Módulo: Fundamentos, Cenário e Bioética

Módulo: Fundamentos, Cenário e Bioética
COMPARATIVO DA LEGISLAÇÃO EM PESQUISA CLÍNICA – ICH-GCP, DOCUMENTO DAS AMÉRICAS, RES. 196/96, RES. 251/97. Carlos, Karen, Priscila, Renan, Renata C., Renata Lima, Roberta, Suéllen

Princípios básicos

Princípios Básicos GCP/ ICH E6 Doc. das Américas 196/96
Estudos clínicos devem ser conduzidos de acordo com os princípios éticos originados na "Declaração de Helsinki" e devem ser consistentes com as normas de GCP e com as exigências regulatórias aplicáveis. Os ensaios clínicos são realizados com a intenção de obter provas sobre a eficácia e segurança ou a segurança dos produtos, além de testes pré-clínicos e qualidade de dados, suporte ao registro de uma entidade regulatória. Os princípios éticos, fundado na Declaração de Helsinki devem ser a base para a aprovação e execução de ensaios clínicos. Três princípios éticos básicos de respeito as pessoas, beneficência e justiça, permeiam todos os princípios de boas práticas clínicas (BPC) listados abaixo adora. 196/96 As pesquisas envolvendo seres humanos devem atender às exigências éticas e científicas fundamentais. 196/96 III. s) comprovar, nas pesquisas conduzidas do exterior ou com cooperação estrangeira, os compromissos e as vantagens, para os sujeitos das pesquisas e para o Brasil, decorrentes de sua realização. Nestes casos deve ser identificado o pesquisador e a instituição nacionais co-responsáveis pela pesquisa. O protocolo deverá observar as exigências da Declaração de Helsinque e incluir documento de aprovação, no país de origem, entre os apresentados para avaliação do Comitê de Ética em Pesquisa da instituição brasileira, que exigirá o cumprimento de seus próprios referenciais éticos. Os estudos patrocinados do exterior também devem responder às necessidades de treinamento de pessoal no Brasil, para que o país possa desenvolver projetos similares de forma independente; Princípios Básicos

Princípios Básicos GCP/ ICH E6 Doc. das Américas
Autonomia 2.9 Um consentimento informado por escrito, concedido livremente, deve ser obtido de cada paciente antes de sua participação no estudo clínico. 196/96 I. a) consentimento livre e esclarecido dos indivíduos-alvo e a proteção a grupos vulneráveis e aos legalmente incapazes (autonomia). Neste sentido, a pesquisa envolvendo seres humanos deverá sempre tratá-los em sua dignidade, respeitá-los em sua autonomia e defendê-los em sua vulnerabilidade; 196/96 III. g) contar com o consentimento livre e esclarecido do sujeito da pesquisa e/ou seu representante legal; Beneficência Não Maleficência 2.2 Antes do início do estudo, os riscos e as inconveniências previsíveis devem ser pesados em relação ao benefício esperado para o paciente em investigação e para a sociedade. Um estudo somente deve ser iniciado e continuado se os benefícios esperados justificarem os riscos envolvidos. 196/96 I. b) ponderação entre riscos e benefícios, tanto atuais como potenciais, individuais ou coletivos(beneficência), comprometendo-se com o máximo de benefícios e o mínimo de danos e riscos c) garantia de que danos previsíveis serão evitados (não maleficência); 196/96 III . d) prevalecer sempre as probabilidades dos benefícios esperados sobre os riscos previsíveis f) ter plenamente justificada, quando for o caso, a utilização de placebo, em termos de não maleficência e de necessidade metodológica m) garantir que as pesquisas em comunidades, sempre que possível, traduzir-se-ão em benefícios cujos efeitos continuem a se fazer sentir após sua conclusão. O projeto deve analisar as necessidades de cada um dos membros da comunidade e analisar as diferenças presentes entre eles, explicitando como será assegurado o respeito às mesmas Princípios Básicos

Beneficência e Não Maleficiência 2.2 Antes do início do estudo, os riscos e as inconveniências previsíveis devem ser pesados em relação ao benefício esperado para o paciente em investigação e para a sociedade. Um estudo somente deve ser iniciado e continuado se os benefícios esperados justificarem os riscos envolvidos. 196/96 III : n) garantir o retorno dos benefícios obtidos através das pesquisas para as pessoas e as comunidades onde as mesmas forem realizadas. Quando, no interesse da comunidade, houver benefício real em incentivar ou estimular mudanças de costumes ou comportamentos, o protocolo de pesquisa deve incluir, sempre que possível, disposições para comunicar tal benefício às pessoas e/ou comunidades; o) comunicar às autoridades sanitárias os resultados da pesquisa, sempre que os mesmos puderem contribuir para a melhoria das condições de saúde da coletividade, preservando, porém, a imagem e assegurando que os sujeitos da pesquisa não sejam estigmatizados ou percam a auto-estima; p) assegurar aos sujeitos da pesquisa os benefícios resultantes do projeto, seja em termos de retorno social, acesso aos procedimentos, produtos ou agentes da pesquisa; q)assegurar aos sujeitos da pesquisa as condições de acompanhamento, tratamento ou de orientação, conforme o caso, nas pesquisas de rastreamento; demonstrar a preponderância de benefícios sobre riscos e custos; Princípios Básicos

Princípios Básicos Doc. das Américas GCP/ ICH E6 Justiça e equidade
2.3 Os direitos, a segurança e o bem-estar dos pacientes em investigação são considerações da maior importância e devem prevalecer sobre os interesses da ciência e da sociedade 196/96 I. d) relevância social da pesquisa com vantagens significativas para os sujeitos da pesquisa e minimização do ônus para os sujeitos vulneráveis, o que garante a igual consideração dos interesses envolvidos, não perdendo o sentido de sua destinação sócio-humanitária (justiça e eqüidade). 196/96 III . r) assegurar a inexistência de conflito de interesses entre o pesquisador e os sujeitos da pesquisa ou patrocinador do projeto; c) ser realizada somente quando o conhecimento que se pretende obter não possa ser obtido por outro meio Estudos pré-clínicos 2.4 Deve haver informação clínica e não clínica adequada e disponível sobre um produto sob investigação para suportar o estudo clínico proposto. b) estar fundamentada na experimentação prévia realizada em laboratórios, animais ou em outros fatos científicos; Princípios Básicos

Princípios Básicos Doc. das Américas GCP/ ICH E6 196/96 III.
Bases científicas 2.5 Estudos clínicos devem ter bases científicas sólidas e devem ser descritos em protocolos claros e detalhados. 196/96 III. a) ser adequada aos princípios científicos que a justifiquem e com possibilidades concretas de responder a incertezas; Equipe Qualificada 2.7 Os cuidados médicos dispensados e as decisões médicas tomadas no interesse dos pacientes em investigação devem sempre estar sob a responsabilidade de médicos qualificados ou de odontologistas qualificados quando apropriado 2.8 Os profissionais envolvidos na realização dos estudos devem ser academicamente qualificados, treinados e experientes para executarem suas tarefas 196/96 III . h) contar com os recursos humanos e materiais necessários que garantam o bem-estar do sujeito da pesquisa, devendo ainda haver adequação entre a competência do pesquisador e o projeto proposto; Confidencialidade 2.11 A confidencialidade dos registros que possam identificar pacientes deve ser protegida, respeitando a privacidade e as regras de confidencialidade, de acordo com as exigências regulatórias aplicáveis. i) prever procedimentos que assegurem a confidencialidade e a privacidade, a proteção da imagem e a. não estigmatização, garantindo a não utilização das informações em prejuízo das pessoas e/ou das comunidades, inclusive em termos de auto-estima, de prestígio e/ou econômico - financeiro; Princípios Básicos

Princípios Básicos Doc. das Américas GCP/ ICH E6 196/96 III .
Aprovação de CEP 2.6 Estudos devem ser conduzidos de acordo com um protocolo aprovado / julgado favorável pelo Conselho de Revisão Institucional (IRB) / Comitê Independente de Ética (IEC). 196/96 III . e) obedecer a metodologia adequada. Se houver necessidade de distribuição aleatória dos sujeitos da pesquisa em grupos experimentais e de controle, assegurar que, a priori, não seja possível estabelecer as vantagens de um procedimento sobre outro através de revisão de literatura, métodos observacionais ou métodos que não envolvam seres humanos; z) descontinuar o estudo somente após análise das razões da descontinuidade pelo CEP que a aprovou Princípios Básicos

Rastreabilidade 2.10 Toda a informação sobre o estudo clínico deve ser registrada, manuseada e arquivada de modo a permitir relatos, interpretações e verificações precisas Qualidade 2.12 Produtos sob investigação devem ser produzidos, manuseados e armazenados de acordo com as normas de Boa Prática de Fabricação (GMP). Eles devem ser utilizados de acordo com o protocolo aprovado. 2.13 Devem ser implementados sistemas com procedimentos adequados que assegurem a qualidade de todos os aspectos envolvidos no estudo. Princípios Básicos

Defini os procedimentos envolvendo seres humanos
196/96 II. Todo procedimento de qualquer natureza envolvendo o ser humano, cuja aceitação não esteja às diretrizes da presente Resolução. Os procedimentos referidos incluem entre outros, os de natureza instrumental, ambiental, nutricional, educacional, sociológica, econômica, física, psíquica ou biológica, sejam eles farmacológicos, clínicos ou cirúrgicos e de finalidade preventiva, diagnóstica ou terapêutica Sujeito vulnerável 196/96 III. j) ser desenvolvida preferencialmente em indivíduos com autonomia plena. Indivíduos ou grupos vulneráveis não devem ser sujeitos de pesquisa quando a informação desejada possa ser obtida através de sujeitos com plena autonomia, a menos que a investigação possa trazer benefícios diretos aos vulneráveis. Nestes casos, o direito dos indivíduos ou grupos que queiram participar da pesquisa deve ser assegurado, desde que seja garantida a proteção à sua vulnerabilidade e incapacidade legalmente definida; Participação do PI 196/96 III . x) propiciar, nos estudos multicêntricos, a participação dos pesquisadores que desenvolverão a pesquisa na elaboração do delineamento geral do projeto; Princípios Básicos

Material Biológico exclusivo para o estudo
Valores culturais 196/96 III . l) respeitar sempre os valores culturais, sociais, morais, religiosos e éticos, bem como os hábitos e costumes quando as pesquisas envolverem comunidades Material Biológico exclusivo para o estudo t) utilizar o material biológico e os dados obtidos na pesquisa exclusivamente para a finalidade prevista no seu protocolo; Gestantes u) levar em conta, nas pesquisas realizadas em mulheres em idade fértil ou em mulheres grávidas, a avaliação de riscos e benefícios e as eventuais interferências sobre a fertilidade, a gravidez, o embrião ou o feto, o trabalho de parto, o puerpério, a lactação e o recém-nascido; v) considerar que as pesquisas em mulheres grávidas devem, ser precedidas de pesquisas em mulheres fora do período gestacional, exceto quando a gravidez for o objetivo fundamental da pesquisa; Princípios Básicos

Atribuições e Responsabilidades do Investigador

ICH E6 Doc. das Américas Qualificações e Acordos do Investigador
Qualificação acadêmica, treinamento e experiência / Familiarizado com o produto sob investigação / Conhecimento de GCP Não consta Recursos Adequados Capacidade de recrutar os sujeitos apropriados / Contar com um nº de funcionários e instalações adequadas / Certificar que todos conhecem o protocolo, produto sob investigação O treinamento dos participantes do estudo deve ser documentado, incluindo os respectivos nomes, procedimentos e as datas Tempo para condução da pesquisa Tempo suficiente para que a pesquisa possa ser bem conduzida e concluir no tempo estabelecido acordado Produto sob Investigação Contabilidade / Manutenção dos registros / Armazenamento conforme as especificações do patrocinador e exigências regulatórias / Explicar para cada sujeito como deverá ser utilizado e certificar-se disto

Atenção Médica aos Sujeitos da Pesquisa
ICH E6 Doc. das Américas Aspectos Financeiros Devem ser documentados em acordo entre PI-Sponsor. *É tido como um documento essencial O acordo deve incluir evidência da aceitação/envolvimento da instituição/hospital quanto à oferta de instalações / Os pesquisadores devem revelar os interesses conforme solicitado pelo CEP, patrocinadores, Autoridades Governamentais e editores de periódicos 196/96: Assegurar a inexistência de conflitos de interesse entre PI, sujeitos ou patrocinador 251/97: ... particularmente nos conflitos de interesse, a dignidade e o bem estar do sujeito devem prevalecer sobre outros interesses, sejam econômicos, da ciência ou da comunidade Atenção Médica aos Sujeitos da Pesquisa Responsabilidade por todas as decisões médicas relacionadas ao estudo / Deve garantir cuidados médicos para quaisquer EAS inclusive exames lab./ Recomenda-se que o médico particular seja informado sobre a participação / Em caso de desistência, tentar descobrir as causas Assegurar a continuidade do tratamento uma vez que seu envolvimento tenha terminado 251/97: Recomendar que a mesma pessoa não seja sujeito de pesquisa em novo projeto antes de 1 ano de sua participação anterior Dar acesso aos resultados de exames e de tratamento ao médico do sujeito ou a ele mesmo, sempre que solicitado

Comunicação com CEP/CONEP Cumprimento do Protocolo
ICH E6 Doc. das Américas Comunicação com CEP/CONEP Antes de iniciar o estudo, deve obter uma aprovação favorável escrita e datada / Obter aprovação do protocolo por parte das autoridades regulatórias / 196/96: Apresentar o protocolo aguardando o pronunciamento deste, antes de iniciar a pesquisa. 251/97: Apresentar o projeto de pesquisa completo 196/96: Apresentar os dados solicitados a qualquer momento 251/97: Apresentar relatório detalhado sempre que solicitado ou estabelecido pelo CEP, CONEP ou SVS e colocar à sua disposição, toda a documentação requerida Fornecer uma cópia atual da Brochura do Investigador Cumprimento do Protocolo Conduzir o ensaio clínico em cumprimento com o protocolo aprovado pelo CEP / Assinar o protocolo (com o patrocinador) / Documentar qualquer desvio de protocolo e submeter o novo a CEP, às autoridades regulatórias e ao patrocinador / Nenhum desvio deve ser implementado sem o conhecimento do patrocinador a não ser que sejam por motivos de segurança ao sujeito ou alterações logísticas 196/96: Desenvolver o projeto conforme delineado 251/97: Comunicar propostas de eventuais modificações no projeto ou justificativas de interrupção, aguardando a apreciação do CEP, exceto em caso urgente para salvaguardar a proteção dos sujeitos, devendo então ser comunicado a posteriori

Registros e Relatórios Relatórios de Progresso
ICH E6 Doc. das Américas Registros e Relatórios Certificar-se da precisão, integralidade, legibilidade e oportunidade dos dados relatados nas CRFs e relatórios / Os dados das CRFs devem ser consistentes com os documento fonte / Qualquer alteração em uma CRF deve seguir os padrões preconizados / Manter os documentos do estudo conforme especificados na publicação “Documentos Essenciais para a Condução de um Ensaio Clínico” e pelas Autoridades Regulatórias / Mediante solicitação do monitor, auditor ou inspetor, os mesmos podem ter acesso a todos os registros / Reter os documentos por 2 anos, ao menos** **196/96: Manter em arquivo, sob guarda, por 5 anos, os dados da pesquisa, contendo as fichas individuais e todos os demais documentos recomendados pelo CEP 251/97: Manter em arquivo, respeitando a confidencialidade e o sigilo, as fichas correspondentes a cada sujeito incluído na pesquisa, por 5 anos, após o término da pesquisa Relatórios de Progresso Submeter os relatórios escritos na situação de ensaio clínico ao CEP, anualmente, ou com mais freqüência, caso solicitado pelo mesmo / Caso o regulamento local solicite, submeter às Autoridades Regulatórias / Fornecer relatórios escritos ao patrocinador, ao CEP, Autoridades Regulatórias (se cabível) e instituição, sobre mudanças que afetem a condução do estudo e/ou aumentem o risco dos sujeitos 196/96: Elaborar e apresentar os relatórios parciais e final 251/97: Apresentar relatórios periódicos dentro dos prazos estipulados pelo CEP, havendo no mínimo, relatório semestral e final

Relatórios de Segurança Término Prematuro ou Suspensão do Estudo
ICH E6 Doc. das Américas Relatórios de Segurança Todos os EAS devem ser relatados imediatamente ao patrocinador excetos os tidos como não necessários pelo protocolo e seguidos de um relatório / O relato deve cumprir as exigências regulatórias locais Os EA e as anormalidades laboratoriais críticos à segurança devem ser relatados ao patrocinador, de acordo com os períodos especificados no protocolo / Para mortes relatadas, o patrocinador e o CEP devem receber quaisquer informações adicionais solicitadas 196/96: O PI, patrocinador e instituição devem assumir a responsabilidade e dar assistência integral às complicações e danos recorrentes dos riscos previstos 251/97: Comunicar ao CEP a ocorrência de efeitos colaterais e/ou de reações adversas não esperadas Término Prematuro ou Suspensão do Estudo Informar prontamente os sujeitos e assegurar terapia apropriada e acompanhamento aos mesmos e as Autoridades Regulatórias (se necessário) / Informar a instituição (se necessário), o patrocinador e o CEP e fornecer a ambos uma explicação detalhada / Se o CEP suspender ou finalizar a aprovação, informar a instituição (se necessário) e o patrocinador e fornecer ao mesmo uma explicação detalhada 196/96: Justificar, perante o CEP, interrupção do projeto ou não publicação dos resultados/ Suspender a pesquisa imediatamente ao perceber algum risco ou dano à saúde do sujeito, não previsto no TCLE

Randomização e Quebra do Cegamento
ICH E6 Doc. das Américas Randomização e Quebra do Cegamento Seguir os procedimentos de randomização e assegurar que a quebra do código seja feita somente em consonância com o protocolo/ Documentar e comunicar o patrocinador quando houver quebra prematura do cegamento Não consta Relatório Final Informar a instituição (se necessário) / Fornecer: ao patrocinador, todos os relatórios solicitados ao CEP, um resumo do resultado da pesquisa e, às Autoridades Regulatórias, quaisquer relatórios solicitados Ainda: 196/96 - Encaminhar os resultados para publicação, com os devidos créditos aos pesquisadores associados e ao pessoal técnico participante do projeto; 251/97 – Dar acesso aos resultados de exames e de tratamento ao médico do paciente e ou ao próprio paciente sempre que solicitado e ou indicado.

ATRIBUIÇÕES E RESPONSABILIDADES DO PATROCINADOR

Garantia de controle de qualidade
Atribuições e Responsabilidades do Patrocinador ICH E6 Doc. das Américas Garantia de controle de qualidade Manter sistemas de garantia da qualidade com POPs p/ assegurar que os ensaios clínicos sejam conduzidos em consonância com o protocolo, a GCP e as exigências regulatórias Não consta CRO Qualquer tarefa ou função pode ser transferida desde seja especificada por escrito Perícia Médica Designar o pessoal médico qualificado para dar consultoria sobre questões ou problemas relativos ao ensaio clínico Desenho do Estudo Deve utilizar pessoal qualificado desde a elaboração do protocolo e dos CRFs até o preparo do relatório final

Seleção do Pesquisador
ICH E6 Doc. das Américas Dados do Estudo Estabelecer um Comitê Independente de Monitoramento de dados para avaliar o progresso da pesquisa, dados de segurança e eficácia. O CIMD pode recomendar o sponsor a continuar, modificar ou interromper um estudo Não consta Seleção do Pesquisador Selecionar o pesquisador que deve ser qualificado por meio de treinamento e experiência. O pesquisador deve ter recursos adequados para conduzir o ensaio clínico. Recebe o protocolo e a brochura atualizada e deve ter tempo suficiente para rever as informações fornecidas

ICH E6 Doc. das Américas Alocação de deveres e funções
Delegar deveres e funções Não consta Compensação a sujeitos de pesquisa Deve abranger os custos do tratamento dos sujeitos de pesquisa no caso de danos relativos ao estudo 251/97: diz que o financiamento não deve estar vinculado ao pagamento per capita dos sujeito de pesquisa Informações sobre o prod. de pesquisa Ao planejar os ensaios, o patrocinador deve assegurar que dados suficientes sobre segurança e eficácia de estudos não clínicos e/ou clínicos estejam disponíveis para apoiar a exposição humana pela via, nas dosagens, pela duração e na população a ser estudada. O patrocinador deve atualizar a Brochura do Pesquisador/Investigador à medida que novas informações se tornarem disponíveis. 251/97: diz que o patrocinador deve fornecer todos os dados referentes ao fármaco ao pesquisador. ( brochura do investigador, segurança, via de administração, dosagens, etc.

Autoridades Regulatórias Confirmação da Revisão CEP/IEP
ICH E6 Doc. das Américas Financiamento Os aspectos financeiros devem ser documentados em um acordo por escrito como parte do protocolo ou por meio de um acordo separado 196/96:define que o patrocinador é a pessoa física/jurídica que apóia financeiramente a pesquisa Notificação às Autoridades Regulatórias Deve submeter à autoridade regulatória uma solicitação de aceitação ou permissão para iniciar as pesquisas Não consta Confirmação da Revisão CEP/IEP Deve obter as avaliações do CEP com opinião favorável

ICH E6 Doc. das Américas Fabricação,
Embalagem, Rotulagem e Codificação Deve assegurar que o produto de pesquisa é fabricado de acordo com a GCP e é codificado e rotulado de forma que proteja o cegamento do estudo, se aplicável. Determinar as temperaturas aceitáveis, condições e períodos de armazenagens, etc. Não consta Fornecimento do Produto de Pesquisa O patrocinador é responsável pelo fornecimento do produto da pesquisa ao pesquisador/instituição durante o ensaio clínico e deve, dentro da estrutura regulatória aplicável. Cita o fornecimento do prod. pesquisa para os suj. após a participação no estudo caso a interrupção possa causar danos à saúde do mesmo Informações sobre segurança É responsável pela avaliação contínua da segurança do produto de pesquisa e deve notificar o pesquisador e as autoridades regulatórias sobre descobertas que possam afetar de forma negativa a segurança dos pacientes da pesquisa

ICH E6 Doc. das Américas Relatos de RAM Monitoramento
Tem manual específico Deve expedir o relato sobre todas as RAM tanto graves quanto inesperadas 196/96: diz que o patrocinador deve assumir as responsabilidades e dar assistência integral às compensações e danos decorrentes aos riscos associados ao prod. de pesquisa Monitoramento A monitoria se faz necessária antes, durante e após o estudo; embora em circunstâncias excepcionais o patrocinador pode determinar que a monitoria central em conjunção com alguns procedimentos ( como treinamento de investigadores e reuniões, e orientações extensivas) podem assegurar a condição apropriada do estudo de acordo com a GCP.A amostragem estatisticamente controlada pode ser um método aceitável para a seleção dos dados a serem verificados *Os direitos e o bem-estar dos sujeitos da pesquisa são protegidos; * Os dados relatados da pesquisa são precisos, completos e verificáveis a partir dos documentos fonte; * A condução do estudo está em conformidade com o protocolo/emendas atualmente aprovados, com as BPC e com as exigências regulatórias Não consta

Acesso aos registros/ protocolos
ICH E6 Doc. das Américas Acesso aos registros/ protocolos O patrocinador deve assegurar-se de que está especificado no protocolo ou outro acordo por escrito que o pesquisador/instituição dá acesso direto aos dados/documentos fonte para o monitoramento, as auditorias, a revisão do CEI/CIR e a inspeção regulatória relativos à pesquisa. O patrocinador deve verificar que cada sujeito consentiu, por escrito, o acesso direto a seu histórico médico original para monitoramento, auditoria, revisão do CEI/CIR e inspeção regulatória relativos à pesquisa. 196/96: diz que no protocolo deve conter a explicação das responsabilidades do patrocinador, do pesquisador e da instituição Auditoria É independente e separada do monitoramento de rotina.São avaliados: a condução da pesquisa clínica e o cumprimento do protocolo, POPs, GCP e exigências regulatórias aplicáveis. Não consta Descumprimento Tem manual específico Se o monitoramento ou a auditoria identificar descumprimento grave e/ou persistente por parte do pesquisador, o patrocinador deve encerrar a participação do mesmo na pesquisa e notificar prontamente as autoridades regulatórias

BROCHURA DO INVESTIGADOR

Brochura do Investigador
ICH E6 Doc. das Américas RES 39/08 Definição Mesma definição, apenas mais detalhada Compilação de dados clínicos e não-clínicos sobre o(s) produto(s) em investigação, que tenham relevância para seu o seu estudo em seres humanos. Comitê de Ética Independente / Comissão Institucional de Revisão (CEI/CIR) O CEI deve receber e ter disponível toda a documentação relativa ao estudo: o protocolo, as emendas ao protocolo, os formulários de TCLE e suas atualizações, um CV atualizado do PI, procedimentos de recrutamento, informações ao paciente, a brochura do investigador,... Não consta Responsabilidades do Investigador (Qualificações e Acordos Referentes ao Investigador) O investigador deve ter total familiaridade com o uso apropriado do(s) produto(s) da pesquisa, conforme descrito no protocolo, na BI atual, nas informações do produto e em outra fonte relevante de informação. (Comunicação com o CEI/CIR) Anexar junto ao pedido de aprovação p/ o CEI, uma cópia da BI atualizada.

ICH E6 Doc. das Américas RES 39/08 Responsabilidades do Investigador (Relatório de segurança) Todos os EAS’s devem ser relatados imediatamente ao patrocinador, exceto os EAS’s que o protocolo ou outro documento (por ex., a BI) identifica como não necessário relatar imediatamente. Não consta Responsabilidades do Patrocinador (Seleção do parocinador) Antes de entrar em acordo c/ um investigador, o sponsor deve fornecer a BI atualizada ao investigador. (Informações sobre o produto da pesquisa) O sponsor deve atualizar a BI – novas informações. (Monitoramento – Resp.monitor) Garantir que o investigador receba a BI atualizada.

ICH E6 RES 39/08 Introdução Definição – tendo a finalidade de fornece informações aos investigadores e a outros profissionais envolvidos no estudo(...) Proporciona a compreensão p/ sustentar o gerenciamento clínico dos sujeitos da pesquisa. Informações concisas, simples, objetiva, equilibrada e não promocional(...) Produto comercializado – preparar BI específica p/ nova utilização. Deve ser revista pelo menos anualmente e revisada quando necessário. Dependendo do estágio de desenvolvimento – revisões mais frequentes. De acordo com BPC, as novas informações devem ser comunicadas aos investigadores e CEI / autoridades regulatórias, antes de serem incluídas na BI. Sponsor = resp. pela atualização Investigador = resp. pelo fornecimento da BI atualizada ao CEP responsável. (ANEXO 1) Quais as informações que a BI deve conter – apenas citações

Considerações gerais: Página de título; Declaração de Confidencialidade; Conteúdo da BI: Índice; Resumo; Introdução; Propriedades físicas, químicas e farmacêuticas e formulação; Estudos não-clínicos; Farmacologia não-clínica, farmacocinética e metabolismo do produto em animais, toxicologia. Efeitos em seres humanos; Farmacocinética e metabolismo do produto em SH, segurança e eficácia e experiência comercial. Resumo de dados e orientações ao investigador;

Exemplo da capa: PÁGINA TÍTULO (exemplo) NOME DO PATROCINADOR Produto: Número da pesquisa: Nome(s) : Químico, Genérico (caso aprovado) Marca Comercial (caso permitido legalmente e desejado pelo patrocinador). BROCHURA DO INVESTIGADOR Número de Edição: Data de Lançamento: Substitui o Número de Edição Anterior: Data:

TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO (TCLE)

Termo de Consentimento Livre e Esclarecido - TCLE
GCP/ ICH E6 Doc. das Américas Definição Processo pelo qual um sujeito da pesquisa confirma voluntariamente sua disposição/desejo em participar de um determinado estudo, após ter sido informado de todos os aspectos relevantes a sua decisão de participar. O consentimento informado é documentado por meio de um formulário de consentimento escrito, assinado e datado. Anuência do sujeito da pesquisa e/ou de seu representante legal, livre de vícios(simulação, fraude ou erro), dependência, subordinação ou intimidação, após explicação completa e pormenorizada sobre a natureza da pesquisa, seus objetivos, métodos, benefícios previstos, potenciais riscos e o incômodo que esta possa acarretar, formulada em um termo de consentimento, autorizando sua participação voluntária na pesquisa. Quem elabora? Não menciona PI – Investigador Principal PI Apresentação Consiste em 2 partes: Informações ao sujeito da pesquisa Formulário de Consentimento para assinatura Consiste em 1 única parte: Folha de informações e formulário para assinatura são um só documento.

“ Termo de Consentimento Livre e Esclarecido”
Termo de Consentimento Livre e Esclarecido - TCLE GCP/ ICH E6 Doc. das Américas Apresentação (cont.) É intitulado: “Consentimento Informado” A folha de informações deve ser intitulada: “ Termo de Consentimento Livre e Esclarecido” e a página de assinatura: “ Autorização do Paciente – Termo de Consentimento Livre e Esclarecido” LINGUAGEM A linguagem utilizada deve ser prática, direta e compreensível aos sujeitos da pesquisa, aos representantes legais e se, aplicável, às testemunhas, independente do nível de escolaridade. Deve-se evitar termos técnicos e jurídicos.

GCP/ ICH E6 Doc. das Américas Autorização – Página de assinaturas Antes de sua participação no estudo, o sujeito da pesquisa (ou seu representante legal) deve assinar e datar PESSOALMENTE o TCLE, que também deve ser assinado pelo profissional que conduziu a obtenção do doc. O sujeito deve assinar e datar 1 via do TCLE. Uma cópia do documento fica com ele e a original, arquivada no centro. Durante a participação dele no estudo, o sujeito ou seu representante legal deve receber uma cópia assinada e datada das atualizações do TCLE datado e assinado, e uma cópia das eventuais emendas entregues aos sujeitos. O sujeito deve assinar e datar 2 vias do TCLE. Uma fica com ele e a outra é arquivada no centro.

GCP/ ICH E6 Doc. das Américas Conteúdo do TCLE O estudo envolve uma pesquisa Não consta Justificativa do estudo Os tratamentos do estudo e a probabilidade de randomização para cada tratamento Os procedimentos utilizados, incluindo os procedimentos invasivos As responsabilidades do sujeito Os aspectos do estudo que são experimentais Descrição de quaisquer riscos ou desconfortos ao sujeito e, qdo aplicável, a um embrião, feto ou bebê Descrição dos benefícios esperados. Qdo não se pretende obter nenhum benefício clínico ao sujeito, este deve ser informado

O valor que o sujeito receberá pela participação no estudo
Termo de Consentimento Livre e Esclarecido - TCLE GCP/ ICH E6 Doc. das Américas Conteúdo do TCLE (cont.) Descrição dos métodos alternativos existentes, com seus benefícios e riscos potencialmente importantes O valor que o sujeito receberá pela participação no estudo É estritamente proibido pagar um sujeito para q. ele participe de um estudo Indenização e/ou tratamento disponível para o sujeito no caso de eventuais danos decorrentes da pesquisa Despesas previstas, caso existam, para o sujeito da pesquisa pela sua participação no estudo (transporte, alimentação) A participação do sujeito no estudo é voluntário e ele tem a liberdade de se recusar a participar ou retirar seu consentimento, em qualquer fase do estudo, sem nenhuma penalidade ou perda de benefícios Confidencialidade dos registros será mantida para resguardar a privacidade dos sujeitos

GCP/ ICH E6 Doc. das Américas Conteúdo do TCLE (cont.) Que os registros identificando o sujeito serão confidenciais e, por lei, não serão publicamente acessados. Se os resultados do estudo forem publicados, a identidade do sujeito será confidencialmente mantida Não consta Que o sujeito ou seu representante legal serão informados a qq momento sobre informações relevantes que possam fazer com que o sujeito queira descontinuar o estudo O contato da pessoa responsável para se obter quaisquer informações relacionadas à pesquisa e aos direitos do sujeito e quem contatar no caso de qq dano relacionado à pesquisa As circunstâncias previstas e/ou as razões sob as quais a participação no estudo possa ser terminada

GCP/ ICH E6 Doc. das Américas Conteúdo do TCLE (cont.) A duração esperada da participação do sujeito no estudo Não consta O número aproximado de sujeitos envolvidos no estudo Não consta que se deva identificar o estudo/versão em nenhuma das resoluções Levar em consideração, nas pesquisas realizadas em mulheres em idade fértil ou em mulheres grávidas, a avaliação de riscos e benefícios e as eventuais interferências sobre a fertilidade, a gravidez, o embrião ou o feto, o trabalho de parto, o puerpério, a lactação e o recém-nascido (Res. 196/96 III. 3 u)

GCP/ ICH E6 Doc. das Américas Conteúdo do TCLE (cont.) No caso do estudo envolver menores ou sujeitos com demência grave (que só podem ser incluídos através do consentimento do representante legal), o sujeito deve ser informado sobre o estudo dentro de seu possível entendimento e, se capacitado, deve concordar em assinar e datar o consentimento pessoalmente. Casos em que haja qq restrição à liberdade ou ao esclarecimento necessários para o adequado consentimento, deve-se observar: Pesquisas envolvendo crianças e adolescentes, portadores de perturbação ou doença mental e sujeitos em situação de substancial diminuição em suas capacidades de consentimento, deverá haver: Justificação da escolha dos sujeitos, especificada no protocolo; Aprovação do CEP; Cumprimento das exigências do TCLE, por meio dos representantes legais; Informação ao sujeito, no limite de sua capacidade. (Res. 196/96 IV. 3 a)

GCP/ ICH E6 Doc. das Américas Conteúdo do TCLE (cont.) Idem anterior b) A liberdade de consentimento deverá ser garantida aos adultos e capazes, expostos à influência de autoridade: estudantes, militares, empregados, presidiários, internos em centros de readaptação, entre outros (ou seja, têm liberdade de escolher se querem ou não participar sem represálias); c) Caso o TCLE não seja registrado, tal fato deve ser documentado com todas as explicações e com o parecer do CEP; d) Sujeitos diagnosticados com morte encefálica: atestado de óbito; TCLE assinado pela famíla ou carta de próprio punho da pessoa; sem mutilação ou violação do corpo; sem ônus econômico adicional à família; sem prejuízo para outros pacientes aguardando internação/tratamento; possibilidade de obter conhecimento científico relevante, novo e que não possa ser obtido de outra forma; e) Em comunidades culturalmente diferenciadas, inclusive índigenas, deve-se contar com a anuência antecipada da comunidade através dos seus próprios líderes, não se dispensando, porém, esforços para obtenção do consentimento individual (Res. 196/96 IV. 3 b,c,d,e)

GCP/ ICH E6 Doc. das Américas Conteúdo do TCLE (cont.) As informações verbais ou escritas referentes ao estudo, incluindo o TCLE escrito, não devem conter nenhuma indicação que possa causar no sujeito ou em seu representante legal, a renúncia ou impressão de renúncia de seus direitos legais ou que isente ou cause isenção por parte do PI, instituição, patrocinador ou de seus agentes, no tocante às suas responsabilidades em casos de negligência (BR – Res. 196/96 V.7) Não consta Assegurar aos sujeitos as condições de acompanhamento, tratamento ou de orientação, conforme o caso, nos estudos de rastreamento; demonstrar a preponderância sobre riscos e custos (Res. 196/96: III. 3 q)

GCP/ ICH E6 Doc. das Américas Conteúdo do TCLE (cont.) Não consta (Res. 251/97: III. 2 j) Recomendar que a mesma pessoa não seja sujeito de estudo em novo projeto antes de decorrido 1 ano de sua participação em pesquisa anterior, a menos que possa haver benefício direto ao sujeito Antecedentes científicos e dados que justifiquem o estudo. Se o propósito for testar um novo produto ou dispositivo para a saúde, de procedência estrangeira ou não, deverá ser indicada a situação atual de registro junto a Agências Regulatórias do país de origem (Res. 196/96: IV. 2 b) A garantia de esclarecimentos, antes e durante o curso do estudo, sobre a metodologia, informando a possibilidade de inclusão em grupo controle ou placebo (Res. 196/96: IV. I e)

Sobre as amostras biológicas:
Termo de Consentimento Livre e Esclarecido - TCLE GCP/ ICH E6 Doc. das Américas Conteúdo do TCLE (cont.) Não consta Quando o mérito da pesquisa depender de alguma restrição de informações aos sujeitos, tal fato deve ser devidamente explicitado e justificado pelo PI e submetido ao CEP. Os dados obtidos a partir dos sujeitos do estudo não poderão ser usados para outros fins que os não previstos no protocolo e/ou no TCLE (Res. 196/96: IV.3 f) (Res. 347/05: 1.2) Sobre as amostras biológicas: Consentimento dos sujeitos do estudo doadores do material biológico, autorizando a guarda do material

Sobre as amostras biológicas:
Termo de Consentimento Livre e Esclarecido - TCLE GCP/ ICH E6 Doc. das Américas Conteúdo do TCLE (cont.) Não consta (Res. 347/05: 1.3) Sobre as amostras biológicas: Declaração de que todo novo estudo a ser feito com material biológico será submetido para aprovação do CEP da instituição e, quando for o caso, da CONEP (Res. 347/05: 3) O armazenamento poderá ser autorizado por 5 anos, quando houver aprovação do projeto pelo CEP e quando for o caso, pela CONEP, podendo haver renovação mediante solicitação da instituição depositária, acompanhada de justificativa e relatório das atividades de pesquisa desenvolvidas com o material

Amostras Biológicas Armazenadas: a) Justificativa do uso do material;
Termo de Consentimento Livre e Esclarecido - TCLE GCP/ ICH E6 Doc. das Américas Conteúdo do TCLE (cont.) Não consta (Res. 347/05: 6.2) Amostras Biológicas Armazenadas: Os protocolos de pesquisa que pretendam utilizar o material armazenado deverão incluir: a) Justificativa do uso do material; b) Descrição da sistemática de coleta e armazenamento, com definição de data de início ou período; c) Cópia do TCLE obtido quando do estudo em que foi colhido o material, incluindo autorização de armazenamento e possível uso futuro, se o armazenamento ocorreu a partir do estudo aprovado depois da resolução CNS 196/96; e d) TCLE específico para novo estudo; em caso de impossibilidade do consentimento específico para nova pesquisa (doador falecido, tentativas anteriores de contato ou outros) devem ser apresentadas as justificativas como parte do protocolo para apreciação do CEP, que dispensará ou não o consentimento individual

GCP/ ICH E6 Doc. das Américas Conteúdo do TCLE (cont.) Não consta (Res. 251/97: III.2 i) Dar acesso aos resultados de exame e tratamento ao médico do paciente e ou ao próprio paciente sempre que solicitado e ou indicado (Res. 301/00) Que se mantenha inalterado o item II.3 da referida Declaração de Helsinki: “ Em qualquer estudo médico, a todos os pacientes, incluindo os do grupo controle, se houver, deverá ser assegurado o melhor tratamento diagnóstico ou terapêutica comprovada.”

GCP/ ICH E6 Doc. das Américas Conteúdo do TCLE (cont.) Não consta O PI é obrigado a suspender a pesquisa imediatamente ao perceber algum risco ou dano à saúde do sujeito partipante do estudo, consequente à mesma, não previsto no TCLE. Do mesmo modo, tão logo constatada a superioridade de um método em estudo sobre outro, o projeto deverá ser suspenso, oferecendo-se a todos os sujeitos os benefícios do melhor regime. (Res. 196/96: V.3) (Res. 251/97: IV. 1 m) Assegurar por parte do patrocinador ou, na sua inexistência, por parte da instituição, PI ou promotor, acesso ao medicamento em teste, caso seja comprovada a sua superioridade em relação ao tratamento convencional

GCP/ ICH E6 Doc. das Américas Conteúdo do TCLE (cont.) Não consta O PI, o patrocinador e a instituição devem assumir total responsabilidade e dar assistência integral às complicações e danos decorrentes dos riscos previstos. (Res. 196/96: V.5) Os sujeitos que vierem a sofrer qualquer tipo de dano previsto ou não no TCLE e resultante de sua participação, além do direito à assistência integral, tem direito à indenização. (Res. 196/96: V.6)

Carta Circular # 23 CONEP/CNS/MS)
Termo de Consentimento Livre e Esclarecido - TCLE GCP/ ICH E6 Doc. das Américas Conteúdo do TCLE (cont.) Não consta Declaração de que os resultados da pesquisa serão tornados públicos, sejam eles favoráveis ou não. (Res. 196/96 VI. 2m e Carta Circular # 23 CONEP/CNS/MS) Quem aprova o TCLE? CEP/CEI – por escrito e antes do início do estudo CEP – por escrito e antes do início do estudo

Exigências Regulatórias
Termo de Consentimento Livre e Esclarecido - TCLE GCP/ ICH E6 Doc. das Américas Exigências Regulatórias Deve obedecer as exigências regulatórias relevantes, aderindo as normas de GCP e aos princípios éticos originados na Declaração de Helsinki. Deve obedecer várias leis e resoluções brasileiras, entre as quais: Resolução 196/1996 Resolução 251/1997 Resolução 340/2004 Resolução 347/2005 que se fundamentam em documentos internacionais, como a Declaração de Helsinki, o CIOMS, etc.

Comitê de ética

GCP/ ICH E6 Doc. das Américas
Definição Organização independente constituída de membros médicos, científicos e não-científicos, responsáveis por garantir a proteção de direitos, segurança e bem-estar de sujeitos de pesquisa envolvidos em um estudo, através, entre outros meios, de revisão, aprovação e inspeção contínua dos estudos, protocolos e emendas, bem como dos métodos e materiais a serem usados na obtenção e documentação do consentimento livre e esclarecido dos sujeitos de pesquisa. 196/ 96 - Colegiados interdisciplinares e independentes, com “munus público”, de caráter consultivo, deliberativo e educativo, criados para defender os interesses dos sujeitos da pesquisa em sua integridade e dignidade e para contribuir no desenvolvimento da pesquisa dentro de padrões éticos. Composição O CEP deve ter um número razoável de membros, que coletivamente sejam qualificados e experientes para revisar e avaliar os aspectos médicos, científicos e éticos do estudo proposto. Mínimo de 5 membros; Pelo menos um membro cuja área de interesse seja de carater não cientíico; Pelo menos um membro que seja independente da instituição ou do centro de estudo. 196/ 96 - Colegiado com número não inferior a 7 membros. Sua constituição deverá incluir a participação de profissionais da área da saúde, da ciências exatas, sociais e humanas, incluindo, por ex. Juristas, teólogos, sociólogos, filósofos, e pelo menos um membro da sociedade representando os usuários da instituição.

Responsabilidade Deve salvaguardar os direitos, a segurança e o bem-estar de todos os sujeitos de pesquisa. Uma atenção especial deve ser dada aos estudos que possam incluir sujeitos vulneráveis. Poderão convidar especialistas externos em áreas especificas para fornecer assistência qualificada. 196/ 96 - No caso de pesquisas em grupos vulneráveis, comunidades e coletividades, deverá ser convidado um representante, como membro “ad hoc” do CEP, para participar da análise do projeto específico. O CEP deve obter os seguintes documentos: Protocolo/emenda do Protocolo, termo de consentimento, atualizações do termo que o investigador propõe para utilização no estudo, procedimentos para o recrutamento dos sujeitos ( ex. Anúncios), Brochura do Investigador, informações de segurança disponíveis, informações sobre pagamento e indenizações disponíveis aos sujeitos de pesquisa, curriculum vitae atualizado do investigador e/ou documentos de comprovação de qualificações. 196/ 96 - O CEP deverá manter em arquivo o projeto, o protocolo e os relatórios correspondentes, por 5 anos após o encerramento do estuo

Responsabilidade CEP deve considerar as qualificações do investigador para o estudo proposto, documentadas em curriculum vitae e/ou qualquer outro documento relevante solicitado pelo CEP. Não Consta O CEP deve revisar os estudos clínicos propostos dentro de um tempo razoável, e documentar seu parecer por escrito, identificando claramente o estudo, os documentos revistos e as datas para o seguinte: Aprovação/parecer favorável; Modificações necessárias antes da aprovação/parecer favorável; Reprovação/parecer desfavorável; Término/suspensão de qualquer aprovação/parecer favorável anterior. 196/ 96 - Emitir parecer consubstanciado por escrito, no prazo máximo de 30 dias, identificando com clareza os ensaio, documentos estudados e data de revisão. Aprovado; Com pendência; Retirado, quando transcorrido o prazo; Não aprovado; Aprovado e encaminhado com devido parecer, para apreciação pela CONEP quando necessário. CEP deve conduzir a revisão continua de cada estudo em andamento, em intervalos proporcionais ao grau de risco envolvido para os sujeitos de pesquisa, mas sempre pelo menos uma vez ao ano. 196/ 96 - Acompanhar o desenvolvimento dos projetos através de relatórios anuais dos pesquisadores; 251/97 - solicitar ao pesquisador principal os relatáorios parciais e final, estabelecendo os prazos (no mínimo um relatório semestral) de acordo como as características da pesquisa.

251/97 – O CEP deve aprovar a justificativa de uso de placebo.
GCP/ ICH E6 Doc. das Américas Responsabilidade Não consta. 251/97 – O CEP deve aprovar a justificativa de uso de placebo. O CEP deverá rever tanto a quantia quanto a forma de pagamento realizado aos sujeitos da pesquisa, a fim de certificar-se da inexistência de ou de influências impróprias sobre esses sujeitos da pesquisa. Os pagamentos aos sujeitos da pesquisa devem ser pré-fixados, e não depender integralmente do fato do sujeito da pesquisa participar até a conclusão do estudo. Não há pagamento ao Sujeito de Pesquisa. Consta que os membros do CEP também não poderão ser remunerados no desempenho da sua tarefa. 251/97 – comunicar à CONEP e a SVS/MS a ocorrência de eventos adversos graves; Votação/ Emissão de parecer Apenas os membros do CEP que forem independentes do investigador e do patrocinador do estudo deverão votar/fornecer parecer sobre assuntos ligados ao estudo. 196/ 96 - Os membros do CEP deverão se isentar de tomada de decisão, quando diretamente envolvidos na pesquisa em análise.

Comissão Nacional de Ética em Pesquisa - CONEP
Resolução 196/96: A comissão Nacional de Ética em Pesquisa – CONEP/MS é uma instância colegiada, de natureza consultiva, deliberativa, normativa, educativa, independente, vinculada ao Conselho de Saúde; Composta por: pessoas multi e transdisciplinar de ambos os sexos e deverá possuir 13 membros titulares e seus respectivos suplentes, devendo 5 deles personalidades destacadas do campo em ética em pesquisa, e 8 personalidades com destaque nos campos da teologia, jurídico e outros; Poderá contar com consultores e membros “ad hoc”, assegurando a representação dos usuários;

Atribuições: Estimular a criação de CEPs institucionais e de outras instâncias; Registrar os CEPs intitucionais e de outras instâncias; Aprovar, no prazo de 60 dias, e acompanhar os protocolos de pesquisa em áreas temáticas especiais tais como: genética humana, reprodução humana, fármacos, vacinas, equipamentos, insumos e dispositivos para a saúde novos; novos procedimentos ainda não consagrados na literatura; populações indígenas , aspectos de biossegurança, pesquisas coordenadas no exterior, e projeto que a critério do CEP seja julgado necessário análise da CONEP.

Rever responsabilidades, proibir ou interromper pesquisas , definitivas ou temporariamente, podendo requisitar protocolos para revisão ética inclusive, os já aprovados pelo CEP; Informar e assessorar o MS, o CNS e outras instâncias do SUS, bem como do governo e da sociedade, sobre questões éticas relativas à pesquisa em seres humanos;

Declaração de helsinque 2008

Declaração de Helsinque 2008
Princípios éticos para as pesquisas médicas em seres humanos adotado pela 18ª Assembléia Médica Mundial Helsinque, Finlândia, junho de 1964; Em outubro/2008 em Seoul, Coréia do Sul; aconteceu a proposta de modificação da Declaração de Helsinque, pautada na Assembléia Geral da Associação Médica Mundial; As maiores modificações na declaração foram a respeito do acesso ao produto em estudo, uso de placebo, e estudos envolvendo crianças.

Resolução nº 404/2008 Em agosto de 2008, baseada na Declaração de Helsinque/2000, na Res. nº 196/96, na Res. CNS 251/87, e na discussão de modificação da Declaração de Helsinque que aconteceria em outubro de 2008 o Conselho Nacional de Saúde homologou a Resolução nº 404/ que fala: - Sobre o acesso aos cuidados de saúde: No final do estudo, todos os pacientes participantes devem ser assegurados o acesso aos melhores métodos comprovados profiláticos, diagnóstico e terapêutico identificados pelo estudo; - Utilização de placebo: os benefícios, riscos, dificuldades e efetividade de um novo método devem ser testados comparando-os com os melhores métodos profiláticos, diagnósticos e terapêuticos atuais. Isto não exclui o uso de placebo ou de nenhum tratamento em estudos onde não existam métodos provados de profilaxia, diagnóstico e tratamento.

obrigado

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