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Autacóides e antagonistas II (Histamina e Serotonina) Profa. Elaine Gavioli Universidade do Rio Grande do Norte Centro de Biociências Departamento de Biofísica.

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1 Autacóides e antagonistas II (Histamina e Serotonina) Profa. Elaine Gavioli Universidade do Rio Grande do Norte Centro de Biociências Departamento de Biofísica e Farmacologia

2 Histamina Origem e metabolismo Histidina Histamina Armazenada (em vesículas nos mastócitos e basófilos) Sofre metabolização rápida Eliminada na urina na forma de metabólitos Existe em todos os tecidos do organismos, mas principalmente no pulmão, pele da face, mucosa nasal, estômago e vasos sangu í neos No SNC a histamina atua como neurotransmissor (atua no controle da termorregulação, controle neuroendócrino, estado de vigília e regulação cardiovascular) As células enterocromafins do corpo gástrico liberam histamina que estimula as células parietais a libertar H+. Histidina descarboxílase

3 Histamina Armazenamento e libertação Mastócitos/basófilos IgE Mecanismo imunitário Desgranulação com liberação de histamina e outros mediadores Reação imune tipo I: histamina atua como mediador das reações alérgicas imediatas Reações alérgicas provem a liberação de substâncias que ativam a cascata do complemento e também liberam histamina dos mastócitos e basófilos Liberação imunológica

4 Mecanismo de ação ReceptorLocalizaçãoMensageiro intracelular H 1 (semelhante aos receptores muscar í nicos) Músculo liso, endotélio e SNC IP 3, DAG (Gq) Ca 2+ H 2 (semelhante ao receptor 5-HT1) Mucosa gástrica, miocárdio, mastócitos e SNC AMPc (Gs) (tb Gq: IP 3 -DAG) H3H3 Terminais nervosos: plexo mesentérico e outros nervos. SNC (pré-sináptico) AMPc, Ca 2+ (Gi) freia a liberação de histamina no SNC H4H4 Eosinófilos, neutrófilos, células T CD4+ (céls sanguíneas da medula e sangue circulante) AMPc, Ca 2+ (Gi) Intervém na produção destas céls. e liberação de citocinas

5 Papel mediador em vários processos inflamatórios RECEPTORES H 2 e H 4 Vasodilatação Aumento da permeabilidade capilar Edema Efeito quimiotáxico (atração de células inflamatórias) Inibição da liberação dos lisossomas Inibição da ativação de linfócitos B e T RECEPTORES H 3 Liberação de peptídeos pelos nervos em resposta a inflamação RECEPTORES H 1 Ativam teminações nervosas sensitivas que medeiam a dor e o prurido

6 Ações farmacológicas Sistema Cardiovascular (receptores H1 e H2) Vasodilatação intensa Hipotensão acentuada Ação cronotrópica e inotrópica positiva (devendo-se principalmente à estimulação dos barorreceptores desencadeada pela hipotensão) Dilatação dos vasos cerebrais Afastamento das células endoteliais dos capilares permeabilidade edema

7 Músculo liso Contração do Musculo Liso Brônquios (mais sensíveis) broncoconstrição (receptores H1) Secreções exócrinas Secreção de H+ no estômago (receptores H 2 ) Ações farmacológicas

8 Emprego terapêutico Antagonistas da histamina Bloqueio dos receptores da histamina Receptores H 1 e H 2 (mais importantes) Inibidores da desgranulação dos mastócitos (ex.: cromoglicato)

9 Anti-histamínicos H 1 São seletivos para os receptores H1 => ação sobre os brônquios sem alterar secreção gástrica nem contratilidade do miocárdio Divididos em: 1ª geração 2ª geração Não provocam sedação, por não atravessarem a barreira hematoencefálica Farmacocinética: Emprego via oral Biotransformados pelo fígado

10 Outras ações (falta de seletividade) Sedação compostos de 1ª geração; Ação anti-emética e anticinetósica compostos de 1ª geração; Antimuscarínicos ação parassimpaticolítica (ex.: etanolamina e etilenodiamina) => ação antiparkinsônica; efeitos adversos como glaucoma, retenção urinária, constipação Antagonistas α-adrenérgicos hipotensão ortostática (ex.: prometazina) Anestésico locais (bloqueio de canais de Na+) substitutos dos anestésicos locais para pacientes alérgicos aos anestésicos locais (ex.: prometazina, difenidramina) Ações adversas: Anti-histamínicos com ação antimuscarínica e anestésica local alterações cardíacas: taquicardia, palpitações, hipotensão e alterações do ECG. alterações cardíacas mais graves: aumento do intervalo QT associado a arritmias-torsade de pointes, fibrilação venticular, parada cardíaca, devido a inibição de canais de K + (Ex.: terfenadina e astemizol – próscritos)

11 Anti-histamínico Atividade antimuscarínica Outras ações Ações adversas + freq 1ª geração Buclizina Ação anestésica local Ação anticinetósica e antiemética - Sedação - Espessamento das secreções brônquicas (ativ. antimuscarínica ) Clemastina +++ Ação anestésica local Dimetindeno Ação anestésica local Dimenidrato +++ Ação anticinetósica e antiemética Doxilamina +++ Ação sedativa intensa Ação anti-emética Prometazina +++ Ação sedativa intensa Ação anti-emética e hipotensão 2ª geração Cetirizina - Inibe desgranulação de mastócitos - Fexofenadina - Loratadina -

12 Anti-histamínicos H 2 Ações farmacológicas Bloqueio dos receptores H 2 é muito seletivo (não há bloqueio H 1 ) Ex.: Cimetidina, Ranitidina, Famotidina, Nizatidina Ação mais importante: Bloqueio dos receptores H 2 das células parietais do estômago secreção ácida e da pepsina (basal e estimulada por histamina, pentagastrina ou insulina)

13 Serotonina (5-hidroxitriptamina – 5-HT) Origem e metabolismo Metabolizada pela enzima MAO (monoaminooxidase)

14 Serotonina (5-hidroxitriptamina – 5-HT) Sítios de localização da 5-HT: - TGI (> 90 % nas células enterocromafins); - Vasos sanguíneos; - Plaquetas no sangue; - SNC (núcleos da rafe);

15 RECEPTORSubtipoSistema Transdutor 5-HT (5-hidroxitriptamina) 5-HT 1A G i/o cAMP 5-HT 1B G i/o cAMP 5-HT 1D G i/o cAMP 5-HT 1E G i/o cAMP 5-HT 1F G i/o cAMP 5-HT 2A G q/11 IP 3 /DAG 5-HT 2B G q/11 IP 3 /DAG 5-HT 2C G q/11 IP 3 /DAG 5-HT 3 Canal catiônico 5-HT 4 GsGs cAMP 5-HT 5A ? 5-HT 5B ? 5-HT 6 GsGs cAMP 5-HT 7 GsGs cAMP

16 Serotonina (5-hidroxitriptamina – 5-HT) Efeito sobre os tecidos e órgãos: - Receptor 5-HT1/5-HT2 em músculo liso vascular: ação vasoconstrictora - Receptor 5-HT2 em plaquetas: agregação plaquetária - Receptor 5-HT3 no TGI e no centro do vômito no bulbo: reflexo do vômito - Receptor 5-HT3 em aferente vagal (reflexo quimiorreceptor): bradicardia e hipotensão - Receptor 5-HT2/5-HT4 no músculo liso do TGI: aumento do tônus e do peristaltismo

17 Triptanos Agonistas seletivos 5-HT1D /5-HT1B - Receptores 5-HT1D e 5-HT1B são encontrados preferencialmente em vasos cerebrais e men í ngeos - Empregados no tratamento das crises de enxaqueca Sumatriptano Almotriptano Eletriptano Rizatriptano Zolmitriptano Naratriptano Frovatriptano T1/2= 2-3 h T1/2> 6 h

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19 Efeitos adversos: bem tolerados – alterações sensoriais (formigamento, calor), tontura, fraqueza muscular, dor cervical, dor torácica (vasoespasmo coronário), infarto do miocárdio (raro) Contra-indicações: pacientes com coronariopatias e que sofrem de anginas; comprometimento hepático ou renal; doença vascular periférica ou cerebral (trombose, embolia, etc); pacientes com hipertensão descompensada; gravidez


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