Farm. Denise de S. G. Silveira. Programa Introdução a Validação Regulamentação Metodologia Tipos de validação Plano Mestre de Validação Planos de Qualificação.

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1 Farm. Denise de S. G. Silveira

2 Programa Introdução a Validação Regulamentação Metodologia Tipos de validação Plano Mestre de Validação Planos de Qualificação

3 Bolo da Vó O que é preciso fazer para que o bolo fique igualzinho ao da sua Vó? Da sua Vó !!! O que é preciso para fazer este bolo? FogãoDegustaçãoReceita Cozinha FogãoIngredientes BOLO DA VÓ

4 E se trocarmos a sua avó? Como fazer um bolo igualzinho ao dela? Como podemos compensar a troca? Padronizar: equipamentos, parâmetros, ingredientes, cozinha Definir: critérios de aceitação, método específico de degustação Convencer a vó a ensinar a fazer o bolo

5 Como atestar que é possível fazer o bolo igualzinho ao da vó? Detalhar tudo Fazer o bolo Chamar a família Tirar fotos e gravar depoimentos Repetir o ciclo mais duas vezes

6 E na Indústria Farmacêutica? Como fazer um medicamento sempre da mesma forma? Como provar que é possível fazer um medicamento sempre da mesma forma?

7 E na Indústria Farmacêutica? Uma operação/processo validado assegura a produção de lotes uniformes que atendem às especificações requeridas. A validação por si só não melhora os processos. Ela pode confirmar ou não, dependendo do caso, que o processo foi adequadamente desenvolvido e que se encontra sob controle. RDC 210/2003

8 Definições

9 Por que validar? Requisito regulatório Requisito do produto final Evitar reclamações Reduzir a dependência de controle e testes (processos mais robustos) Aumentar a produtividade (diminuição de retrabalhos) Dar suporte a novos processos/produtos (entendimento profundo do processo) Reduzir custos operacionais Garantir a segurança e eficácia do produto, bem como a consistência do processo produtivo

10 Quando começa e termina a Validação... Começa quando surge a necessidade de um novo processo, equipamento...... Termina quando se obsoleta o equipamento, descontinua-se um produto. A validação está presente durante todo o ciclo de vida de um equipamento, processo

11 Abrangência da Validação Máquina Manutenção Qualificação de equipamentos Calibração Meio AmbienteMão de obra Materiais Método de análise Método de fabricação Qualificação de áreas limpas Manutenção Validação de Métodos Treinamento Validação de limpeza Validação de processo Qualificação de fornecedores Medicamento com qualidade

12 Tenho que validar tudo? Foco nas etapas críticas Parâmetros críticos Identificar os parâmetros críticos do processo e a metodologia de controle dos mesmos Os parâmetros críticos são aqueles que podem impactar diretamente na qualidade do produto Especificar limites de operação e tolerância

13 Análise de Risco Finalidade Não deixar escapar nenhum ponto crítico, Economia de recursos, Priorização Tomar a decisão sobre o processo. Como identificar riscos? Análise de desvios, reclamações de mercado, especificações do produto e através de experiência com equipamento/processo

14 Simulação do processo asséptico Media Fill Conforme USP 29 NPP é considerada manipulação de Médio Risco Validação do processo/técnica asséptica Freqüência : anual Meio de cultura: TSB ( caldo caseína-soja ) Controle positivo (promoção de crescimento) Controle Negativo

15 Premissas para validação Garantia de que os resultados são confiáveis Garantia de que os equipamentos do processo estão de acordo com as especificações (técnicas e funcionais) Garantia de que as instalações e utilidades são adequadas Garantia que os operadores e pessoal técnico estão aptos a executar as tarefas Todo o processo deve estar ocorrendo com a garantia de passos anteriores validados e qualificados Manutenção da condição de validação

16 Uso Inadequado da Estatística Números são como pessoas: torture-os o suficiente e eles irão lhe dizer qualquer coisa O uso inadequado da estatística em papers científicos data de mais de 70 anos Muitas pesquisas descrevendo erros estatísticos na literatura médica com taxas de erros variando de 30-90% Literatura biomédica: aproximadamente metade dos artigos usam métodos estatísticos incorretos Fonte: Common Statistical Erros - 2005

17 Ferramentas Estatísticas Através da estatística, é possível qualquer conclusão. Isso é verdade somente se a mesma for mal utilizada Utilização de ferramentas estatísticas: Uso correto das ferramentas erradas Uso errado das ferramentas corretas

18 Como validar? Validação de métodos analíticos Qualificação de equipamentos Qualificação de áreas e utilidades Procedimentos Treinamentos PMV e protocolos de validação de processo Plano de manutenção preventiva, calibração, controle de mudanças, revalidações, política contínua de qualidade

19 Tipos de validação de processos Validação Retrospectiva Validação Concorrente ou Simultânea Validação Prospectiva

20 Validação Retrospectiva A validação retrospectiva é um ato documentado, baseado na revisão e análise de registros históricos, atestando que um sistema, operação, equipamento ou instrumento, já em uso, satisfaz as especificações funcionais e expectativas de funcionamento. Envolve a verificação da experiência passada da operação, assumindo-se que a característica, procedimentos e equipamentos permanecem inalterados. RDC 204 (2006) – Regulamento Técnico de Boas Práticas de Distribuição e Fracionamento de Insumos Farmacêuticos

21 Validação Concorrente ou Simultânea É realizada durante as operações de rotina. Todos os processos devem ser monitorados de forma mais abrangente possível. A natureza e as especificações dos testes subseqüentes às operações estão baseadas na avaliação dos resultados do referido monitoramento

22 Validação Prospectiva É baseada na execução do protocolo de validação previamente definido, que demonstre que um novo sistema, operação, equipamento ou instrumento, ainda não operacionalizado, satisfaz as especificações funcionais e expectativas de desempenho. Se os resultados forem aceitáveis, o processo é satisfatório.

23 Monitoramento x Validação Monitoramento: testes de verificação onde uma determinada variável é confrontada em relação a sua especificação. Validação: garantir com alto grau de confiança, que as condições estabelecidas para uma determinada variável do processo são adequadas para atender aos requisitos pré estabelecidos, assegurando a repetibilidade e reprodutibilidade dos resultados

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25 Validation Master Plan (VMP) Plano Mestre de Validação Plano documental e atividades a serem desenvolvidas Planos de Qualificação (DQ; IQ; OQ; PQ) Avaliação do projeto/instalações Validação do processo Assegura a consistência do processo Relatório Final Sumariza os resultados x critérios de aceitação Controle de Mudanças Garante o contínuo statusde validado Programa de validação

26 Plano Mestre de Validação É um documento que sumariza a filosofia, a intenção e o tratamento que será dado para as atividades do programa de validação Primeiro passo para um Programa de Validação Estabelece prioridades e cronogramas e atribui responsabilidades por atividade Define critérios gerais de aceitação: três lotes consecutivos worst case (pior caso)

27 3 lotes – Mito ? Na verdade é insuficiente para estudo estatístico 1 – acidente; 2 – sorte; 3 – perfil (tendência) Linearidade: 2 pontos sempre uma reta e 3 confirmam 3 lotes podem ser produzidos em um espaço de tempo razoável Validação pede uma performance sustentável, com número de lotes necessários

28 O que o PMV deve cobrir? Validação de Processo Validação de Limpeza Qualificação de Equipamentos Qualificação de Instalações e Utilidades Validação de Sistemas Computadorizados Validação de Método Analítico

29 Protocolo x Relatório Protocolo: plano escrito determinando como a validação será conduzida, incluindo parâmetros de testes, características do produto, equipamentos de produção, e pontos de decisão que constituirão a aceitação dos resultados dos testes. Relatório: documento relatando as atividades de validação e resultados compilados (comparação com os critérios de aceitação).

30 Protocolo de Validação Descrição da operação/processo Descrição dos equipamentos e instalações Variáveis a serem monitoradas Amostras a serem coletadas Características/atributos e desempenho a serem monitorados, especificando os métodos analíticos Limites aceitáveis Definição de responsabilidades Descrição dos métodos utilizados para registro e avaliação dos resultados, incluindo análise estatística

31 Protocolo de Validação Pontos críticos da operação/processo Critérios de aceitação Tipo de validação a ser conduzida Treinamentos necessários para o programa de validação Qualquer desvio do protocolo de validação deve ser documentado, investigado e justificado. Fonte: RDC 204 /2006

32 Planos de Qualificação A qualificação visa garantir a confiabilidade dos resultados fornecidos pelos equipamentos/sistemas, assim como seu correto funcionamento O que deve ser qualificado? Todo o equipamento ou sistema que tem ou pode ter influência sobre a qualidade do processo

33 Qualificação de Projeto (QP) Design Qualification (DQ) Avaliação da proposta do projeto de instalações, equipamentos ou sistemas de acordo com a finalidade pretendida A conformidade do projeto com as boas práticas de produção deve ser demonstrada e documentada.

34 Qualificação de Instalação(QI) Avaliação da conformidade dos equipamentos, sistemas e utilidades, instalada ou modificada,com o projeto aprovado, com as recomendações e/ou com os requerimentos do fabricante do equipamento.

35 Qualificação de Operação(QO) Conjunto de operações que estabelece que equipamentos, sistema e utilidades apresentem desempenho conforme previsto em todas as faixas operacionais consideradas. Na QO serão levantados dados objetivando descrever as condições de operacionalidade/funcionamento e se o equipamento ou sistema está operando de acordo com a documentação do fabricante e o solicitado pela empresa.

36 Qualificação de Performance/Desempenho(QP) Verificar que os equipamentos, sistemas e utilidades, quando operando em conjunto são capazes de executar com eficácia a reprodutibilidade, os métodos e as especificações definidas no protocolo.

37 Instrumentos: QI e Calibração Balanças, pHmetros, condutivímetros, densímetros Equipamentos: QI e QO Absorção Atômica, rotuladeira, revisor de ampolas Sistemas: QI, QO e QP Sistemas compostos por vários equipamentos (sistema de purificação de água)

38 O que garante o contínuo status de validado? Revalidação POPs Calibração Manutenção Preventiva Treinamento Controle de Mudança bem estruturado

39 Revalidação Repetição do processo de validação, periódica ou que contemple mudanças aprovadas, de modo a garantir que estas não afetem adversamente as características das operações/processo nem a qualidade do produto. Revalidação por Mudança Revalidação Periódica

40 Validação: parte integrante do SQ Assegura que os processos estão sob controle Diminui os riscos de desvio da qualidade Diminui os riscos de não conformidades Diminui a quantidade de testes de controle de qualidade nas etapas de controle em processo e no produto terminado Fonte: RDC 210 - 2003

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42 Referências Good Manufacturing Practices for Pharmaceutical Products- Main Principles - World Health Organization – WHO Techinical Series – 2003 USP29 - Pharmaceutical Compounding – Sterile Preparations FDA – Food and Drugs Administration Quality Management Systems – Process Validation Guidance – Global Harmonization Task Force – Ed 2 – janeiro de 2004 European Commission – Final version of Annex 15 to the EU Guide to Good Manufacturing Practice ANVISA – RDC 210 de 04 de agosto de 2003 ANVISA – RDC 204 de 14 de novembro de 2006