Prof. J. Oliveira São Luis 2010

Apresentação em tema: "Prof. J. Oliveira São Luis 2010"— Transcrição da apresentação:

1 Prof. J. Oliveira São Luis 2010
Universidade Federal do Maranhão Centro de Ciências Biológicas e da Saúde Departamento de Patologia Imunologia Medicina 3° Período Prof. J. Oliveira São Luis 2010

2 MHC – Complexo Principal de Histocompatibilidade

3 Linfócitos T CD8: microrganismos intracelulares
CD4: ativação de macrófagos e linfócitos B Interação célula-célula – receptor de célula T [TCR] Tolerância a Ags solúveis [≠ linfócitos B, Ac] Os Ags devem ser apresentados por outras células

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5 Linfócitos T: tolerância a Ags solúveis
APCs são necessárias para a ativação de linfócitos T

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7 Apresentação de Ags & MHC
Ags são exibidos associados a células (APCs) Reconhecimento por células T Proteínas especializadas Locus genético extenso (cromossomo 6), com genes altamente polimórficos Complexo principal de histocompatibilidade – MHC ou HLA O polimorfismo determina o resultado de transplante de órgãos

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10 MHC: função Rejeição de transplantes?
Apresentação de peptídeos à células T TCRs são específicos para MHC:peptídeo

11 Apresentação de Antígenos

12 Célula T específica para Ag x + MHC próprio

13 Restrição ao MHC próprio
Células T reconhecem antígenos apenas sob a forma peptídica exibidos por moléculas MHC próprias na superfície de APCs

14 MHC: função MHC é responsável pela ativação dos linfócitos T

15 Genes MHC: propriedades
MHC classe I e MHC classe II codificam duas proteínas estruturalmente distintas mas homólogas São os mais polimórficos do genoma humano >250 alelos para os loci do HLA-B São expressos de forma co-dominante 01 gene MHC (01 alelo paterno + 01 alelo materno) Maximiza a variabilidade de moléculas MHC

16 Co-dominância

17 MHC: Proteínas codificadas
Moléculas de classe I Apresentação para linfócitos CD8+ Ags intracelulares Moléculas de classe II Apresentação para linfócitos CD4+ Ags extracelulares O MHC é uma região genética ampla que codifica moléculas classes I e II, entre outras

18 Proteínas codificadas pelo MHC

19 MHC I e MHC II: semelhanças
Fenda extracelular de ligação a Ags AA polimórficos inseridos na fenda ou próximos a ela Região não-polimórfica semelhante a Ig Ligação a CD4 e CD8 Região transmembrana Região citoplasmática

20 MHC: estrutura MHC classe I Cadeia α (polimórfica)
β-2 microglobulina (não-polimórfica) acomoda peptídeos de 8 a 11 AA

21 MHC: estrutura MHC classe II Cadeia α (polimórfica)
acomoda peptídeos de 10 a 30 AA

22 Complexo peptídeo:MHC
Cada molécula MHC pode acomodar vários peptídeos diferentes apenas 01 peptídeo por vez Os peptídeos que se ligam às moléculas MHC possuem estruturas semelhantes O complexo peptídeo:MHC tem lenta taxa de degradação

23 Complexo peptídeo:MHC
MHC demonstram ampla especificidade em relação à ligação de Ags TCR são responsáveis pelo fino reconhecimento (especificidade) Polimorfismo (AA) determina a especifidade de ligação ao peptídeo o reconhecimento pela células T MHC não discriminam peptídeos estranhos dos próprios

24 MHC: outras proteínas da resposta imune
Proteínas do sistema complemento Citocinas Moléculas semelhantes às MHC classe I (não polimórficas) Proteínas envolvidas no processamento de Ags

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26 MHC: expressão Classe I – todas as células nucleadas Classe II
APCs (células dendríticas, macrófagos, linfócitos B) células endoteliais células epiteliais do timo Citocinas produzidas durante respostas imunológicas naturais ou adquiridas estimulam a síntese de MHC

27 Apresentação e processamento de Ags ao linfócitos T
Papel dos linfócitos Imunidade celular CD8  células infectadas (MHC I) CD4  macrófagos (MHC II) Imunidade humoral CD4  linfócitos B (MHC II) Fragmentos peptídicos ligados à moléculas MHC APC – células apresentadoras de antígenos

28 APCs especializadas: MHC II
Células dendríticas (DC), macrófagos, linfócitos B Antígenos protéicos extracelulares Interiorização e processamento Apresentação via MCH II  CD4 Perfil de apresentação DC (APC profissional) CD4 naïves Macrófagos CD4 diferenciadas (imunidade celular) Linfócitos B CD4 diferenciadas (imunidade humoral)

29 Células nucleadas MHC I Peptídeos citosólicos Ags virais Ags tumorais
CD8 (citotóxicas) Hemácias

30 Processamento de Antígenos
Conversão de proteínas nativas em peptídeos associados ao MHC MHC I  CD8 MHC II  CD4 Vias de processamento são distintas MHC I: 8 a11 AA MHC II: max 30 AA

31 MHC I

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33 Vigilância por linfócitos T
Ags exógenos interiorização (endossomos) degradação proteolítica proteínas  peptídeos exibição via MHC II Ags citosólicos degradação proteolítica (proteassoma) proteínas  peptídeos exibição via MHC I Vigilância por linfócitos T

34 Vigilância de células T
A maioria das proteínas exibidas via MHC são próprias Infecções e neoplasias são eventos raros Moléculas MHC coletam amostras do meio extra e intracelular Vigilância: Ags estranhos são reconhecidos por linfócitos T – altamente sensíveis

35 HLA e associação a doenças
Alelos associados Frequência em, Risco Relativo pacientes controles Espondilite anquilosante Doença de Reiter’s Uveíte Anterior aguda Psoríase vulgaris Dermatite herpetiforme B27 CW6 DR3 9 79 52 87 85 33 26 87,4 37,0 10,4 13,3 15,4

36 Resumo Moléculas MHC (altamente polimórficas) são codificadas por genes localizados no complexo principal de histocompatibilidade Ligam-se a uma grande variedade de peptídeos diferentes CD8 reconhecem MHCI:peptídeo CD4 reconhecem MHCII:peptídeo Dupla especificidade: TCR interage com peptídeo antigênico (fenda) características polimórficas do MHC

37 Resumo TCR reconhecem diferentes peptídeos próprios ligados às MHC – vigilância Durante infecção TCR reconhecem Ags derivados de patógenos exibidos via MHC MHC I: peptídeos degradados no citosol MHC II: peptídeos degradados em vesículas endocíticas Reconhecimento diferencial por CD8 e CD4

38 Resumo Células T CD8 reconhecem e matam
Células infectadas por vírus e células tumorais Células T CD4 ativam outras células imunes Macrófagos e linfócitos B Genes MHC estão envolvidos Degradação de proteínas antigênicas em peptídeos Montagem do complexo MHC:peptídeo Transporte para a superfície celular TCR+MHC:peptídeo Uma célula T é específica para um peptídeo específico ligado a uma MHC específica

39 Significado do MHC Importante na resposta imune
Importante no transplante de órgãos Importante na predisposição à doenças