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Anemias Hemolíticas Professor: Dimas José Campiolo.

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1 Anemias Hemolíticas Professor: Dimas José Campiolo

2 Anemias Hemolíticas   Hemólise aumentada- quando os eritrócitos sobrevivem menos de 80 dias na circulação

3 ANEMIAS HEMOLÍTICAS CARACTERÍSTICAS Destruição precoce dos eritrócitos Icterícia com bilirrubinemia Anemia com variados graus de intensidade CAUSAS BÁSICAS Intravascular Extravascular Icterícia

4 Classificação  Anemias hemolíticas por defeito corpuscular  Anemias hemolíticas por defeito extra- corpuscular  De modo geral, as anemias por defeito corpuscular são constitucionais e as anemias por defeitos extra-corpusculares são adquiridas

5 Quadro Clínico  Palidez  Cansaço  Icterícia  Esplenomegalia - dependente da causa da anemia hemolítica

6 Diagnóstico Laboratorial Geral  ⇓Hb  Anemia normo/normo ou hipocrômica/macrocítica ou microcitose /hipercromia se for esferocitose  Reticulocitose  ⇓ haptoglobina  ⇑DHL  Coombs direto - positivo se anemia hemolítica auto-imune

7 Anemias Hemolíticas Corpusculares  São causadas por: Defeitos de membrana eritrocitária Defeitos de membrana eritrocitária Defeitos enzimáticos Defeitos enzimáticos Defeitos de síntese da hemoglobina Defeitos de síntese da hemoglobina HPN (hemoglobinúria Paroxística Noturna) (Adquirida) HPN (hemoglobinúria Paroxística Noturna) (Adquirida)

8 Membrana Eritrocitária.

9 Proteínas da Membrana  As proteínas transmembranosas são: glicoforina A e a banda 3, que mantém ligação importante com a ankirina e a espectrina que são proteínas do citoesqueleto  As principais proteínas periféricas são: espectrina, actina(banda 5),ankirina (prot.2.1), banda ou prot.4.1, proteína banda 4.2, proteína banda 4.9. A espectrina é o maior componente desta camada

10 Membrana Eritrocitária  Alterações dos componentes da membrana podem provocar mudança de forma e conseqüente diminuição da resistência aos traumatismos que os eritrócitos sofrem constantemente na circulação. Em conseqüência, ocorre aumento da destruição das células e anemia do tipo hemolítico

11 Principais Anemia Hemolíticas Corpusculares por Defeito de Membrana  ESFEROCITOSE HEREDITÁRIA  ELIPTOCITOSE CONGÊNITA  PIROPOIQUILOCITOSE HEREDITÁRIA  HEMOGLOBINÚRIA PAROXÍSTICA NOTURNA (adquirida)

12 ESFEROCITOSE HEREDITÁRIA  É uma doença transmitida de maneira autossômica dominante, principalmente. Raras vezes observa-se um padrão autossômico recessivo  4 tipos de defeitos: * deficiência de espectrina * deficiência de espectrina * deficiência combinada de espectrina e ankirina * deficiência combinada de espectrina e ankirina * deficiência isolada de banda 3 * deficiência isolada de banda 3 * deficiência isolada da proteína 4.2 * deficiência isolada da proteína 4.2

13 Laboratório  Anemia  Coombs negativo  ⇑bilirrubina indireta  ⇑Reticulócitos  Teste de fragilidade osmótica alterado  Esferócitos no sangue periférico

14 Eliptocitose Congênita  Doença rara  Caracteriza-se pela presença de mais de 20% de eritrócitos com forma elíptica no sangue periférico

15 Elipocitose.

16 Eliptocitose Congênita  Alteração na membrana- mutações na espectrina e proteína 4.1

17 Piropoiquilocitose  Herança autossômica recessiva  Intima relação com a eliptocitose  Hemólise severa  Mutação e deficiência da espectrina  Eritrócitos com morfologia extremamente alterada como quando submetidos ao calor  Esplenectomia também é indicada após os 5 anos de idade

18 ANEMIA HEMOLÍTICA CORPUSCULAR POR DEFEITO DE MEMBRANA ESFEROCITOSE - ELIPTOCITOSE - PIROPOIQUILOCITOSE EsferocitoseEliptocitosePiropoiquilocitose

19 Hemoglobinúria Paroxística Noturna  Anemia hemolítica adquirida  Defeito da membrana que confere marcada sensibilidade a ação do complemento  Urina escura, em geral pela manhã, já que a hemólise é maior no período noturno  Doença clonal- clone de células eritrocitárias anormais  Hemossiderinúria  Teste de Ham – hemólise em meio acidificado  Citometria de fluxo anti-CD59, anti-CD55, anti-CD13  Tratamento – paliativo- transfusões curativo- T.M.O. alogênico, nos casos graves curativo- T.M.O. alogênico, nos casos graves

20 Anemias Hemolítica Corpusculares por Defeitos Enzimáticos  Ocorrem por diminuição das enzimas que atuam no metabolismo da glicose  As principais são: * Deficiência de glicose-6-fosfatodesidrogenase (G-6PD) * Deficiência de glicose-6-fosfatodesidrogenase (G-6PD) * Deficiência de piruvatoquinase (PK) * Deficiência de piruvatoquinase (PK)

21 Deficiência de G-6PD  Anormalidade na via das pentoses  Forma-se quantidade insuficiente de glutation reduzido  Ingestão de drogas oxidantes leva ao acumulo de maior quantidade de meta-hemoglobina  O gen responsável pela G-6PD está no cromossomo X, daí a doença ser ligada ao sexo masculino. Nas mulheres apenas um dos cromossomos é inativado, podendo a G-6PD estar deficiente ou normal

22 Quadro Clínico  Surtos de hemólise desencadeados por infecções ou ingestão de drogas oxidantes, feijão é um alimento que também desencadeia hemólise  Favismo  Diagnóstico laboratorial- * dosagem de G-6PD *PCR para G-6PD Tratamento- evitar o consumo de drogas oxidativas( primaquina, pentaquina, sulfametoxazol, sulfanilamida, nitrofurantoína...) e o contato com produtos químicos oxidantes ( naftalina, nitratos e nitritos, fenilidrazina,azul-de-toluidina...) Tratamento- evitar o consumo de drogas oxidativas( primaquina, pentaquina, sulfametoxazol, sulfanilamida, nitrofurantoína...) e o contato com produtos químicos oxidantes ( naftalina, nitratos e nitritos, fenilidrazina,azul-de-toluidina...)

23 Deficiência de Piruvatoquinase  Defeito na via metabólica da glicólise anaeróbica  Transmissão autossômica recessiva

24 Quadro Clínico  Hemólise crônica  Esplenomegalia variável  Anemia de grau variável

25 ANEMIA HEMOLÍTICA CORPUSCULAR POR DEFEITO ENZIMÁTICO DEFICIÊNCIA DE G-6PD Corpos de Heinz Célula Mordida

26 Anemias Hemolíticas Corpusculares por Hemoglobinopatias  Síndromes falcêmicas  Talassemias

27 Hemoglobinopatias  Constituem um grupo de doenças hereditárias, nas quais existe uma alteração da parte globínica da hemoglobina  Dividem-se em: *aquelas que resultam de mutações de gens que regulam a síntese de aminoácidos da cadeia da globina, alterando sua estrutura. São denominadas hemoglobinopatias estruturais, defeito qualitativo *aquelas onde há redução da taxa de síntese de uma ou várias cadeias de globina. São as talassemias, defeito quantitativo

28 Síndromes Falcêmicas  São representadas pela presença da hemoglobina S, hemoglobina esta, anômala que se origina da substituição do ácido glutâmico pela valina na posição 6 do segmento A da cadeia polipeptídica β  A sua forma homozigótica é a anemia falciforme  Esta doença é mais incidente na raça negra  Esta modificação da cadeia polipeptídica faz com que esta hemoglobina se polimerize em situações de baixa tensão de oxigênio  As hemáceas em foice ( polimerizadas) são mais rigidas e tendem a ficar estagnadas em orgãos onde a circulação é lenta, podendo formar trombos e levar ao enfarto do tecido adjacente  Geralmente, estes fenômenos vaso-oclusivos ocorrem no baço, onde a rede sinusoidal tem fluxo lento e fenestrações. Devido a isto, o indivíduo tem fenômenos dolorosos intensos

29 Anemia Falciforme (HbSS). Hemácia normais Hemácias falcizadas

30 Transmissão. AS AASS

31 Anemia Falciforme   As células falcizadas apresentam deformação permanente do seu esqueleto, com rearranjo anormal da espectrina após cessada a causa que levou a desoxigenação   Estas alterações de membrana aumentam a fagocitose destas células por parte dos macrófagos, levando a hemólise

32 Quadro Clínico  Tromboses são geralmente desencadeadas por infecções, frio, desidratação.  Crises dolorosas em função das oclusões que podem ser em tecidos variáveis, como: ossos(dedos, necrose de cabeça do fêmur); olhos, levando a cegueira; múltiplos infartos do baço, que levam ao hipoesplenismo; enfartos pulmonares, mesentéricos, priapismo  Úlceras de pernas são comuns  Crise de hemólise aguda- anemia e icterícia  Calculose vesicular  Crise aplásica medular  Não costuma apresentar esplenomegalia pelos múltiplos infartos do baço

33 Manifestações clínicas icterícia ulcerasesplenomegalia Síndrome da mão e pé

34 Diagnóstico Laboratorial  Anemia do tipo hemolítica  Prova de falcização  Eletroforese da hemoglobina

35 Eletroforese da Hemoglobina.

36 Diagnóstico Diferencial  Entre as outras síndromes falcêmicas com teste de falcização positivo  Entre o traço falcêmico

37 Tratamento  Suporte : antibióticoterapia nas infecções hidratação nas crises falcêmicas hidratação nas crises falcêmicas transfusões – conforme indicação transfusões – conforme indicação vacinas anti-pneumocócica e anti-hemophilus vacinas anti-pneumocócica e anti-hemophilus ácido fólico ácido fólico  Hidroxúréia – com o intuito de aumentar a Hb F  T.M.O. – único método curativo

38 Forma Heterozigótica da Anemia Falciforme (HbAS)  É o chamado traço falcêmico, quando há pelo menos 50% de hemoglobina A  Geralmente os indivíduos são assintomáticos

39 Formas Associadas de Hemoglobinopatia S  Pode estar associada à: talassemia α ou β talassemia α ou β hemoglobina C hemoglobina C hemoglobina D hemoglobina D hemoglobina E hemoglobina E

40 Outras Hemoglobinopatias  Hemoglobinopatia C- substituição do ácido glutâmico da cadeia β pela lisina Costuma apresentar anemia moderada, esplenomegalia Costuma apresentar anemia moderada, esplenomegalia  Hemoglobinopatia D – anemia e esplenomegalia discretas, não sofre fenômeno de falcização, apenas falciza quando se associa com a Hb S  Hemoglobinopatia E – anemia discreta, entretanto quando se associa com a HbS ou com o gen talassêmico, o quadro clínico é mais severo  Hemoglobinas Instáveis- são substituições das cadeias α ou β, que resultam em tetrâmeros instáveis que se desnaturam espontaneamente ou sob efeito de drogas oxidantes. Para o diagnóstico são feitos testes de estabilidade hemoglobínica ao calor e a coloração supra-vital para evidenciar os corpúsculos de Heinz ( precipitados de Hb instável)

41 Talassemias  Nas síndromes talassêmicas ocorre diminuição da síntese das cadeias globínicas  A hemoglobina do adulto é composta por 4 cadeias globínicas :α2β2  As síndromes talassêmicas incluem vários tipos de alterações das cadeias globínicas: 1) alfa-talassemias(α-Thal)- há redução (α + ) ou ausência (α 0 ) das cadeias alfa 2) Beta-talassemias(β-Thal)-há redução (β + ) ou ausência (β 0 ) das cadeias beta 3) δβ-talassemia – são formas mais raras com gravidade clínica variável, existe redução ou ausência da síntese das cadeias δ ou β 4) Existem outros tipos de talassemias resultantes da deficiência de alguma outra cadeia e também a chamada persistência da hemoglobina fetal

42 Cromossomos Responsáveis pela Síntese das Cadeias Globínicas.

43 Hemoglobinas  Hb F – α2γ2 constitui a principal hemoglobina ao nascimento, cerca de 70-80%  Hb A –α2β2 ao final da gestação corresponde a 20-30% da hemoglobina total, aumentando após o nascimento, chegando a níveis semelhantes ao do adulto no quinto mês após o nascimento  Hb Bart – γ4  Hb H- β4  Hb A2- α2δ2

44 Alfa - Talassemias  No cromossomo16 existem 2 gens que regulam a síntese da cadeia α, sendo assim nas células diplóides existem 4 gens para a produção desta cadeia polipeptídica  Nas talassemias α um ou mais gens podem estar ausentes, daí resultando as diferentes formas de apresentação da doença

45 HbA.

46 Formas de Apresentação da Talassemia α Várias formas de apresentação 1. Todos os 4 gens estão ausentes. Há ausência total da síntese da cadeia α, não se formando HbA. Ocorre um excesso de cadeias γ, formando o tetrâmero γ4, denominado Hb Bart, também pode ser encontrado o tetrâmero β4 ou HbH 2. Ausência de 3 gens- diminuição na formação da HbA, mas com excesso de cadeias β, que dá origem à HbH 3. Formas heterozigóticas – as cadeias α se formam, mas em quantidades reduzidas 4. Pode ocorrer associações com gens da β talassemia

47 Hb H.

48 Recém -Nascido  A alfa-talassemia costuma já se apresentar no recém nascido, visto que a hemoglobina do feto HbF é α2γ2, havendo um excesso de cadeias γ que tendem a formar o tetrâmero γ4 ou Hb de Bart. Os fetos nascem com um quadro de anemia severa e hidrópticos

49 Hidropsia Fetal.

50 Beta-Talassemias   Há falha na síntese das cadeias globínicas β, resultando em excesso de cadeias α   β 0 quando há ausência total da síntese de cadeias beta e β + quando há diminuição na síntese das cadeias beta .  Este tipo de talassemia não se manifesta no período fetal, como a alfa-talassemia, apenas se manifesta após o nascimento quando a síntese de cadeias beta deve substituir o desaparecimento da cadeia gama.

51 Beta-Talassemias   Apenas um gen no cromossomo 11 é responsável pela síntese da cadeia polipeptídica beta, sendo assim, 2 gens nas células diplóides   As formas homozigóticas são chamadas talassemia major( βº/βº)ou anemia tipo Cooley   As formas heterozigóticas são chamadas talassemia minor (β + /βº )   Existe também a chamada talassemia intermédia, pode ser homozigótica ou heterozigótica, as mutações geralmente são discretas. Quando ocorrem mutações maiores, geralmente há persistência da HbF   Na beta-talassemia ocorre acúmulo de cadeias α, que são insolúveis e se precipitam nos eritroblastos, provocando destruição excessiva destes precursores. Como conseqüência hiper-hemólise, esplenomegalia e eritropoiese ineficiente

52 Beta-talassemia.

53 Beta-Talassemias  Geralmente ocorre aumento da HbA2 nas talassemias beta, mas esta pode estar normal

54 Persistência da Hemoglobina Fetal   A síntese de cadeias gama persiste durante a idade adulta   Nas formas homozigóticas tem 100% de HbF, visto que não sintetizam cadeias delta e beta

55 Quadro Clínico   As manifestações clínicas serão mais ou menos intensas de acordo com a apresentação homozigótica da doença ou heterozigótica   Na beta-talassemia tipo Cooley há anemia hemolítica importante, hepato-esplenomegalia, alterações ósseas, retardo no desenvolvimento psíquico, endócrino, ponderal e estatural   Na alfa-talassemia homozigótica- o quadro é grave e manifeta-se com hidropsia fetal

56 Diagnóstico  Anemia com microcitose importante  Sinais variáveis de hemólise  Reticulocitose discreta  Podem ser encontrados corpúsculos de Heinz  Eletroforese da hemoglobina- diminuição da HbA ou ausência, aumento variável da HbA2 e HbF  As alterações radiólogicas se instalam por hiperplasia da M.O., com destruição do trabeculado e afinamento da cortical

57 ELETROFORESE DE Hb BART’S E Hb H

58 ELETROFORESE DE Hb EM RN E ADULTO

59 VARIANTES RARAS NÃO PATOLÓGICAS Hb N BALTIMORE

60 VARIANTES RARAS NÃO PATOLÓGICAS Hb G FILADELFIA E Hb F TEXAS

61 Tratamento  As formas leves não requerem tratamento  Transfusão para manter os níveis em torno de 10g/dl de hemoglobina  Quelantes do ferro  T.M.O.

62 Anemias Hemolíticas Extracorpusculares  Se classificam em: * Anemias hemolíticas imunológicas * Anemias hemolíticas imunológicas -auto-imunes -auto-imunes - por aloimunização - por aloimunização -provocadas por drogas -provocadas por drogas * Anemias hemolíticas não-imunológicas - de causa mecânica - de causa mecânica - de causa tóxica - de causa tóxica - de causa infecciosa - de causa infecciosa

63 Anemias Hemolíticas Extracorpusculares Imunológicas  São causadas pela alteração dos eritrócitos causadas por anticorpos anti- eritrocitários, que são sintetizados em resposta a um agente estimulante do sistema imune  Tais anticorpos podem ser detectados no soro ou na membrana dos próprios eritrócitos, sendo geralmente de tipo IgG ou IgM

64 Anemias Hemolíticas Extracorpusculares Imunológicas  Anticorpos IgG reagem a temperaturas elevadas, ligando- se a membrana das células eritrocitárias, daí serem denominados anticorpos quentes. Destroem parcialmente a membrana dos eritrócitos, resultando na formação de esferócitos. Promovem hemólise sem a presença do complemento  Anticorpos IgM quase sempre reagem a baixas temperaturas(menos de 37°C) daí serem chamados anticorpos frios. Fixam-se a membrana eritrocitária apenas quando essas células atravessam regiões mais frias do corpo, como extremidades, ativando o complemento que vai desencadear a cascata do complemento até a hemólise. O anticorpo após desencadear a cascata do complemento se desprende da membrana do eritrócito

65 Teste de Coombs  Existem 2 tipos :  Direto – quando se pesquisa anticorpos fixados à hemácia  Indireto – quando se pesquisam anticorpos no soro

66 Teste de Coombs  No teste de Coombs utiliza-se soro de coelhos sensibilizados com soro humano. Esse soro contém anticorpos antigamaglobulina e/ou anticomplemento. Este quando colocado em contato com eritrócitos sensibilizados ( revestidos de anticorpos) promovem sua aglutinação. É o teste de Cooms Direto Positivo  No Coombs Indireto – eritrócitos normais são encubados com o soro do paciente com suspeita de anemia hemolítica imunológica. No caso de estarem presentes Ac no soro do paciente, os eritrócitos normais ficam sensibilizados e ocorre aglutinação quando em contato com o soro de Coombs

67 Teste de Coombs Direto.

68 Teste de Coombs Indireto.

69 Anemias Hemolíticas Imunológicas Causadas por Auto-Anticorpos  São anemias que se acompanham do teste de Coombs direto positivo  Podem ser causadas por anticorpos quentes ou frios

70 Anemias Hemolíticas Imunológicas Causadas por Anticorpos Quentes (tipo IgG)  Os eritrócitos revestidos de anticorpos tipo IgG são seqüestrados e destruídos nos cordões da polpa esplênica pelos macrófagos, que possuem receptores para a porção Fc das moléculas de IgG. Os eritrócitos que escapam à hemólise tem sua membrana alterada transformando-se em esferócitos  Geralmente este tipo de anemia tem uma patologia de base que causa a ativação do sistema imune, como LLC,linfoma, LES, neoplasias, drogas ( metildopa, penicilina, cefalosporinas...)

71 Diagnóstico  Anemia  Blirrubinas elevadas  Esferócitos no sangue periférico  Reticulocitose  Teste de Coombs positivo  Obs: pode ocorrer da anemia hemolítica auto-imune se apresentar também com plaquetopenia é a chamada síndrome de Evans

72 Tratamento  Deve-se investigar sempre se houve uma causa base para desencadear a AHAI  Corticóides são os agentes imunossupresores de primeira linha. Após se há falha existem outros imunossupresores.  Quando há falha medicamentosa a esplenectomia deve ser considerada  O tratamento da doença de base muitas vezes também reverte o quadro de AHAI, devendo ser feito simultaneamente

73 Anemias Hemolíticas Imunológicas Causadas por Anticorpos Frios (tipo IgM)  São causadas por aglutininas (IgM) que atuam a baixas temperaturas sobre a membrana dos eritrócitos desecadeando a ativação do complemento e conseqüente hemólise pelos macrófagos esplênicos que possuem receptores para C 3b

74 Quadro Clínico  Pode estar acompanhada de quadros infecciosos, principalmente quando apresenta anemia aguda. Infecções como Mycoplasma, mononucleose infecciosa e citomegalovirus podem estar acompanhadas de AHAI com crioaglutininas. Geralmente auto-limitada ao evento que a desencadeou  Pode ser crônica, geralmente idiopática ou acompanhadas de linfoma

75 Diagnóstico  Anemia hemolítica  Auto-aglutinação do sangue após a retirada do sangue por punção venosa. Aquecendo-se a aglutinação se desfaz  Coombs positivo

76 Tratamento  Evitar o frio  Tratar a causa base  Imunossupressores e esplenectomia quando for difícil de controlar os níveis de hemoglobina, mas as respostas não são tão boas como na AHAI por Ac quentes

77 Anemias Hemolíticas Causadas por Aloanticorpos  DOENÇA HEMOLÍTICA DO RECÉM-NASCIDO  É provocada pela imunização materna ao antígeno D  Ocorre em gestantes Rh-negativas que desenvolveram anticorpos anti-Rh (anti-D), em contato prévio com o antígeno Rh ( gestações prévias, abortos, transfusões...)  A imunizada possui anticorpos anti-Rh que hemolisam as hemáceas do feto Rh-positivo

78 DOENÇA HEMOLÍTICA DO RECÉM- NASCIDO  Quadro Clínico  Anemia  presença de eritroblastos no sangue  Icterícia  Hepato-esplenomegalia  Nos casos severos- hidropsia fetal

79 Diagnóstico  Incompatibilidade materno-fetal  Coombs Indireto positivo na mãe  Coombs Direto positivo no recém-nascido  Anemia  Icterícia as custas de bilirrubina indireta

80 Tratamento  Dependente dos níveis de bilirrubina pode ser feito: observação fototerapia fototerapia exsangüíneotransfusão exsangüíneotransfusão  A mãe deve receber profilaxia com injeções IgG anti-D sempre após partos de filhos Rh-positivos, abortos e procedimentos obstétricos (amniocentese...)

81 Anemias Hemolíticas Extracorpusculares Não-Imunológicas São várias as causas:  Infecções : malária, H.influenzae, toxoplasma...  Causas Mecânicas: válvulas cardíacas, CIVD, microangiopatias  Agentes físico-químicos: calor, drogas

82 Índices Hematimétricos ValorNormal Glóbulos Vermelhos Hemoglobina (g/dL) VCM (fl) HCM RDW(%) Reticulócitos (%) Caso 1

83 Índices Hematimétricos ValorNormal Glóbulos Vermelhos Hemoglobina (g/dL) VCM (fl) HCM RDW(%) Reticulócitos (%) Caso 2

84 Índices Hematimétricos ValorNormal Glóbulos Vermelhos Hemoglobina (g/dL) VCM (fl) HCM RDW(%) Reticulócitos (%) Caso 3

85 Índices Hematimétricos ValorNormal Glóbulos Vermelhos Hemoglobina (g/dL) VCM (fl) HCM RDW(%) Reticulócitos (%) Caso 4


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