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Lívia Diogo Sousa Consulta de doenças desmielinizantes HUC.

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1 Lívia Diogo Sousa Consulta de doenças desmielinizantes HUC

2 O que é a Esclerose Múltipla? Doença inflamatória, desmielinizante e degenerativa do SNC Início no adulto jovem Padrão mais frequente - evolução por surtos Maior causa de incapacidade por doença neurológica não traumática Prevalência Portugal 50/ (Dr João Sá)

3 EM Patologia Placas de desmielinização multifocal distribuidas principalmente na substância branca do SNC (periventricular, nervos ópticos, tronco, cerebelo, medula espinhal) Placas de desmielinização multifocal distribuidas principalmente na substância branca do SNC (periventricular, nervos ópticos, tronco, cerebelo, medula espinhal) J.Cruveillier ( ) R. Carswell ( ) Charcot

4 Condução nervosa normal e na EM

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6 Doenças desmielinizantes SNP Sindroma de Guillain Barré Sindroma de Guillain Barré Polineuropatia Inflamatória Crónica Polineuropatia Inflamatória Crónica Polineuropatia Inflamatória Crónica Recorrente Polineuropatia Inflamatória Crónica RecorrenteSNC Encefalomielite pós infecciosa (ADME) Encefalomielite pós infecciosa (ADME) Esclerose múltipla forma primária progressiva ±15% Esclerose múltipla forma primária progressiva ±15% Esclerose múltipla protótipo forma Surto- Remissão Esclerose múltipla protótipo forma Surto- Remissão

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8 Sintomas iniciais na EM Fraqueza em 1 ou + membros 40% Nevrite óptica 22% Parestesias 21% Diplopia 12% Vertigem 5% Alterações da micção 5% Outros < 5%

9 Sintomas major na MS / sistemas envolvidos Nevrite óptica N. Óptico Espasticidade e FM Sist. Motor Disestesias,formigueiros,queimar Sist.sensitivo Incoodenação desequilíbrio e tremor Cerebelo Diplopia,disfagia disfonia Tronco cerebral Disfunção da bexiga, intestino e sexual Autonómicos Depressão,euforia,alt cognitivas...neurocomportamentais Fadiga e sintomas paroxísticos

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16 ESTUDOS GENÉTICOS EM GÉMEOS IRMÃOS

17 HHV HSV,VZ,HHV-6 EBV Vitamina DTabagismo EM gémeos 30% História Familiar 18% Probabilidade de um portador de EM ter 1 filho c EM 4% Desregulação da Resposta Imune Alterações degenerativas Inflamação do SNC

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19 EM Formas clínicas Adaptado -Lublin 1999 Secundária Progressiva a seguir a Surto-Remissão Primária progressivaPrimária Progressiva c/ surtos Surto Remissão

20 EM: história natural da doença com surtos Tempo Sub-clínica Mono- sintomatica Surto-RemissãoSecundária Progressiva Surtos Noseworthy et al. N Engl J Med. 2000;343:938; Weinshenker et al. Brain. 1989;112:133; Trapp et al. Curr Opin Neurol. 1999;12:295. Volume cerebral carga lesiona T2 RM: actividade aguda (novas e Gd+) Disfunção cognitiva Carga lesional T1 Buracos negros

21 Forma Surto-Remissão Mais frequente 80-85% casos Evolui por episódios de agravamento neurológico surtos (24H a 1 Mês) Após um surto a recuperação espontânea parcial é a regra Há tendência a um acumular da incapacidade ao longo do tempo Não há relação directa entre nº de surtos / incapacidade

22 Critérios essenciais de diagnóstico de EM Duas ou mais lesões disseminadas no tempo e espaço Exclusão de condições capazes de originar quadro clínico semelhante

23 Diagnóstico diferencial Doenças Autoimunes Encefalomielite Aguda Dessiminada LES S Sjögren Behecet Poliarterite Nodosa Sarcoidose Doenças Infecciosas Lyme Sífilis HIV Outras Adrenoleucodistrofia Citopatias Mitocondriais Malformação Arnold Chiari Déficit de B12 AVC Trauma

24 MS-critérios de diagnóstico Mc Donald Clínica Lesões objectivas Exames Complementares Clínica Lesões objectivas Exames Complementares 2 ou + 2 ou + desejável consistentes c/ MS 2 ou + 2 ou + desejável consistentes c/ MS 2 ou + 1 RMNce+++ / LCR + e RMNce 2 2 ou + 1 RMNce+++ / LCR + e RMNce 2 ou outro surto c/ outra localização ou outro surto c/ outra localização 1 2 ou + disseminação no tempo por RMN 1 2 ou + disseminação no tempo por RMN ou 2º surto ou 2º surto 1 ( CIS ) 1 disseminação no espaço por RMN 1 ( CIS ) 1 disseminação no espaço por RMN ou LCR + e MRI 2 consistente c/ MS ou LCR + e MRI 2 consistente c/ MS Progressiva 1 LCR + e RMNce 9 lesões T2 Progressiva 1 LCR + e RMNce 9 lesões T2 ou RMN medular 2 ou RMN medular 2 ou RMN ce 4-8 lesões T2 e RMN medular 1 ou RMN ce 4-8 lesões T2 e RMN medular 1 ou RMN ce 4-8 lesões T2 e VEP+ ou RMN ce 4-8 lesões T2 e VEP+ ou RMN ce < 4 lesões T2 e RMN medular 1 e PEV+ ou RMN ce < 4 lesões T2 e RMN medular 1 e PEV+ 2005

25 Critérios de Mc Donald 2010 Disseminação espaçoDisseminação tempo Pelo menos 3 de 4: 1 lesão com realce com gadolinium (Gd+) ou 9 lesões hiperintensas em T2 1 lesão infratentorial 1 lesão justacortical 3 lesões peri-ventricular es Pelo menos 1 de 2: Lesão Gd+ em RMN 3 meses após o início do evento clínico, com diferente localização Nova lesão em T2 em RMN 30 dias após o início do evento clínico Critérios de McDonald 2005

26 Diagnóstico diferencial exames complementares Ressonância Magnética Nuclear Estudo do Liquor Cefalorraquideo citoquímico e electroforético Potenciais Evocados Visuais Somatossensitivos Auditivos Motores Estudos bioquímicos e serológicos do sangue

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39 Bandas Oligoclonais no liquor cefalorraquídeo normal anormal LCR Bandas Oligoclonais ausentes Bandas Oligoclonais presentes

40 Potenciais Evocados Visuais normal anormal

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42 Características da EM Autoimune? Lesões desmielinizantes espalhadas pelo SNC placas Diferentes sítios atingidos em tempos diferentes

43 Dois fenómenos patológicos essenciais: Inflamatório – responsável pelos surtos Degenerativo – responsável pela fase progressiva a outras doenças Qual é o 1º ?

44 Padrões de Demielinização I – Demielinização 15% mediada por macrofagos ( imunidade celular) mediada por macrofagos ( imunidade celular) inflamação mediada por Células T - activação dos macrofagos e microglia inflamação mediada por Células T - activação dos macrofagos e microglia Demielinazação II – Demielinazação 58% Anticorpos e complemento ( imunidade celular +humural) inflamação mediada por Células T - activação dos macrofagos e microglia + inflamação mediada por Células T - activação dos macrofagos e microglia + Anticorpos activação do complemento dirigidos contra componentes da mielina C.F. Lucchinetti, H. Lassmann

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46 Padrões de Demielinazação fase precoce activa III – Distrofia Distal do Oligodendrocito 26% Inflamação Cels T +Macrófagos + vasculite Cels T +Macrófagos + vasculite + Degenerescência distal OG -apoptosis OG -remielinização limitada Causa : Hypoxia, Virus? (PML) Causa : Hypoxia, Virus? (PML) IV- Lesão Primária do Oligodendrocito 1% Desimelinização secundaria associada a Macrófagos (inflamação Tipo I, mas… periplaca) Degenerescência extensa dos OG! Causa: Defeito Genético dos OG? C.F. Lucchinetti, H.Lassmann

47 Reação inflamatória e destruição da mielina 4 padrões 1-desmielinização por macrofagos 2-desmielinização por macrofagos imunoglobulinas e complemento 3-desmielinização c/ alteração da parte mais distal dos oligodendrócitos e apotosis destes 4-degeneração primária dos oligodendrócitos c/destruição secundária da mielina

48 Pathology studies demonstrate transected axons in active MS lesions. Axonal transection corresponds to sites of active tissue inflammation, regardless of the disease duration

49 EM - alterações observáveis nos estudos patológicos: Edema Inflamação Desmielinização Remielinização Gliose (esclerose- cicatriz) Lesão do axónio Consequência da inflamação trans-secção axonal Processo degenerativo

50 Imunomodulação na EM-Conceito clássico CÉLULAS PRO-INFLAMATÓRIAS CÉLULAS REPARADORAS Th1 Th2 INF-γ, TNF α/β IL-1, 2 e 12, IL17 Macrófagos INF- β, TGF β IL-4, 5, 6 e 10 Cel. Β, ac. Neutralizantes e IgE

51 Inflamação e neurodegeneração na EM Adapted from Bar-Or, The Immunology of Multiple Sclerosis Progressão da doença Inflamação início periférico Neurodegeneração e/ou inflamação compartimentaliza da SNC

52 Abordagem terapêutica na EM Tratamento Modificador da Doença Tratamento dos Surtos Tratamento dos Sintomas Reabilitação - multidisciplinar

53 Metilprednisolona -1g IV / dias Casos + graves é possível efectuar 7-10 dias A dose pode variar 0.5g -2g/dia Possível repetir o ciclo se necessário Alguns médicos fazem desmame Plasmaferese - surtos graves !!! Enquanto não há défices fixos (só até aos 3 meses) útil 40% dos casos Formas tipo 2 (tumefactivas ) Tratamento dos Surtos

54 EM - fármacos aprovados Interferon β1-b sc - dias alternados – Betaferon, Extavia ® Interferon β1-a im - 1/sem - Avonex ® Interferon β1-a sc 3x/sem Mitoxantrona - 12mg/m2 3/3 M 140mg (100mg) Acetato de Glatirâmero- sc/dia Copaxone ® Natalizumab - IV Fingolimod Oral Cap 0.5mg/d Gilenya ® 22 µg –Rebif 22 ® 44 µg – Rebif 44 ® 300mg/1x mês Tysabri ®

55 Adapted from Kappos L Neurol Clin 23 (2005) % 29% 32% N=172 N=560 N=215N=942 68% 54% N=338 N=1272 Taxa anual de Surtos- EnsaiosPivot ITT Analysis – todos os doentes avaliados aos 24 meses

56 Fármaco Freq surtos Severida de RMSeverida de RM Progressão incapacidade INF-β ABB CopaxoneACC MitoxantroneBNAC NatalizumabFingolimodAAA Terapêuticas Imunomoduladoras na EM Níveis de Evidência Adapatação AAN 2007 – não incluido Fingolimod (aprovado 2010)

57 NATALIZUMAB e Fingolimod: indicações EMA 1. Resposta insuficiente ao INF-β 1 surto no ano anterior sob terapia + 9 lesões em T2 ou > 1 lesão Gd+ 2. EM severa com evolução rápida 2 surtos incapacitantes no ano anterior + >1 lesão Gd + ou carga lesional T2 Monoterapia formas Surto-Remissão Doentes :

58 Diagnóstico de PML Suspeita clínica Início subagudo, progressivo Sintomas atípicos Sinais e sintomas corticais Alterações do comportamento e neuropsicológicas Defeitos visuais retroquiasmáticos Hemiparésia RMce LCR-JCV DNA repetir se 1º negativo Stop Natalizumab ! Stop Natalizumab !

59 EM - fármacos emergentes orais Teriflunamida BG 12 Laquinomod 2012 Estudos concluídos

60 EM – anticorpos monoclonais Alemtuzumab Daclizumab Ocrelizumab 2012 Em fase 3 Estudos concluídos

61 PROGNÓSTICO VITAL Ligeiramente diminuído (estudos mais recentes) 75% de sobrevivência aos 25 anos Redução da esperança de vida 15% aos 25 anos fumar 1 maço cigarros /dia Estudo Dinamarquês T.médio: 28A - Masc 33 A - Fem

62 Indicadores de prognóstico Características demográficas e clínicas Indicadores de prognóstico Características demográficas e clínicas Favorável Recuperação Recuperação completa completa Frequência dos surtos Frequência dos surtos baixa baixa Intervalo 1º-2º surtos Intervalo 1º-2º surtos > 1 ano > 1 ano Tempo para EDSS 3 Tempo para EDSS 3 longo longoDesfavorável Recuperação incompleta Recuperação incompleta Frequência dos surto alta Frequência dos surto alta Intervalo 1º-2º surtos Intervalo 1º-2º surtos < 6 meses < 6 meses Tempo para EDSS 3 Tempo para EDSS 3 baixo baixo

63 Indicadores de prognóstico Características demográficas e clínicas Indicadores de prognóstico Características demográficas e clínicas Favor á vel Favor á vel Sexo – Fem Sexo – Fem Idade in í cio + jovem < 40 anos Idade in í cio + jovem < 40 anos Sintomas iniciais Sintomas iniciais – nevrite ó ptica – sintomas sensitivos – diplopia / vertigem – piramidal agudo – piramidal agudo aferentes monorregionais aferentes monorregionais Desfavor á vel Desfavor á vel Sexo – Masc ? Sexo – Masc ? Idade in í cio + velho >40 anos Idade in í cio + velho >40 anos Sintomas iniciais Sintomas iniciais – polirregionais – sintomas cerebelosos – psiqui á tricos – piramidal insidioso – piramidal insidioso eferentes, polirregionais eferentes, polirregionais

64 Indicadores de prognóstico Frequência dos surtos é controversa, mas…. é controversa, mas…. 50% dos doentes atingiram EDSS 6 = marcha com apoio bilateral 7 anos se 5 surtos nos 2 primeiros anos n=34 7 anos se 5 surtos nos 2 primeiros anos n=34 13 anos se 2 a 4 surtos n= anos se 2 a 4 surtos n= anos se < 2 n= anos se < 2 n=452 (Weinshenker e al Brain 112: ,1989 ) (Weinshenker e al Brain 112: ,1989 )


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