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Plantas medicinais brasileiras: potencial para novos agentes anticâncer? João Ernesto de Carvalho Faculdade de Ciências Farmacêuticas Divisão de Farmacologia.

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1 Plantas medicinais brasileiras: potencial para novos agentes anticâncer? João Ernesto de Carvalho Faculdade de Ciências Farmacêuticas Divisão de Farmacologia e Toxicologia - CPQBA Universidade Estadual de Campinas

2 Câncer: Aspectos históricos Egípcios: a.C. Egípcios: a.C.   Papirus de Edwin Smith (1862): 5 metros   1ª. menção ao câncer de mama (8 mulheres)   Papirus de Ebers (Georg Moritz Ebers – 1873): 10 metros   900 fórmulas e 400 drogas   Descrições: câncer uterino e de mama   Tratamento por cirurgia e cauterização Morrison, WB. J. Vet. Intern. Med. 2010; 24:

3 Aspectos históricos Hipócrates ( a.C.) Hipócrates ( a.C.)   Carcinos (Grego): semelhança com caranguejo Galeno ( a.C.) Galeno ( a.C.)   Onkos (grego): tumor, inchaço Tratamento Tratamento   cirurgia, cauterização, pastas cáusticas, sangrias, minerais, ervas Doença incurável Doença incurável   predominante até meados do sec. XX Morrison, WB. J. Vet. Intern. Med. 2010; 24:

4 Câncer Grupo de doenças Grupo de doenças   Acúmulo de mutações:   perda de função (ausência de diferenciação)   proliferação incontrolada   invasividade   metástase   capacidade para adquirir resistência Incidência Incidência   1 em cada 5 indivíduos não fumantes   segunda causa de morte   INCA 2012: casos novos Idade Idade    expectativa de vida  incidência

5 Tipos de câncer com maior incidência

6 Tratamento Cirúrgico Radioterápico Quimioterápico

7 Aspectos históricos Dioscórides (século I) Dioscórides (século I)   Tratamento   Açafrão-do-Prado (Colchicum autumnale L.)   Albert Pierre Dustin (belga): 1938 Colchicina   tratamento de animais com câncer   Plantas do gênero Vinca (Catharanthus) Morrison, WB. J. Vet. Intern. Med. 2010; 24:

8 Aspectos históricos Ibn Sina (Avicena): Irã   Al-Qanun fi al-Tibb – “O Cânone da Medicina”   Base da medicina: Islã, Índia, Ásia, Europa   Tratamento do câncer com arsênico Morrison, WB. J. Vet. Intern. Med. 2010; 24:

9 Aspectos históricos 1796 Thomas Fowler (inglês): 1796 Thomas Fowler (inglês):   trióxido de arsênico: febres, malária, dor de cabeça 1865 Heirich Lissauer (alemão): 1865 Heirich Lissauer (alemão):   leucemias e linfomas até 1930 China: Trióxido de arsênio China: Trióxido de arsênio   leucemia promielocítica aguda (LPA) FDA 2000: estudos clínicos randomizados FDA 2000: estudos clínicos randomizados   Primeira linha no tratamento da LPA Morrison, WB. J. Vet. Intern. Med. 2010; 24:

10 Início do século XX Paul Ehrlich Paul Ehrlich   Síntese de compostos com arsênico   arsfenamina (salvarsan): sífilis   Nobel fisiologia/medicina de 1908   Quimioterapia:   o uso de produtos químicos para o tratamento de doenças   desenvolvimento de modelos experimentais   modelos transplantáveis:   Sarcoma 37 (S37), Sarcoma 180 (S180), Carcinossarcoma de Walker 256, Tumor ascítico de Ehrlich (carcinoma de mama) DeVita, Jr and Chu. Cancer Res. 2008;68:

11 II Guerra Mundial

12 Gás mostarda (vesicante) Gás mostarda: 1822 Inglaterra Gás mostarda: 1822 Inglaterra   primeira guerra e acidentes na segunda   autópsias: depleção da medula óssea e linfonodos   Louis Goodman and Alfred Gilman   animais com tumor linfoide   Gustaf Lindskog (1943)   paciente com linfoma não Hodgkin   primeira possibilidade de cura Chabner and Roberts Jr. Nature Reviews 2005;5: DeVita, Jr and Chu. Cancer Res. 2008;68:

13 Agentes alquilantes Alquilação do N7 da guanina Rang & Dale. Farmacologia 7a. Ed. 2011

14 Agentes alquilantes Nitrossoureias: carmustina, lomustina Nitrossoureias: carmustina, lomustina Bussulfano Bussulfano Dacarbazina, procarbazina Dacarbazina, procarbazina Compostos de platina: cisplatina e carboplatina Compostos de platina: cisplatina e carboplatina

15 Antifolatos (Antimetabólitos) ácido fólico ácido fólico   deficiência: anemia megaloblástica   ≈ mostardas nitrogenadas Sidney Farber Sidney Farber   síntese de derivados: metotrexato   Leucemia linfoblástica aguda (LLA) crianças   Coriocarcinoma:   primeiro tumor sólido com remissão total   Mecanismo de ação   inibição da DHFR → ↓timidilato → nucleotídeos de purina → replicação do DNA

16 Rang & Dale. Farmacologia 7a. ed., 2011 Antifolatos

17 Antimetabólitos George Hitchings e Gertrude Elion, 1951 (6-tioguanina; 6-mercaptopurina) “rational drug design” Prêmio Nobel de Fisiologia/Medicina, 1988 Rang & Dale. Farmacologia 7a. ed DeVita, Jr and Chu. Cancer Res. 2008;68:

18 II Guerra Mundial Produtos de origem microbiana antibióticos

19 Segunda guerra mundial - antibióticos   Triagem de compostos obtidos de micro-organismos   Streptomyces parvulus (Actinobactéria): actinomicina D cromopeptídeo actinosina   Ligação ao DNA: intercalação entre os pares de base guanina-citosina →inibição da transcrição do DNA pela RNA-polimerase tratamento do câncer infantil rabdomiossarcoma e tumor de Wilms

20 Antibióticos Streptomyces peuceticus Streptomyces peuceticus Antraciclinas Antraciclinas ▫ ▫ daunorrubicina, doxorrubicina (adriamicina), idarrubicina, epirrubicina ▫ ▫ Mecanismo de ação;   intercalação DNA   inibição da topoisomerase II   geração de radicais livres (cardiotoxicidade) ▫ ▫ Linfomas, carcinoma de mama metastático, sarcomas

21 Cataranthus roseus L. (vinca rosea) – Madagascar Alcaloides Alcaloides ▫ ▫ vimblastina, vincristina, vindesina Mecanismo de ação Mecanismo de ação ▫ ▫ Ligação específica com a β- tubulina bloqueando sua polimerização com a α- tubulina em microtúbulos → ↓ fuso mitótico Usos Usos ▫ ▫ Leucemias, linfomas, câncer de testículo, mama, pulmão, neuroblastoma, tumor de Wilms, rabdomiossarcoma Eli Lilly Company

22 Camptotheca acuminata Decne – China Alcaloides Alcaloides ▫ ▫ Camptotecina → topotecana, irinotecano Mecanismo de ação Mecanismo de ação ▫ ▫ inibição da Topoisomerase I Usos Usos ▫ ▫ colorretal, ovário, pulmão pequenas células

23 Podophyllum peltatum L. – América e Ásia Lignanas Lignanas ▫ ▫ Epipodofilotoxina → etoposida, teniposida Mecanismo de ação Mecanismo de ação ▫ ▫ Estabilização do complexo TopoisomeraseII/DNA Usos Usos ▫ ▫ Leucemias, linfomas, testículo, pulmão, mama, sarcoma de Kaposi

24 Taxus baccata L. e Taxus brevifolia Nutt. Diterpenos Diterpenos ▫ ▫ paclitaxel, docetaxel Mecanismo de ação Mecanismo de ação ▫ ▫ Ligação à β-tubulina inibindo a formação dos microtúbulos Usos Usos ▫ ▫ mama, ovário, bexiga, esôfago, pulmão, próstata, cabeça e pescoço

25 síntese de purinas purinas pirimidinas síntese de pirimidinas ribonucleotídeos desoxirribonucleotídeosdesoxirribonucleotídeos DNADNA RNARNA proteínasproteínas enzimas, etc. microtúbulosmicrotúbulos pentostatina 6-mercaptopurina6-tioguanina6-mercaptopurina6-tioguanina metotrexatometotrexato bleomicinasetoposidateniposidableomicinasetoposidateniposida dactinomicinadaunorrubicinadoxorrubicinamitoxantronadactinomicinadaunorrubicinadoxorrubicinamitoxantrona L-asparaginaseL-asparaginase palaazaribinapalaazaribina hidroxiuréiahidroxiuréia 5-fluorouracil5-fluorouracil citarabinacitarabina agentes alquilantes mitomicinacisplatinaprocarbazina mitomicinacisplatinaprocarbazina alcalóides da vinca colchicina,taxanos colchicina,taxanos

26 Quimioterápicos de origem natural Cragg, GM and Newman, DJ. Phytochem. Rev. 8: , 2009 Agentes anti-infecciosos: 70% Agentes anti-infecciosos: 70% Agentes anticancerígenos: 63% Agentes anticancerígenos: 63%

27 Triagem farmacológica in vivo Até 1985   leucemias murinas: L1210 e P388 NCI: 1955 – 1985   compostos testados Resultados obtidos   seleção de compostos para tumores de crescimento rápido (leucemias e linfomas)  deficiência de drogas para tumores sólidos  (?)  seleção tendenciosa doença-orientada (?)

28 Painel de linhagens tumorais NCI Pulmão(9) Cólon(7) Melanoma(8) Próstata(2) Mama(8) Ovário(6) Renal(8) Cérebro(6) Hematopoiético(6)

29 Objetivos da triagem in vitro (1985) Triagem de um número elevado de drogas Linhas celulares representando 9 tipos de tumores malignos humanos Descoberta de novas classes químicas de drogas anticancerígenas Mecanismo de ação Triagem doença orientada / seletividade (?)

30 Plantas medicinais brasileiras: potencial para novos agentes anticâncer?

31

32 Programa CPQBA: financiamento CNPq - espécies da Amazônia   CPQBA, INPA Fapesp - espécies do Cerrado - SP   CPQBA, IB CNPq – Modelo animal: Hollow Fiber Fapesp – programa BIOTA – espécies do estado SP CPQBA: recursos extraorçamentários

33 Trabalho pluridisciplinar Divisão de Agrotecnologia (CPQBA) e Departamento de Botânica IB-Unicamp Divisão de Fitoquímica (CPQBA) Divisão de Química Orgânica e Farmacêutica (CPQBA) Divisão de Microbiologia (CPQBA) Divisão de Recursos Microbianos (CPQBA) Divisão de Farmacologia e Toxicologia Colaborações com outros Institutos Nacionais e Internacionais

34 CPQBA: linhagens de câncer humano Leucemia (K 562) Leucemia (K 562) Pulmão (NCI H460) Pulmão (NCI H460) Mama (MCF 7) Mama (MCF 7) Ovário com fenótipo de resistência à múltiplas drogas (NCI ADR) Ovário com fenótipo de resistência à múltiplas drogas (NCI ADR) Melanoma (UACC 62) Melanoma (UACC 62) Rim (786 0) Rim (786 0) Cólon (HT 29) Cólon (HT 29) Ovário(OVCAR 03) Ovário(OVCAR 03) Próstata (PCO 3) Próstata (PCO 3) Glioma (U251) Glioma (U251)

35 Teste em cultura de células

36

37 Parâmetros GI50, TGI e LC50 GI50 TGI LC50 In vitro Antiproliferative Activity Tipo celularNome LeucemiaK-562 OvárioOVCAR-03 Renal786-0 PróstataPC0-3 CólonHT-29 PulmãoNCI-460 MamaMCF-7 O. ResistenteNCI-ADR MelanomaUACC-62 LC50 TGI LC50 GI50 TGI LC50

38 Active products

39 EBD and active fractions

40 Coleta e Identificação Material vegetal Extrato orgânico Material vegetal Extratohidroalcoólico diclorometano etanol 70% Teste atividade antiproliferativa segundacoleta Fracionamento dos extratos ativos

41 Fracionamento Teste atividade antiproliferativa Isolamento princípios ativos Teste atividade antiproliferativa Identificação princípios ativos Estudos agronômicos e cultivo Identificação princípios ativos Extração e isolamento em escala piloto síntese

42 Mecanismo de ação Testes em modelos animais Formulaçãofarmacêutica Toxicologiapré-clínica Estudos clínicos Fases I, II, III e IV Testes in vivo

43 Atividade antiproliferativa Cerrado Ativos (concentração elevada) 53% Ativos (dose-dependente) 20% Inativos 27% Inativos 56% Amazônia Ativos (concentração elevada) 41% Ativos (dose-dependente) 3%

44 Botanical material – Fapesp Biota 99 Species (198 extracts) CPQBA – Experimental field of the Division of Agro- technology CPQBA – Experimental field of the Division of Agro- technology Reserva Biológica do Alto da Serra de Paranapiacaba – SP Reserva Biológica do Alto da Serra de Paranapiacaba – SP Reserva Ecológica e Experimental de Mogi-Guaçu – SP Reserva Ecológica e Experimental de Mogi-Guaçu – SP Parque Estadual da Ilha do Cardoso – Cananéia – SP Parque Estadual da Ilha do Cardoso – Cananéia – SP

45 In vitro anticancer results 200 extracts (100 species) 200 extracts (100 species)   Extracts from 38 species:   good correlation between effects and concentrations   78% dichloromethanic extracts:   low-medium polarity substances

46 Modelos experimentais: animais de laboratório

47 Ehrlich ascitic tumor in mice Inoculation 0,5 mL 10 4 cells of Ehrlich Tumor Intraperitoneal injection 4 th, 11 th and 18 th day: treatments: negative control: saline; positive control: doxorrubicin 5 mg/ kg and EBD in doses 100, 200 and 400 mg/ kg Post-inoculation Number of deaths and day of death: ANOVA and Kaplan- Meyer Survival Curve n=10

48 Curva de sobrevida

49 Pletismômetro: tumor de pata

50 Ehrlich: tumor de pata

51 Melanoma B16: metástase pulmonar

52 Croton: extrato bruto

53

54 tumor de pata Psidium guajava L. tumor de pata

55 control Doxo P. guajava 50 mg/kg peso relativo do útero

56 Metodologias em desenvolvimento Tumor xenográfico Citometria de fluxo

57 Desenvolvimento Cataranthus roseus 1950 Redimento: Vincristina: % Vimblastina: 0,01% Produção por síntese e semi- síntese 10 anos para lançamento Estudos com derivados obtidos por síntese ainda em desenvolvimento Camptotheca acuminata Camptotecina:  toxicidade Isolamento 1966 Síntese derivados: Topotecan e Irinotecan FDA: anos para lançamento Síntese e produção em escala de novos derivados em desenvolvimento Podophyllum peltatum 1 a. USP 1820 Isolamento 1880 Podofilotoxina: Anticâncer 1942  toxicidade Síntese derivados: Etoposida Teniposida FDA: Etoposida 1983 Teniposida 1992 Desenvolvimento de novos derivados Taxus brevifolia Coleta NCI Taxol (paclitaxel): 1971 Produção por semi-síntese FDA: Paclitaxel 1992 Docetaxel: 1996 Diversos análogos sintéticos em desenvolvimento

58 síntese de purinas purinas pirimidinas síntese de pirimidinas ribonucleotídeos desoxirribonucleotídeosdesoxirribonucleotídeos DNADNA RNARNA proteínasproteínas enzimas, etc. microtúbulosmicrotúbulos pentostatina 6-mercaptopurina6-tioguanina6-mercaptopurina6-tioguanina metotrexatometotrexato bleomicinasetoposidateniposidableomicinasetoposidateniposida dactinomicinadaunorrubicinadoxorrubicinamitoxantronadactinomicinadaunorrubicinadoxorrubicinamitoxantrona L-asparaginaseL-asparaginase palaazaribinapalaazaribina hidroxiuréiahidroxiuréia 5-fluorouracil5-fluorouracil citarabinacitarabina agentes alquilantes mitomicinacisplatinaprocarbazina mitomicinacisplatinaprocarbazina alcalóides da vinca colchicina,taxanos colchicina,taxanos

59 Biologia do câncer

60 Biologia do Câncer Ciclo celular Ciclo celular Citocinas Citocinas Fatores de transcrição Fatores de transcrição Fatores de crescimento Fatores de crescimento Ambiente tumoral Ambiente tumoral Angiogênese Angiogênese Genética do câncer Genética do câncer Células tronco Células tronco Inflamação e câncer Inflamação e câncer Imunologia Imunologia Hormônios e câncer Hormônios e câncer Carcinogênese Carcinogênese Metástase Metástase Hanahan D & Weinberg RA. (2011). Cell, 144:

61 Drogas que atuam no microambiente tumoral Inibidores de angiogênese Inibidores de quinases Antagonistas hormonais Inibidores de aromatase Inibidores do processo inflamatório Anticorpos monoclonais Inibidores de crescimento de fibroblastos Drogas que atuam sobre componentes da matriz extracelular:   colágeno, proteoglicanos, glicoproteínas, integrinas

62 Hormônios e câncer Próstata e Mama

63 Hormônios e agentes relacionados Charles Huggins: terapia hormonal   câncer de próstata com estrógenos   Nobel de Fisiologia/Medicina Terapia de Privação Androgênica (TPA)   castração cirúrgica: orquiectomia bilateral   castração química   resultados paliativos   ↓dor óssea, ↓fraturas patológicas, ↓compressão da medula espinhal, ↓obstrução da uretra, ↑sobrevida

64 Hormonioterapia no câncer de mama Antiestrogênios Antiestrogênios   Moduladores seletivos dos RE   efeitos estrogênicos e antiestrogênicos   Tamoxifeno   ↓mortalidade nos países ocidentais (terapia adjuvante)   uso preventivo em pacientes de elevado risco (BRCA1,BRCA2)   menor incidência de osteoporose (atividade estrogênica)

65 Glicocorticoides Atividade antiproliferativa e apoptótica Atividade antiproliferativa e apoptótica   linfócitos → leucemias e linfomas   leucemia linfoblástica aguda ou indiferenciada da infância   neoplasias linfoides: linfomas, mieloma múltiplo, leucemia linfocítica crônica (LLC)

66 Terapêutica Imunológica Anticorpos monoclonais Fatores extracelulares Fatores de membrana Impacto terapêutico variável Custos elevados Rang & Dale. Farmacologia 7a. Ed De Vita VT & eds. Cancer: Principles and Practice of Oncology 2011

67 Anticorpos monoclonais Rituximabe: antígeno CD20 Rituximabe: antígeno CD20   linfoma de céls. B, Leucemia Linfocítica Crônica (LLC) Alentuzumabe: Antígeno CD52 Alentuzumabe: Antígeno CD52   LLC de céls B, linfoma de células T. Gentuzumabe: Antígeno CD33 Gentuzumabe: Antígeno CD33   Leucemia Mielocítica Aguda (LMA) Trastuzumabe: Antígeno HER2/neu (ErbB2) Trastuzumabe: Antígeno HER2/neu (ErbB2)   Câncer de Mama Cetuximabe: Antígenos EGFR (ErbB1) Cetuximabe: Antígenos EGFR (ErbB1)   colorretal, pulmão não pequenas células, pâncreas, mama Bevacizumabe: Antígeno VEGF Bevacizumabe: Antígeno VEGF   colorretal

68 Ativadores de linfócitos T Interleucina 2, interferon alfa Célula tumoral Célula T De Vita VT & eds. Cancer: Principles and Practice of Oncology 2011 câncer renal mestático e melanoma metastático Terapêutica Imunológica

69 Triagem de elevado rendimento: Brian Druker et al, 2006: imatinibe Inibição da proteína com atividade tirosina quinase BCR-ABL Leucemia mieloide crônica Tumor estromal gastrintestinal (GIST) Terapêutica Alvo Específica De Vita VT & eds. Cancer: Principles and Practice of Oncology 2011 IMATINIBE

70 Inibidores de tirosina quinase Inibidores do fator de crescimento da epiderme (EGFR)   EGFR: ErbB1 ou HER1   Gefitinibe:   câncer de pulmão de células não pequenas   Erlotinibe:   câncer de pulmão de células não pequenas   câncer de pâncreas Efeitos adversos   diarreia, exantema acneiforme, anorexia, fadiga, náuseas, vômitos, retenção de líquidos, derrame pleural, hepatoxicidade

71 Inibidores da angiogênese Judah Folkman, 1971   angiogênese e desenvolvimento tumoral   fatores angiogênicos   VEGF, FGF, TGF-β, PDGF Bevacizumabe: anticorpo contra o VEGF-A   associação com quimioterapia citotóxica:   pulmão, colorretal, mama, renal: ↑eficácia   efeitos adversos: lesão vascular e hemorragia

72 Inibidores da angiogênese Sunitinibe e sorafenibe   inibição proteína tirosina quinase VEGF   câncer de células renais metastático   carcinoma hepatocelular   Efeitos adversos   sangramento, hipertensão, proteinúria, fadiga, hipotireoidismo, mielossupressão

73 Doenças crônicas e câncer Agentes/proceso inductor Tipo de cáncer Helicobacter pylori (bactéria) gástrico y linfoma de mucosa gástrica Enfermedad inflamatoria intestinal colon Prostatitispróstata Hepatitis B y C hígado Reflujo ácido, alcohol, humo esófago Sílice, humo, asbesto (amianto) pulmón Humo/Pancreatitis crónica páncreas Vírus do Papiloma Humano (HPV) Vírus do Papiloma Humano (HPV) colo uterino colo uterino Bacterióidesbexiga Schistosoma mansoni ( Schistosoma mansoni (esquistossomose)colon

74 Prevenção Tabaco: 40% das mortes provocadas por câncer Tabaco: 40% das mortes provocadas por câncer Infecções e câncer (20%): Papiloma, hepatite B Infecções e câncer (20%): Papiloma, hepatite B  desenvolvimento de vacinas Processos inflamatórios crônicos Processos inflamatórios crônicos Antiestrogênicos: câncer de mama Antiestrogênicos: câncer de mama Finasterida: câncer de próstata Finasterida: câncer de próstata Ácido acetilsalicílico (aspirina): câncer colorretal Ácido acetilsalicílico (aspirina): câncer colorretal Exames preventivos Exames preventivos Mudança de hábitos alimentares Mudança de hábitos alimentares Informação Informação

75 Estratégias Tratamento ▫ ▫ Cirúrgico ▫ ▫ Radioterápico ▫ ▫ Quimioterápico   Agentes alquilantes   Antimetabólitos   Antibióticos citotóxicos   Produtos naturais   Hormonioterapia   Imunoterapia   Anti-inflamatórios   Antiangiogênicos Terapia combinada ▫ ▫ adjuvante ▫ ▫ neoadjuvante ▫ ▫ curativa ▫ ▫ paliativa Diagnóstico precoce Prevenção

76 Siegel et al. Cancer Statistics, CA CANCER J CLIN, 2013;63:11-30 Mortalidade por Câncer nos EUA: Homens

77 Siegel et al. Cancer Statistics, CA CANCER J CLIN, 2013;63:11-30 Mortalidade por Câncer nos EUA: Mulheres

78 Mortalidade por câncer: Brasil – Homens Mortalidade por câncer: Brasil – Mulheres

79 Adriana Della Torre Ana Lúcia T. G. Ruiz Ana Paula Oliveira Ana Possenti Débora B. Vendramini Costa Fabiana R. Nonato Gabriela Marchetti Giovanna B. Longato Giovanna Fiorito Humberto M. Spindola Jéssica Giroto Karin Maia Monteiro Larissa Shiozawa Lucas Lopes Lucas Terra Villar Mariana Cecchetto Michelle Pedroza Jorge Paula A. Monteiro Paula P. de Paiva Rafael Rosolen T. Zafred Sirlene Valério Tinti Thais Petrochelli Banzato Vanessa Helena S. Souza

80

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