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Tempo para o tratamento do canal arterial e evolução respiratória dos recém-nascidos prematuros: ensaio randomizado controlado duplo cego Timing of Patent.

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1 Tempo para o tratamento do canal arterial e evolução respiratória dos recém-nascidos prematuros: ensaio randomizado controlado duplo cego Timing of Patent Ductus Arteriosus Treatment and Respiratory Outcome in Premature Infants: A Double-Blind Randomized Controlled Trial J Pediatr 2012;-:---.Publicação online Ilene R. S. Sosenko, MD, M. Florencia Fajardo, MD, Nelson Claure, MSc, PhD, and Eduardo Bancalari, MD Apresentação: Bruno N. César, Bruno Oliveira, Edílson Jr, Eduardo Carvalho Coordenação: Paulo R. Margotto Brasília, 3 de março de 2012

2 Introdução Canal arterial O canal arterial é importante no feto para o desvio da circulação pulmonar, mantendo a adequada circulação sistêmica fetal. No entanto, a persistência do canal arterial (PCA) após o nascimento pode trazer consequências clínicas importantes relacionadas ao hiperfluxo pulmonar e ao comprometimento da circulação sistêmica. Muitos estudos correlacionam a PCA e risco aumentado de displasia broncopulmonar, mas nenhum conseguiu demonstrar a superioridade de alguma intervenção que melhore o prognóstico do paciente com PCA.

3 Abordagem da PCA Controversa: Profilaxia com inibidor de prostanglandinas ou expectante, com uso do inibidor apenas se sinais de instabilidade hemodinâmica? Isso ocorre devido a falta de evidências que estabeleçam o momento ideal de intervenção para diminuir o risco de complicações imediatas e tardias. A conduta profilática com ibuprofeno diminui a morbidade de condições precoces (hipotensão, insuficiência respiratória e hipoperfusão intestinal) e tardias (como displasia broncopulmonar). No entanto, pode estar expondo o recém- nascido (RN) desnecessariamente a efeitos colaterais de inibidores da COX e de cirurgias. Isso poderia ser evitado permitindo-se a possibilidade de fechamento espontâneo do canal arterial, sem expor o paciente a intervenções desnecessárias.

4 Objetivo Determinar se, no recém-nascido pré-termo (RNPT) com PCA, o ibuprofeno precoce melhora o prognóstico respiratório em comparação com conduta expectante, que só utiliza ibuprofeno quando a PCA torna-se hemodinamicamente significante

5 Metodologia Estudo prospectivo duplo-cego randomizado. Realizado no hospital Holtz Childrens/University of Miami/Jackson Memorial Medical Center (Miami, Florida). De Jan 2008 a agosto 2010.

6 Critério de inclusão Nascidos nestes hospitais Entre 24h e 14d de vida. Idade gestacional (IG) entre 22 e 32 semanas. Peso ao nascer (PN) entre 500g e 1250g.

7 Critérios de exclusão Muito pequenos para id. gestacional. (Percentil<3 p/ IG) Malformações maiores. Hipertensão Pulmonar com Shunt D/E oligúria Sepse (culturas positivas) Creatinina > 1,7mg% Patologia abdominal. Diátese hemorrágica. Doença terminal (Expectativa de vida < 48h)

8 Amostra Amostra necessária foi calculada afim de avaliar diminuição de 20% na necessidade de O 2 suplementar em 28 dias de vida. Amostra estimada 168 indivíduos. Foram selecionados 100 paciente que cumpriam os critérios de inclusão. Eram previstos 3 anos de estudo, mas foi interrompido pois o NeoProfen foi retirado do mercado nos Estados Unidos

9 Seleção Foi obtido consentimento em todos os RN que se encaixavam nos critérios. Então foram observados para a presença de sintomas precoces de PCA, especificamente definidos como acidose metabólica-base excess<-7, pressão arterial media menor que a idade gestacional ou requerendo suporte vasopressor, pulsos cheios, precórdio hiperativo ou murmúrio sistólico (figura 1). PCA Se um ou mais destes sintomas estivessem presentes, o paciente era submetido à Ecodopllercardiografia. Se PCA fosse diagnosticada: Os RN eram estratificados de acordo com o peso ( g e g) e randomizados para o grupo tratamento imediato ou controle (expectante). Se o ecocárdio fosse normal, um novo foi feito com 14 dias e se alterado para PCA, os recém-nascidos eram randomizados para um dos grupos Toda a Equipe (médicos investigadores e enfermagem) eram cegos quanto ao tipo de medicação ou placebo (somente os farmacêuticos tinham conhecimento)

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11 Seleção PCA hemodinamicamente significativo: Sinais de PCA. mais a presença de hemorragia pulmonar (secreção sanguinolenta persistente no tubo endotraqueal) isoladamente ou sinais de PCA com cardiomegalia e edema pulmonar evidenciado ao Rx de tórax com um dos seguintes: hipotensão necessitando de vasopressor numa dose acima de 10ug/kg/min ou insuficiência respiratória não identificada por outra causa que não a PCA, com parâmetros elevados no respirador Se após 28 dias o canal arterial reabrisse, a criança era tratada com ibuprofeno em rótulo aberto

12 Grupos Grupo tratamento recebia Ibuprofeno endovenoso(EV lento) na dose inicial de 10mg/kg seguido de duas doses de 5mg/kg cada 24 horas Grupo expectante recebia dextrose em volume igual EV lento 2x/dia. Se o RN inscrito apresentasse sinais persistentes de PCA sem significado hemodinâmico, duas adicionais doses de ibuprofeno ou volume equivalente de placebo foram administrados Se antes de 28 dias qualquer criança ainda apresentasse PCA com repercussão hemodinâmica era tratada com ibuprofeno em rótulo aberto e se necessário fosse, ligação cirúrgica

13 Desfechos avaliados Desfechos Primários: N° de dias de O 2 suplementar (FiO 2 > 21% para SatO 2 > 88%) N° de dias em ventilação mecânica (VM) nos primeiros 28 dias de vida. Morte e alterações respiratórias com Idade gestacional pós-concePção (IGPc) de 36Sem. Necessidade de VM com 28 dias de vida.

14 Desfechos avaliados Desfechos Secundários: N° total de dias de O 2 suplementar. O 2 > 30% com IGPC de 36Sem. Pneumotórax. Enfisema Pulmonar. Enterocolite necrosante com necessidade de cirurgia. Perfuração intestinal. Esteróides pós-natais. Sepse. Retinopatia do RN. Leucomalácia periventricular. Hemorragia intracraniana.

15 Análise estatística P < 0,05: considerado significante Variáveis contínuas foram avaliadas pelo teste T ou teste de Mann-Whitney quando apropriado Variáveis categóricas foram submetidas ao teste do x² e o teste exato de Fischer. Estatística Mantel-Haenszel foi utilizado para testar a independência entre os tratamentos e os resultados das variáveis dicotômicas com controle das faixas de peso (relato da Odds ratio com o intervalo de confiança a 95%) Foi utilizado o SPSS 19.

16 Resultados Durante o período do estudo, houve 370 recém-nascidos, dos quais 179 entraram no estudo entre 500 e 1250g;destes, 105 foram randomizados, 54 e 51 para cada grupo de estudo

17 Resultados Características da população Não houve diferenças demográficas significantes entre os grupo de tratamento precoce (early) e expectante (expectant) (tabela 1). Mais RN de O 2 no grupo de terapia precoce x expectante até 24 hs, não sendo observada com 72h. Sem diferenças na necessidade de VM com 24 hs e surfactante

18 Resultados Resposta da PCA ao tratamento precoce e expectante (tabela II) Um significante número de RN do grupo expectante recebeu um segundo curso em comparação com o grupo de tratamento precoce. No grupo expectante, apenas 20% necessitou de ibuprofeno rótulo aberto para tratar PCA hemodinamicamente significativa durante os primeiros 28 dias (média de idade: aos 11 dias). No grupo precoce, este número caiu para 13%. Não houve diferenca significativa para o tratamento com ibuprofeno rótulo aberto ou ligação cirúrgica entre os de conduta precoce x expectante.

19 Resultados Evolução respiratória até 28 dias, IGPc de 36 sem e alta entre os dois grupos (tratamento precoce e expectante) (tabela III) Não houve diferença estatística entre os grupos em relação às condições respiratórias, com exceção a uma proporção maior de necessidade de O 2 > 30% entre os de conduta precoce até a idade de 36 semanas. Embora não citado nos resultados, observamos leve aumento da mortalidade ou O 2 >30% com IGPc de 36 sem no grupo precoce (PRM)

20 Não houve diferenca estatística entre os grupos em relação a morbidade ou mortalidade, com exceção do enfizema pulmonar intersticial (houve mais no grupo com tratamento precoce) Resultados Morte até a alta e e morbilidade entre os dois grupos (tratamento precoce e expectante) (tabela IV)

21 Discussão Atualmente faltam evidências sobre a melhor abordagem clínica da PCA: 1. Tratamento profilático em RN de menor idade gestacional 2. Tratamento recoce com aparecimento de sintomas leves 3. Tratamento tardio com surgimento de alterações hemodinâmicas significantes

22 Complicações do tratamento: disfunção renal, perfuração intestinal; disfunção cardiopulmonar, quilotórax, paralisia diafragmática e de cordas vocais (tratamento cirúrgico). Importante: considerável número de PCA fecharão espontaneamente (aproximadamente 15% nos RN 29 SEMANAS) O objetivo deste estudo foi para clarear este dilema O aumento do fluxo sanguíneo em um pulmão imaturo pode resultar em desenvolvimento anormal dos vasos pulmonares. Estudos experimentais (animais) mostram que a persistência do canal arterial pode atrasar o desenvolvimento alveolar e diminuir a superfície alveolar. Assim pode ocorrer alterações morfológicas e funcionais no pulmão, fazendo com que haja uma ligação entre displasia broncopulmonar (DBP) e PCA.. Discussão

23 O risco de DBP permanece em grande parte epidemiológico, já que a maioria das crianças com PCA possuem outros fatores de risco p/ DBP (confundidores), como VM, exposição ao O 2, infecção, inflamação) No estudo prospectivo de Schmidt et al, o tratamento profilático da PCA com indometacina não teve efeito sobre DBP (dependência de O2 com IGPC: 36). Clyman conduziu metanálise de pequenos ensaios comparado tratamento precoce da PCA versus tardio e mostrou que o grupo precoce teve menos DBP.No entanto, nenhum destes estudos teve como desfecho primário a DBP Discussão

24 Recentemente, Van Overmeire et al administraram indometacina PRECOCE VERSUS TARDIA (dia 3 X dia 7) em grandes prematuros (cerca de 29 sem e 1200g) e não encontrou diferenças significativas no desfecho respiratório entre os grupos. Neste estudo, os bebês (nascidos antes de 28 semanas) do grupo de tratamento tardio necessitaram de menor FiO2 e pressão média em vias aéreas Recentemente, Benitz revisou a literatura contemporânea e concluiu fortemente que não há evidência definitiva sobre o benefício do tratamento clínico ou cirúrgico para PCA em prematuros Discussão

25 O presente estudo tinha o poder para detectar 20% de diferença nos dias de dependência de oxigênio durante os primeiros 28 dias (indicativo de evolução para DBP) comparado os grupos precoce e expectante. Assim precisariam de 84 RN em cada grupo, num total de 168 RN. No entanto, análise estatística adicional e extrapolação com o efeito do tamanho demonstrado pelo aumento do n para 168, que era o objetivo inicial, não se evidenciaria significância estatística nos resultados respiratórios. Os autores esperavam menor incidência de DBP no grupo com tratamento precoce da PCA e no entanto, MAIS RN do grupo precoce APRESENTAVAM DEPENDÊNCIA DE O2>30% com 36 semanas de idade pós-concepção! Os RN com PCA hemodinamicamente significativa foram excluídos. Assim, estes resultados não se aplicam a estes RN Discussão

26 Este estudo foi unicêntrico, com abordagem mais consistente ao prematuro Neste estudo, houve um fechamento espontâneo do canal arterial em 49% nos RN de muito baixo peso Maior fraquesa do presente estudo: encerramento do estudo antes do tempo programado devido à indisponibilidade de Ibuprofeno; o uso do ibuprofeno também pode ter sido uma falha, apesar de semelhantes taxas de fechamento da PCA tanto com ibuprofeno quanto indometacina, uma recente meta-análise demonstrou um aumento do risco de DBP em comparação com a indometacina (Jones LJ, 2011-referência 16) Discussão

27 Os resultados do presente estudo sugerem ausência de benefício do tratamento precoce da PCA, em comparação com o atraso do tratamento até o início dos sinais claros de instabilidade hemodinâmica. Com base nesses achados, associado a mais a alta taxa de fechamento espontâneo do canal, o atraso na terapia (até que apareçam sinais de instabilidade hemodinâmica) poderia evitar intervenções tóxicas para bebês prematuros criticamente doentes com PCA. Discussão

28 ABSTRACT

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31 Consultem também: O QUE É UMA PCA HEMODINAMICAMENTE SIGNIFICATIVA? A defini ç ão de um ducto arterioso hemodinamicamente significativo em ensaios randomizados e controlados, uma revisão sistem á tica da literatura Autor(es): Inge Zonnenberg, Koert de Waal. Apresenta ç ão: Kamilla Graciano Dias; Murilo Guiotti; Pedro H. Silva de Almeida; Rodrigo Lopes Barbosa O tratamento deveria ser considerado nos casos com repercussão hemodinâmica causando problemas clínicos importantes, mas falta um consenso sobre a definição desta Critérios de Avaliação Sugeridos: -População de risco (IG<30s e/ou peso ao nascer < 1500g) -Quadro Clínico: Sintomas respiratórios: dificuldade de desmame de suporte ventilatório Hipotensão severa Sinais de insuficiência cardíaca Os sinais físicos como murmúrio e ou precórdio hiperdinâmico provavelmente não deveriam ser usados par iniciar o tratamento

32 Quando tratar uma PCA? O que acontece quando o ducto arterioso patente é tratado menos agressivamente em rec é m-nascidos de muito baixo peso? Autor(es): JW Kaempf, YX Wu, AJ Kaempf, L Wang and G.Grunkemeier. Apresenta ç ão: Daniel Landi, É rica Monteiro, Soraya Vasconcelos, Paulo R. Margotto Após observação das duas eras distintas, sugere-se que a gestão menos agressiva da PCA com redução do uso de INDO e ligadura, não muda amplamente o espectro de morbidades individuais na UTIN ou mortalidade Controv é rsias no tratamento do canal arterial Autor(es): Augusto Sola (EUA). Realizado por Paulo R. Margotto

33 PCA: aceitar a hipótese nula implica que não seja necessário o fechamento de todas as PCA, principalmente em RN > 1000g, além da falta de benefício do fechamento profilático, à luz das evidências. A medicina tornar-se uma arte quando a exercemos combinando a evidência com a experiência; não podemos deixar nossas práticas serem tiranizadas somente com a evidência, pois muitas vezes a ausência de evidência não é a evidência da ausência. Nos RN com PCA hemodinamicamente significativa, principalmente nos RN <1000g nos primeiros dias de vida em suporte ventilatório a opção pelo seu fechamento farmacológico (e não cirúrgico!) pode resultar em diminuição de repercussões adversas Devemos lembrar sempre: Na UTI, identificar subgrupos de neonatos com maior risco para resultados adversos (e nestes, somente nestes atuar!) Devemos lembrar sempre: Na UTI, identificar subgrupos de neonatos com maior risco para resultados adversos (e nestes, somente nestes atuar!) Tratamento da persistência do canal arterial (PCA) em neonatos pr é -termo: é hora de aceitar a hip ó tese nula? Autor(es): W E Benitz. Realizado por Paulo R. Margotto Comentário: Dr. Paulo R. Margotto

34 Consultem também: Ibuprofeno oral versus venoso para o fechamento do canal arterial:ensaio controlado radomizado em rec é m-nascidos de extremo baixo peso Autor(es): Erdeve O, Yurttutan S et al. Apresenta ç ão: Camila Venturim; Laura Teixeira ; Sarah Ribeiro Issy; Paulo R. Margotto Efic á cia e seguran ç a do ibuprofeno oral versus ibuprofeno venoso nos rec é m-nascidos pr é -termos de muito baixo peso com persistência do canal arterial Autor(es): Tulin Gokmen, Omer Erdeve, Nahide Altug, Serife Suna Oguz, Nurdan Uras, and Ugur Dilmen. Realizado por Paulo R. Margotto

35 OBRIGADO! Ddo. Bruno Oliveira, Ddo. Edilson, Dr. Paulo R. Margotto, Ddo Bruno Céar e Dr. Eduardo


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