo temporal com uma certa antecedência.

70 Vários investigadores têm tentado detectar o estado pré-ictal mas sem grande sucesso. Nós tentámos fazê-lo com um método novo em doentes com epilepsia do lobo temporal, que são candidatos para uma intervenção cirurgica. Estes doentes têm eléctrodos implantados durante 1 ou 2 semanas para determinar a zona do cérebro que deve ser removida cirurgicamente. Usàmos uma estimulação eléctrica muito fraca para testar o estado dinamico das redes neuronais locais, intermitentemente durante estas semanas. Kalitzin, Velis, Suffczynski, Parra e Lopes da Silva, Clin. Neurophysiol.2005 Parra, Kalitin, Iriarte, Blanes, Velis, Lopes da Silva, Brain 2003.

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72 Estimulação e registo com eléctrodos intra-cerebrais

73 Determinámos o “indice de fase (rPCI)” (ou indice de sincronia) dos sinais EEG de alta frequência (gama) e verificàmos que os registos do EEG perto da zona epileptogénica (SOS) tinham valores mais elevados do que os sinais registados em locais mais afastados.

74 Usando este “indíce de fase (rPCI)”(ou indíce de sincronia) é posssivel fazer uma previsão e calcular a probabilidade de um doente ter uma crise dentro de um determinado tempo em horas

75 Quando o valor do indíce de fase, ou indíce de sincronia, é superior a 0.5 há um probabilidade de mais de 80% que surja uma crise epiléptica dentro de 4 horas Em horas

76 Quando o valor do indíce de fase, ou indíce de sincronia, é superior a 0.5 há um probabilidade de mais de 80% que surja uma crise epiléptica dentro de 4 horas em horas

77 Epilepsias: poderá prevêr-se a crise?  Conclusões e perspectivas para o futuro.

78 É possivel prevêr, com uma certa probabilidade, a ocorrência de uma crise epil é ptica de doentes com epilepsia do lobo temporal refract á ria à terapeutica medicamentosa? É possivel prevenir a ocorrência de uma crise epil é ptica usando esta informa ç ão? Epilepsia: poderá prevêr-se a crise?

79 É possivel prevêr, com uma certa probabilidade, a ocorrência de uma crise epil é ptica de doentes com epilepsia do lobo temporal refract á ria à terapeutica medicamentosa? ? É possivel prevenir a ocorrência de uma crise epil é ptica usando esta informa ç ão? Epilepsia: poderá prevêr-se a crise?

80 O caminho do futuro: De prevêr a prevenir? Perspectivas reais e projec ç ões para um futuro não muito distante ….

81 Analisador automático Estimulador Front-end telemetria Cérebro do Doente EEG Estimulação em Circuito fechado em doentes com epilepsia do lobo temporal - num futuro não muito distante - Micro-chip Nervo Vago