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Universidade Federal do Maranhão Centro de Ciências Biológicas e da Saúde Departamento de Patologia Imunologia Medicina 3° Período Prof. J. Oliveira São.

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1 Universidade Federal do Maranhão Centro de Ciências Biológicas e da Saúde Departamento de Patologia Imunologia Medicina 3° Período Prof. J. Oliveira São Luis 2010

2 MHC – Complexo Principal de Histocompatibilidade

3 Linfócitos T  CD8: microrganismos intracelulares  CD4: ativação de macrófagos e linfócitos B  Interação célula-célula – receptor de célula T [TCR]  Tolerância a Ags solúveis [≠ linfócitos B, Ac]  Os Ags devem ser apresentados por outras células

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5 Linfócitos T: tolerância a Ags solúveis  APCs são necessárias para a ativação de linfócitos T

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7 Apresentação de Ags & MHC  Ags são exibidos associados a células (APCs)  Reconhecimento por células T  Proteínas especializadas  Locus genético extenso (cromossomo 6), com genes altamente polimórficos  Complexo principal de histocompatibilidade – MHC ou HLA  O polimorfismo determina o resultado de transplante de órgãos

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10 MHC: função  Rejeição de transplantes?  Apresentação de peptídeos à células T  TCRs são específicos para MHC:peptídeo

11 Apresentação de Antígenos

12 Célula T específica para Ag x + MHC próprio

13 Restrição ao MHC próprio Células T reconhecem antígenos apenas sob a forma peptídica exibidos por moléculas MHC próprias na superfície de APCs

14 MHC: função  MHC é responsável pela ativação dos linfócitos T

15 Genes MHC: propriedades  MHC classe I e MHC classe II codificam duas proteínas estruturalmente distintas mas homólogas  São os mais polimórficos do genoma humano >250 alelos para os loci do HLA-B  São expressos de forma co-dominante 01 gene MHC (01 alelo paterno + 01 alelo materno) Maximiza a variabilidade de moléculas MHC

16 Co-dominância

17 MHC: Proteínas codificadas  Moléculas de classe I  Apresentação para linfócitos CD8+  Ags intracelulares  Moléculas de classe II  Apresentação para linfócitos CD4+  Ags extracelulares  O MHC é uma região genética ampla que codifica moléculas classes I e II, entre outras

18 Proteínas codificadas pelo MHC

19 MHC I e MHC II: semelhanças  Fenda extracelular de ligação a Ags  AA polimórficos inseridos na fenda ou próximos a ela  Região não-polimórfica semelhante a Ig Ligação a CD4 e CD8  Região transmembrana  Região citoplasmática

20 MHC: estrutura  MHC classe I  Cadeia α (polimórfica)  β-2 microglobulina (não- polimórfica)  acomoda peptídeos de 8 a 11 AA

21 MHC: estrutura  MHC classe II  Cadeia α (polimórfica)  Cadeia β (polimórfica)  acomoda peptídeos de 10 a 30 AA

22 Complexo peptídeo:MHC  Cada molécula MHC pode acomodar vários peptídeos diferentes apenas 01 peptídeo por vez  Os peptídeos que se ligam às moléculas MHC possuem estruturas semelhantes  O complexo peptídeo:MHC tem lenta taxa de degradação

23 Complexo peptídeo:MHC  MHC demonstram ampla especificidade em relação à ligação de Ags  TCR são responsáveis pelo fino reconhecimento (especificidade)  Polimorfismo (AA) determina a especifidade de ligação ao peptídeo o reconhecimento pela células T  MHC não discriminam peptídeos estranhos dos próprios

24 MHC: outras proteínas da resposta imune  Proteínas do sistema complemento  Citocinas  Moléculas semelhantes às MHC classe I (não polimórficas)  Proteínas envolvidas no processamento de Ags

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26 MHC: expressão  Classe I – todas as células nucleadas  Classe II APCs (células dendríticas, macrófagos, linfócitos B) células endoteliais células epiteliais do timo  Citocinas produzidas durante respostas imunológicas naturais ou adquiridas estimulam a síntese de MHC

27 Apresentação e processamento de Ags ao linfócitos T  Papel dos linfócitos  Imunidade celular CD8  células infectadas (MHC I) CD4  macrófagos (MHC II)  Imunidade humoral CD4  linfócitos B (MHC II)  Fragmentos peptídicos ligados à moléculas MHC  APC – células apresentadoras de antígenos

28 APCs especializadas: MHC II  Células dendríticas (DC), macrófagos, linfócitos B  Antígenos protéicos extracelulares  Interiorização e processamento  Apresentação via MCH II  CD4  Perfil de apresentação  DC (APC profissional) CD4 naïves  Macrófagos CD4 diferenciadas (imunidade celular)  Linfócitos B CD4 diferenciadas (imunidade humoral)

29 Células nucleadas  MHC I  Peptídeos citosólicos Ags virais Ags tumorais  CD8 (citotóxicas)  Hemácias

30 Processamento de Antígenos  Conversão de proteínas nativas em peptídeos associados ao MHC  MHC I  CD8  MHC II  CD4  Vias de processamento são distintas MHC I: 8 a11 AA MHC II: max 30 AA

31 MHC I

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33 Ags exógenos interiorização (endossomos) degradação proteolítica proteínas  peptídeos exibição via MHC II Ags citosólicos degradação proteolítica (proteassoma) proteínas  peptídeos exibição via MHC I Vigilância por linfócitos T

34 Vigilância de células T  A maioria das proteínas exibidas via MHC são próprias  Infecções e neoplasias são eventos raros  Moléculas MHC coletam amostras do meio extra e intracelular  Vigilância: Ags estranhos são reconhecidos por linfócitos T – altamente sensíveis

35 HLA e associação a doenças DoençaAlelos associados Frequência em, Risco Relativo pacientescontroles Espondilite anquilosante Doença de Reiter’s Uveíte Anterior aguda Psoríase vulgaris Dermatite herpetiforme B27 CW6 DR ,4 37,0 10,4 13,3 15,4

36 Resumo  Moléculas MHC (altamente polimórficas) são codificadas por genes localizados no complexo principal de histocompatibilidade  Ligam-se a uma grande variedade de peptídeos diferentes  CD8 reconhecem MHCI:peptídeo  CD4 reconhecem MHCII:peptídeo  Dupla especificidade: TCR interage com peptídeo antigênico (fenda) características polimórficas do MHC

37 Resumo  TCR reconhecem diferentes peptídeos próprios ligados às MHC – vigilância  Durante infecção TCR reconhecem Ags derivados de patógenos exibidos via MHC  MHC I: peptídeos degradados no citosol  MHC II: peptídeos degradados em vesículas endocíticas  Reconhecimento diferencial por CD8 e CD4

38 Resumo  Células T CD8 reconhecem e matam Células infectadas por vírus e células tumorais  Células T CD4 ativam outras células imunes Macrófagos e linfócitos B  Genes MHC estão envolvidos Degradação de proteínas antigênicas em peptídeos Montagem do complexo MHC:peptídeo Transporte para a superfície celular  TCR+MHC:peptídeo Uma célula T é específica para um peptídeo específico ligado a uma MHC específica

39 Significado do MHC  Importante na resposta imune  Importante no transplante de órgãos  Importante na predisposição à doenças  Importante na resposta imune  Importante no transplante de órgãos  Importante na predisposição à doenças


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