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Atualização no tratamento das Doenças pulmonares por micobactérias não tuberculosas. Lúcia Sales Professora Associada FAMED/UFPa Diretora Adjunta HUJBB/UFPa.

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1 Atualização no tratamento das Doenças pulmonares por micobactérias não tuberculosas. Lúcia Sales Professora Associada FAMED/UFPa Diretora Adjunta HUJBB/UFPa

2 Sensibilidade ao PNB, características das colônias e tempo de crescimento MNT MNT classificadas ao nível de espécie Sequenciamento DNAr 16S, ITS1, hsp65, sodA e rpoB Extração do DNA Cultura em LJ Fluxograma dos procedimentos laboratoriais usados para identificação de MNT Comparação com sequências do Bases de Dados Mundiais MNT não classificadas ao nível de espécie Aplicação de métodos de taxonomia polifásica Bioquímica HPLC Susceptibilidade antimicrobiana rep-PCR AFLP Organograma de Identificação das MNT no IEC-Pa

3 3 Pulmonary nontuberculous mycobacterial infections in the State of Para, an endemic region for tuberculosis in North of Brazil Ana da Costa 1,2, Maria Lopes 1, Ma í sa de Sousa 2, Philip Suffys 3, Lucia Sales 4, Karla Lima 1 1 Evandro Chagas Institute - Bacteriology Section, 2 Federal University of Para - Tropical Medicine Nucleus, 3 Oswaldo Cruz Institute - Oswaldo Cruz Foundation, 4 Federal University of Para - Department of Integrative Medicine Brazil Abstract In recent years, there has been a marked increase in the number of pulmonary infections caused by nontuberculous mycobacteria (NTM). Although NTM pulmonary infection is frequently observed in immune-compromised patients in developed nations, recent studies in North America, Europe and Japan report such infections also in immune-competent individuals with pre-existing structural pulmonary disease. However, the magnitude and consequences of NTM infections in countries where tuberculosis (TB) is endemic are not known. We therefore investigated the contribution of NMT in pulmonary TB in residents of Pará, a state in the Amazon region, North Brazil, a region of the country with hardly any information on the etiology of this clinical state of disease. We therefore examined sputum samples from 128 individuals with presumptive diagnosis of pulmonary TB that had been diagnosed between 1999 and 2010, a period in which there was a steady increase in the isolation of pulmonary NTM in this region We only considered cases that presented at least two positives cultures for NMT and these isolates were differentiated from the Mycobacterium tuberculosis complex (MTBC) by conventional identification procedures and further identified to the species level by sequencing part of the 16S rRNA and hsp65 genes. Most frequent were isolates of M. avium (n = 11), M. chelonae (n = 70) and of the M. simiae complexes (n = 49), while M. fortuitum (n = 24), M. kansasii (n = 3), M. scrofulaceum (n = 1), M. szulgai (n = 1) and M. terrae (n = 1) were less frequently observed. This study demonstrates that NTM is the etiologic agent in about 8% of the cases misdiagnosed as pulmonary TB from an endemic region for TB.

4 Espécies de MNT isoladas de espécimes clínicos pulmonares de residentes do Estado do Pará,

5 MNT de crescimento lento clinicamente importante: complexo M. avium (MAC), que inclui – M. avium, – M. intracellulare, – M. colombiense and – M. chimaera Tortoli, 2003; Tortoli et al., 2004

6 MNT de crescimento rápido M. abscessuss subsp. Bolletti – Complexo M. massiliense/abscessus/bolletii – M. massiliense – M. bolletti M. abscessus M. fortuitum M. chelonae ANVISA, Relatório fev/2011

7 1. Critérios clínicos e radiológicos: Sintomas respiratórios associados a opacidades nodulares ou cavidades na radiografia e/ou bronquiectasias e múltiplos pequenos nódulos na tomografia computadorizada de tórax. E Exclusão de outros diagnósticos, especialmente a tuberculose. E 2. Critérios microbiológicos: Cultura positiva em duas amostras diferentes de escarro. ou Uma cultura positiva por escovado ou lavado bronco-alveolar. ou Biópsia pulmonar: processo crônico granulomatoso e/ou BAAR no tecido associado à cultura positiva em tecido, escarro ou lavado broncoalveolar. DOENÇA PULMONAR - COMO DIAGNOSTICAR? – ATS 2007

8 A decisão de tratar deve ser equilibrada entre o risco de progressão da doença e exposição desnecessária ao custo e toxicidade de medicamentos. Nontuberculous Mycobacteria: Update on Diagnosis and Treatment. MEDSCAPE. Christopher J. Lettieri, MD. Posted: 01/15/2008

9 A cura pode não ser necessariamente o objetivo da terapia em todos os pacientes. Uma meta razoável pode ser melhoria sintomática, radiográfica e microbiológica. Nontuberculous Mycobacteria: Update on Diagnosis and Treatment. Christopher J. Lettieri, 2008

10 A taxa de cura para a doença causada por M. kansasii é semelhante ao M. tuberculosis, cerca de 90%, enquanto que para a doença causada por M. avium é 30-85%. A recuperação completa é raramente obtida em pacientes com infecção pulmonar M. abscessus. ATS, 2007

11 Testes de Sensibilidade Espécies MAC escassez de correlação dos resultados in vitro com resultados in vivo (ATS, 2007). recomendados testes de susceptibilidade à CLARITROMICINA para: – casos novos e não tratados previamente - resistência aos macrolídeos tem sido associada a um pior resultado. – pacientes que têm recaída de tratamento aparentemente bem sucedido ou – aqueles que falharam no tratamento com macrolídeo (ATS, 2007). M. kansasii Pacientes não tratados anteriormente, somente para RIMFAPICINA (ATS 2007) e, se mostrado ser resistentes à rifampicina, contra um painel de agentes secundários.

12 Teste de sensibilidade Painel primário de teste p/ MNT de crescimento rápido deve incluir: – Amicacina – Doxiciclina – Imipenem – Fluoroquinolonas – Sulfonamida – Cefoxitina – Claritromicina Por determinação da concentração inibitória mínima. Diluição em agar Método de difusão por disco

13 Bol. Pneumol. Sanit. v.8 n.2 Rio de Janeiro dez. 2000

14 Tratamento M. fortuitum e M. abscessus contêm o gene erm, um gene de indução de resistência a MACRÓLIDEOS que podem conferir resistência in vivo, mas não pode ser refletido no MIC do organismo para estes agentes. – podem ser resistentes aos macrólidos in vivo, mas pode ainda exibem uma MIC "suscetível" in vitro. Embora as implicações terapêuticas deste achado é desconhecida, pode oferecer alguma explicação para a má resposta de M. fortuitum e M. abscessus para regimes baseados no uso de macrolídeos.

15 A maioria dos estudos iniciais sobre NTM envolveram MAC, M. kansasii e M. abscessus com o estabelecimento de critérios diagnósticos e propostas terapêuticas mais adequadas para estas espécies. Não há conhecimento suficiente sobre a maioria de outras MNT para ter certeza de que os critérios e propostas são universalmente aplicáveis para todas as MNT. ATS, 2007

16 Diretrizes publicadas pela ATS / IDSA foram atualizados em 2007 fornecendo uma extensa revisão da literatura disponível sobre a doença de NTM combinado com opinião de especialistas. Os critérios recomendados são, com base em vários pequenos estudos prospectivos não randomizados controlados em pacientes nos EUA. Nontuberculous Mycobacterial Pulmonary Disease, Ante Marušić1 and Mateja Janković, 2012

17 Dois fatores principais a considerar sobre o início do tratamento: – patogenicidade de espécies e – taxa de progressão da doença. A terapia para MNT requer a administração prolongada de múltiplas drogas e está associado a efeitos secundários significativos. A decisão de instituir tratamento em pacientes com doença não-cavitária que não têm claramente doença pulmonar progressiva deve ser feita com cuidado, após um período de seguimento clínico e radiológico. O objetivo da terapia é um período de 12 meses de culturas de escarro negativas. Nontuberculous Mycobacterial Pulmonary Disease, Ante Marušić1 and Mateja Janković, 2012

18 Claritromicina tem sido historicamente a base da terapia oral para estas espécies e deve sempre ser usado em um esquema multidrogas, visto que a resistência induzida aos macrolídeos podem ocorrer com a monoterapia. A utilidade de outros antimicrobianos varia de acordo com o organismo.

19 MAC Não há superioridade demonstrada de um macrólido dentre os dois agentes em relação à eficácia ou risco de resistência. Os macrolídeos têm ajudado a melhorar o tratamento de doença pulmonar MAC (Kobashi YMT, 2004) embora nem todos os estudos têm sido concordantes nesse aspecto (Jenkins et al, 2008).

20 MAC Não tem havido nenhuma superioridade demonstrada de uma rifamicina (rifampicina ou rifabutina). – rifampicina – menos efeitos adversos (Griffith et al, 1995). A maioria dos estudos iniciais realizados nos EUA incluíram 2 a 3 meses de aminoglicosídeos, intermitentemente, na fase inicial do tratamento. – Taxas de negativação do escarro, taxas de recaída e resultados gerais foram melhores no grupo que recebeu aminoglicosídeo (Kobashi YMT, 2004).

21 ATS, 2007

22 Para pneumonite por hipersensibilidade devido a MAC, a remoção da exposição ambiental é obrigatória. Os corticosteróides e / ou anti-microbianos podem ser necessáros em alguns casos e, geralmente, num esquema mais curto de 3-6 meses. Hanak et al, 2006

23 ATS, 2007

24 MCR M. fortuitum raramente é um patógeno respiratório significativo. M. chelonae mais comumente causa infecções em pacientes imunocomprometidos. M. abscessus é a mais patogênica causando infecção pulmonar em pacientes com ou sem doença pulmonar subjacente.

25 Não há ensaios clínicos controlados de tratamento para a doença causada por MCR, comparando uma forma de tratamento com outra ou sem o uso de medicamentos específicos. Assim, sugestões de tratamento são baseados em séries de casos, testes in vitro de susceptibilidade, e na experiência clínica de especialistas. J Clin Microbiol. 1986;23(1):182 Antimicrob Agents Chemother. 1992;36(1):180 Antimicrob Agents Chemother. 2009;53(4):1367

26 Clin Infect Dis. 2011;52(5):565 Estudo retrospectivo observacional ( ), incluindo pacientes com doença pulmonar por M. abscessus. Objetivo: avaliação dos resultados clínicos e microbiológicos em pacientes tratados com terapia antibiótica e cirúrgica combinada, em comparação com a terapia antibiótica sozinho. CONCLUSÕES: poliquimioterapia antibiótica e cirurgia ou terapia antibiótica sozinha obtiveram resultados clínicos semelhantes. No entanto, a ressecção cirúrgica, em adição aos antibióticos, pode oferecer uma resposta microbiológica prolongada.

27 Am J of Respir and Critical Care Med Vol

28 Avaliar a eficácia de uma terapia de combinação padronizada: amicacina e cefoxitina em combinação com claritromicina oral, ciprofloxacina, e doxiciclina durante um mês, seguido por uma combinação de claritromicina, ciprofloxacina, e doxiciclina, com duração média de tratamento de 24 meses. Am J of Respir and Critical Care Med Vol

29 CONCLUSÃO: O tratamento antibiótico padronizado foi moderadamente eficaz no tratamento de doença pulmonar por M. abscessus. No entanto, freqüentes reações adversas e as potencialidades de longo tempo de internação são problemas importantes que ainda precisam ser resolvidos.

30 Uma questão adicional para este e outros estudos publicados é que os isolados de M. abscessus são agora subclassificados como M. massiliense, que não possuem o gene erm ou contém um gene erm inativo. Se muitos dos isolados neste estudo representou M. massiliense, uma resposta favorável ao regime de três drogas orais teria sido o esperado. Nos estudos anteriores é o efeito independente da cirurgia não foi avaliada.

31 M. abscessus Terapia combinada inicial com 3 agentes (grau de evidência 2C). O tratamento deve continuar durante 4 a 8 semanas e ser seguida por pelo menos 2 agentes para os quais o organismo seja susceptível até completar um curso de 6 a 12 meses. Nontuberculous Mycobacterial Pulmonary Disease, Ante Marušić1 and Mateja Janković, 2012

32 M. abscessus Infecção por M. abscessus pulmonar é mais difícil de tratar porque são geralmente sensíveis in vitro só para amicacina, agentes parenterais - cefoxitina e imipenem - e para os macrólidos orais (claritromicina e azitromicina). Apesar da terapia médica agressiva, a cura é incomum.

33 M. abscessus Terapia combinada inicial com três agentes por quatro a oito semanas com: – Amicacina (15 mg / kg por dia dividida em duas doses) + – Cefoxitina (2 g, por via intravenosa a cada quatro horas) OU – Imipenem (1 g por via intravenosa a cada seis horas) + – Claritromicina (500 mg duas vezes por dia) OU – Azitromicina (250 a 500 mg por dia)

34 Em estudos retrospectivos, a mortalidade das infecções por M. abscessus tratados com combinações de antibióticos, com ou sem cirurgia foi de aproximadamente 15 por cento. Clin Infect Dis. 2011; 52(5):565 Am Rev Respir Dis. 1993; 147(5):1271

35 M. fortuitum and M. chelonae Terapêutica parenteral inicial com pelo menos 2 agentes para o qual o isolado é susceptível (grau de evidência 2C). O tratamento deve continuar até melhoria clínica evidente (2 a 6 semanas), seguido por terapia oral com 2 agentes, se padrões de susceptibilidade permitirem. ATS, 2007

36 M. fortuitum and M. chelonae Possíveis agentes parenterais incluem: – Infecção por M. fortuitum : Amicacina (10 a 15 mg / kg /dia) - adultos com função renal normal; Dose mais baixa (10 mg / kg) deve ser utilizado em doentes com idade superior a 50. – Infecção por M. chelonae: Tobramicina (5 mg / kg /dia dividida em duas a três doses); – Cefoxitina (12 g por dia EV dividido em quatro ou seis doses) – Imipenem (1 g EV a cada seis horas) – Levofloxacina (500 a 750 mg EV ou oralmente uma vez por dia) Um regime típico inclui um aminoglicósido + duas das três últimas drogas.

37 M. fortuitum and M. chelonae Agentes orais que podem ser utilizados na sequência de tratamento parenteral incluem: – Trimetoprima-sulfametoxazol – Doxiciclina – Levofloxacina – Claritromicina ou azitromicina

38 Duração do tratamento Pelo menos 12 meses de terapia, após negativação da cultura de escarro. ATS, 2007

39 Cirurgia Indicações: – má resposta ao tratamento medicamentoso e – complicações significativas, como hemoptise.

40 ATS, 2007

41 Monitoramento da toxicidade a drogas Deve incluir – fígado (claritromicina), – rim (tobramicina, amicacina); – aparelho auditivo e vestibular (tobramicina, amicacina, azitromicina); e – índices hematológicos (sulfonamidas, cefoxitina).

42 Monitoramento da toxicidade a drogas Para os aminoglicosídeos, este monitoramento deve incluir: – Questionamento de rotina sobre o equilíbrio, zumbido e audição. – Dosagem de uréia e creatinina antes do início do tratamento. – Monitorização periódica da função renal - pacientes de alto risco que recebem medicamentos 5 a 7 vezes por semana, especialmente se acima de 50 anos se têm comprometimento da função renal. – Teste de audição basal - especialmente em pacientes de alto risco, e depois repetido se sinais ou sintomas de toxicidade aparecerem.

43 Estudos clínicos controlados - dados mais fortes baseados em evidências para orientar a terapia de doenças pulmonares causadas pelas MNT. Elucidação do mecanismo por trás da susceptibilidade do hospedeiro - terapia direcionada à causa subjacente para o estabelecimento da infecção. Fatores ambientais que contribuem para o aumento da prevalência da infecção devem também ser explorados de modo a reduzir a infecção e re- infecção de pacientes suscetíveis. Nontuberculous Mycobacterial Pulmonary Disease, Ante Marušić1 and Mateja Janković, 2012

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