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Polipose Adenomatosa Familiar. Ana Paula Pfitscher Cavalheiro André Luís Alves Fraga Elisa Schneider Fernanda Caraver Fernanda de Araújo Weber.

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Apresentação em tema: "Polipose Adenomatosa Familiar. Ana Paula Pfitscher Cavalheiro André Luís Alves Fraga Elisa Schneider Fernanda Caraver Fernanda de Araújo Weber."— Transcrição da apresentação:

1 Polipose Adenomatosa Familiar

2 Ana Paula Pfitscher Cavalheiro André Luís Alves Fraga Elisa Schneider Fernanda Caraver Fernanda de Araújo Weber

3 CLÍNICA

4 DESCRIÇÃO tendência herdada para o desenvolvimento de inúmeros pólipos colônicos, com predisposição para malignização 7 – 36 anos (16) 34 – 43 anos (39) 93% tem CA aos 50a século XVIII – década de 80 (patogênese mol.)

5 PADRõES DE HERANÇA E PREVALÊNCIA PADRõES DE HERANÇA & PREVALÊNCIA desordem autossômica dominante casos/ano nos EUA – Prevalência ? judeus Ashkenazim – 6% (até 28% se H.F.) até 1/3 dos afetados não possuem HF penetrância 100% aos 40 anos, com expressividade extremamente variável independe de sexo e raça

6 doença pré-maligna, onde 1 ou + pólipos progridem de displasia para câncer nos portadores não tratados CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS fenótipos: FAP clássica FAP atenuada Síndrome de Gardner Síndrome de Turcot

7 SINTOMATOLOGIA sangue rutilante às evacuações; diarréia / constipação, sem outras causas; dor em cólica na região gástrica; distensão abdominal; perda de peso; astenia; malignidade; manifestações extra-colônicas. Síndrome de Gardner

8 MANIFESTAÇÕES EXTRA- COLÔNICAS pólipos gástricos baixo potencial de malignidade adenomatosos no antro (10% dos pacientes com FAP) ou hamartomatosos nas gl. fúndicas (50%) pólipos adenomatosos do intestino delgado 50 – 90% dos pacientes com FAP 2º e 3º porções do duodeno (papila maior) malignização em 14 a 21% obstrução do ducto pancreático - pancreatite

9 osteomas crescimentos ósseos – crânio e mandíbula geralmente não malignizam anormalidades dentárias Atraso na dentição, ausência congênita de 1 ou mais dentes, dentes supranumerários, cistos dentários e odontomas 17% vs 1-2%

10 hipertrofia congênita do epitélio pigmentar da retina (HCEPR) lesões benignas, discretas, planas e pigmentadas, com despigmentação circunjascente múltipla/bilateral vs única/unilateral Gardner lesões cutâneas benignas cistos epidermóides e fibromas qualquer localização

11 tumores desmóides proliferações de miofibroblastos em matriz de colágeno em 10% dos pacientes (risco 852 X > se FAP) relacionados ao APC mesmo se esporádicos causa importante de mortalidade intra-abdominais ou murais após cirurgias ou traumas benignos; não metastatizam, porém comprimem, obstruem ou invadem, causando grande morbidade 11% de toda a mortalidade dos pacientes com FAP

12 massas adrenais 7 – 13% dos pacientes cânceres extra-colônicos CA duodenal CA gástrico – risco 10 X > se FAP; 50% dos orientais vs 0,5% dos ocidentais CA de tireóide – 2%, + mulheres, 28 anos (12 – 62) hepatoblastomas crianças de 0 a 7 anos síndrome Marfan-like (?)

13 FAP ATENUADA < 100 pólipos, sincrônicos ou metacrônicos média de 50 – 55 anos no diagnóstico de CA pode ter manifestações extra-colônicas, mas desmóides e HCEPR são raros HF freqüentemente é mista localização mais proximal no cólon

14 SÍNDROME DE GARDNER discute-se se constitui-se em outra entidade polipose adenomatosa colônica (e, às vezes, gástrica ou do delgado), osteomas craniofaciais, tumores de tecidos moles (cistos epidermóides, fibromas e tumores desmóides) e HCPER CA de tireóide – 100 X > que população

15 tumor cerebral primário com múltiplos adenomas colo-retais normalmente tumores malignos, principalmente meduloblastomas SÍNDROME DE TURCOT rara

16 AS BASES MOLECULARES

17 está no cromossoma 5q21-22 possui 15 exons seus 8532 pb codificam uma proteína de 2844 aa o exon 15 é o maior, correspondendo a ¾ da região codificadora O GENE APC

18 ocorre em diversas formas, podendo ter entre ± 90 a 300 KDa. forma homo e heteroligômeros está presente em diversos tecidos humanos em células epiteliais e mesenquimais. A PROTEÍNA APC

19 encontra-se no citoplasma acumulada nas regiões marginais ou subapicais. em células como o fibroblasto, céls mamárias e colo-retais, está também numa pequena região do núcleo, o nucléolo. tem localização diferente em células da mesma linhagem. A PROTEÍNA APC

20 a sua principal função é como supressora tumoral liga-se a uma proteína citoplasmática, a -catenina, participando nas aderências celulares e na transcrição do DNA participa da mitose na junção do fuso mitótico e na regulação da divisão do centrômero FUNÇÃO DA PROTEÍNA APC

21 normalmente, na falta de um sinal extracelular, a proteína APC se liga à proteína citoplasmática -catenina. essa ligação proporciona a destruição intracelular da -catenina. A FUNÇÃO CITOPLASMÁTICA DO APC

22 O bloqueio da destruição (via Wnt) deixa a -catenina livre podendo ter 2 destinos: Com a -catenina, liga-se à caderina, uma prot transmembrana, e faz a aderência intercelular. Com o TCF, ela entra no núcleo e ativa os genes que promovem a proliferação celular ou inibição da apoptose. A FUNÇÃO CITOPLASMÁTICA DO APC

23 Normalmente, a expressão da - catenina é maior nas criptas e à medida que a cél amadurece. Já a presença do APC é maior nas vilosidades. Esse aumento impede a proliferação celular e favorece a diferenciação. O APC E A -CATENINA

24 Então... A ativação da -catenina por falta da proteína APC (que está mutada) resulta num aumento das células proliferativas e numa diminuição da diferenciação. A FUNÇÃO CITOPLASMÁTICA DO APC

25 Além do defeito na proteína APC (que resulta em acúmulo de -catenina), muitas células cancerosas do colo têm o número errado de cromossomos. O APC está envolvido na estabilidade do cromossomo e na mitose. A FUNÇÃO NUCLEAR DO APC

26 A proteína APC, na metáfase, interage com os microtúbulos e com a prot. EB1, associando-se ao cinetócoro. Células com APC mutante têm muitos microtúbulos que falham em se conectar aos cinetócoros, resultando em defeitos na segregação cromossômica. A FUNÇÃO NUCLEAR DO APC

27 Então... O APC tem uma dupla função na mitose: ligar apropriadamente o fuso mitótico ao cinetócoro e regular a divisão do centrômero quando ele interage com a proteína tubulina. Defeitos causam alterações numéricas (não-disjunções) e estruturais (translocações). A FUNÇÃO NUCLEAR DO APC

28

29 Pacientes com mutações no APC presentes desde o nascimento não desenvolvem necessariamente câncer colo-retal. Há simplesmente um risco muito maior para essas pessoas do que para a população em geral. O ambiente influencia, como por ex., a alimentação (alta ingesta de lipídios). PATOGÊNESE

30 O APC seria um sentinela da proliferação do epitélio, mantendo um número constante de células em renovação. Se outras mutações potencialmente cancerígenas ocorrerem antes de uma mutação no APC, elas não iniciam eficientemente o processo neoplásico. PATOGÊNESE

31 A propensão para a ocorrência de neoplasia não é devida apenas ao acúmulo de mutações, sendo mais importante a ordem em que elas ocorrem. PATOGÊNESE

32 Embora o APC seja amplamente expresso (ex.: pâncreas, pulmão, rim, mamas), ele pode funcionar como sentinela apenas no colo. Em outras células, a sua função pode ser redundante ou menos importante, onde diversos genes fazem o papel de sentinela. PREFERÊNCIA PELO EPITÉLIO COLO-RETAL

33 Hipótese de Knudson (dos dois eventos) Outras hipóteses sugerem que não são necessárias duas mutações no APC para iniciar o crescimento tumoral. São elas: Função Dominante Negativa Haploinsuficiência MODELOS DE FUNÇÃO DO APC NO CCR

34 Foi formulada em 1971 para explicar a formação do retinoblastoma hereditário. Seria a ocorrência de uma segunda mudança genética em genes supressores tumorais de cromossomos que já possuem um primeiro evento por hereditariedade Isso causa perda de função do gene e conseqüente formação de tumor. HIPÓTESE DE KNUDSON

35 Entretanto, é relativamente raro encontrar células tumorais no CCR com ambos alelos APC nulos. HIPÓTESE DE KNUDSON

36 O alelo mutante interferiria na ação do alelo normal. Esse fenômeno ocorre em proteínas multiméricas, como o APC. Entretanto, esse modelo não explica a presença do segundo evento. FUNÇÃO DOMINANTE NEGATIVA

37

38 O efeito de haploinsuficiência ocorre quando a quantidade total do produto gênico é crucial na determinação do fenótipo. Os 50% produzidos pelos indivíduos heterozigotos não seriam suficientes para o funcionamento normal. É possível que a tumorigênese ocorra somente se os níveis de APC desçam até certo limiar. EFEITO DE HAPLOINSUFICIÊNCIA

39 Normalmente, uma cópia do APC é suficiente para manter níveis de proteínas acima do limite para que ocorra um crescimento anormal celular. Entretanto, em momentos específicos como num rápido crescimento ou reparo celular, um único alelo normal não seria capaz de produzir suficiente quantidade de proteínas normais (apenas ¼ dos dímeros seriam completamente normais). EFEITO DE HAPLOINSUFICIÊNCIA

40 Provavelmente, todas as possibilidades descritas por essas hipóteses contribuem em parte para a formação do tumor, não sendo nenhuma completamente falsa. MODELOS DE FUNÇÃO DO APC NO CCR

41 MUTAÇÕES

42 MUDANÇAS GENÉTICAS NA FAP E CCR oncogene (KRAS) genes supressores tumorais (APC, SMAD4, Tp53) Fodde, 2002

43 desencadear a cascata de eventos que eventualmente levam a transformação maligna no intestino grosso inativação do gene APC é geralmente um dos eventos mais precoces na tumorigênese colo-retal heterozigose (perda na região 5q21) GENE APC Fodde, 2002; Chapelle, 1998; Smith, 2000

44 APC 737 mutações no gene APC 332 são germinativas (ocorrência de FAP) 402 somáticas (transformação maligna dos adenomas) Beroud, 1996; Sieber, 2000 ATÉ

45 formação de uma proteína APC truncada (com perda de função) mutação nonsense (30%) mutação frameshift (68%) maioria ocorre na primeira metade da região codificadora do gene TIPOS DE MUTAÇÕES Chapelle, 1998

46 Mutações germinativas 2 códons hotspots : 1061 e 1309 Mutações somáticas 2 códons hotspots: 1309 e 1462 Mutation Cluster Region (MCR) : entre 1284 e 1580 do gene LOCAIS DAS MUTAÇÕES Sieber, 2000

47 repetição AAAAG evento mutacional: a deleção de 5 pb stop códon logo após a deleção 7 eventos mutacionais = seqüência mutada (não se sabe qual é a origem da mutação, e se condiciona que cada evento possa ser diferente de um tumor para outro) códons 1308, 1307 ou 1306 CÓDON 1309 The APC database

48 repetição AAAAC. evento mutacional: deleção de 5 pb stop códon logo após a deleção. 4 diferentes eventos mutacionais = seqüência mutada. CÓDON 1061 The APC database

49 MUTAÇÕES GERMINATIVAS

50 causadoras da FAP fenótipos que diferem: penetrância, severidade dos pólipos expressão de características extra colônicas > dos pctes com FAP mutações germinativas na extremidade 5´do gene APC MUTAÇÕES GERMINATIVAS

51 2 HOTSPOTS: códon % códon % ~ 95% são frameshift (67%) ou nonsense (28%) Sieber, 2000

52 HOTSPOTS

53 MUTAÇÕES SOMÁTICAS

54 existência em adenomas de pacientes tanto FAP / não FAP inativação do gene APC por duas mutações esteja geralmente envolvida no desenvolvimento do adenoma adenoma carcinoma avançado é associado c/ perda de heterozigose (LOH) inativação de múltiplos genes supressores de tumor (mutação e LOH)

55 Importante !!! mutação de ambos alelos do APC passo inicial na tumorigênese colo-retal no FAP APC pode ser classificado como um gene sentinela Katou, 1998

56 MUTAÇÕES DA – CATENINA E APC

57 mutações ambos APC ou -catenina tumorigênese não há evidência de que mutações germinativas da -catenina predispõem tumores colo-retais alguns cânceres de intestino apresentam mutações no exon 3 da -catenina sem terem mutações no APC

58 sugerem que mutações na -catenina possam substituir parcialmente as mutações no APC, mas mutações adicionais são necessárias para que o adenoma com mutação na -catenina progrida para carcinoma Sieber, 2000

59 CORRELAÇÃO GENÓTIPO- FENÓTIPO CORRELAÇÃO GENÓTIPO- FENÓTIPO CORRELAÇÃO GENÓTIPO- FENÓTIPO

60 correlações sÍtio de mutação e fenótipo, não se explica toda a variação observada grande variação clínica observada entre os portadores de alguma mutação do APC, mesmo entre membros da mesma família interação entre genética e fatores ambientais Chapelle, 1998; Fodde, 2001

61 FAP atenuada: relacionada com mutação na porção 5´ (5´para o códon 158), exon 9 extremidade distal 3´do gene APC CORRELAÇÕES BEM ESTABELECIDAS Solomon, 2002

62 FAP clássica: mutação + freqüente: códon 1309 associada c/ elevado nº adenomas colônicos em idade precoce (média de idade de 20 anos) mutações entre os códons (excluindo o 1309) apresentam sintomas numa média de idade de 30 anos mutação 5´do códon 168 e 3´do códon 1580 se apresentam com uma idade média de 52 anos Freidl, 2001

63 Características extra-colônicas: osteomas e cistos epidermóides significativamente + freqüentes mutações nos códons hepatoblastoma e câncer cerebral observado apenas nos pctes c/ mutação entre os códons Wallis, 1999

64 HCPER associada c/ mutação entre os códons ausência de HCPER associada c/ mutações entre os códons câncer de tireóide mais relacionado c/ mutações na porção 5´do códon 1220 Olschwang, 1993; Caspari, 1995; Cetta, 2000

65 tumores desmóides mais freqüentes em mutações códons Foram achados em: 20% dos pacientes c/ mutação na porção 5´do códon % dos c/ mutação na porção 3´do códon % dos c/ mutação entre os códons Friedl, 2001

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67 DIAGNÓS TICO

68 Diagnóstico Precoce detecção, prevenção e tratamento antecipados do câncer tranqüilização de um paciente sem pólipos DIAGNÓSTICO

69 anamnese: maioria é assintomática, pode haver perda de sangue oculto D iarréia, dor abdominal, hematoquezia, história familiar de polipose ou câncer de cólon. exame físico: abdome, pele e mucosas exame de fundo de olho: HCPER diagnóstico precoce DIAGNÓSTICO CLÍNICO

70 sigmoidoscopia flexível: primeiro teste usado para determinar a parte distal do cólon permite determinar a presença de pólipos ou câncer permite realização de biópsia para exame microscópico DIAGNÓSTICO CLÍNICO

71 colonoscopia: permite a visualização de um segmento maior do cólon permite a realização de biópsia para exame microscópico enema baritado: solução de bário é inserida no cólon como enema, permitindo o delineamento e a visualização dos pólipos à radiografia não deve ser realizado em gestantes devido ao risco de radiação ao feto DIAGNÓSTICO CLÍNICO

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73 Outras características podem ser sugestivas de FAP clássica ou FAP atenuada: pólipos gástricos, pólipos adenomatosos duodenais, osteomas, anormalidades dentais, HCEPR DIAGNÓSTICO CLÍNICO

74 indicações: diagnóstico precoce de membros de famílias de alto risco confirmação de diagnóstico de FAP em pacientes com achados equivocados indivíduos com menos de 100 pólipos adenomatosos e um diagnóstico duvidoso de FAP DIAGNÓSTICO MOLECULAR

75 dificuldades: extensão do gene mutações dispersas famílias que possuem mutações próprias os testes são realizados no DNA extraído de células brancas de uma amostra de sangue os principais métodos são o Seqüenciamento do Gene, o Teste da Proteína Truncada e a Análise de Ligação DIAGNÓSTICO MOLECULAR

76 seqüenciamento do gene técnica usada para detectar alteração da seqüência do gene APC é o método mais preciso sensibilidade de 95% DIAGNÓSTICO MOLECULAR

77 teste da proteína truncada: também chamado de teste da proteína sintetizada in vitro detecta a proteína APC prematuramente truncada (é altamente específico para a detecção de códons de parada) é o melhor teste para FAP sensibilidade de 80% custo de U$ 750 ou U$ 500 limitação: não detecta mutações que não sejam de terminação de tradução DIAGNÓSTICO MOLECULAR

78 análise de ligação: indivíduos de uma família que herdaram uma cópia mutante do gene herdam polimorfismos particulares de microsatélites ligados àquele alelo esse método detecta qual variante um determinado indivíduo carrega DIAGNÓSTICO MOLECULAR

79 análise de ligação: indicações: múltiplos membros afetados de gerações diferentes limitações: família pequena número requisitado de membros afetados não está disponível marcadores polimórficos não informativos mutação espontânea DIAGNÓSTICO MOLECULAR

80 estratégia de diagnóstico: seqüenciamento do gene ou PTT: só podem ser oferecidos a membros de família em risco se forem detectadas uma mutação no APC ou uma proteína APC truncada análise de ligação: É considerada quando nenhuma alteração no gene APC for identificada em um membro afetado com o uso dos outros métodos DIAGNÓSTICO MOLECULAR

81 conseqüências positivas: Indivíduos que não possuem a mutação: não necessitam participar do rastreamento Indivíduos que possuem a mutação: devem seguir com o rastreamento e serem indicados para cirurgia profilática: Planejam melhor o futuro Aceitam melhor as recomendações médicas DIAGNÓSTICO MOLECULAR

82 conseqüências negativas: falha em reduzir a incerteza, devido aos resultados ambíguos dano psicológico causado pela notícia do resultado positivo discriminação DIAGNÓSTICO MOLECULAR

83 é feito por testes genéticos moleculares, achados histopatológicos e características fenotípicas desordens hereditárias: Câncer de cólon hereditário não- polipóide: na maioria dos casos se apresenta com um adenoma solitário que evolui para neoplasia DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

84 Síndrome de Peutz-Jeghers: polipose gastrointestinal + pigmentação mucocutânea Síndrome do tumor hamartoma PTEN Polipose juvenil: 10 ou + pólipos Síndrome polipóide hereditária mista: pólipos com histologia mista Neurofibromatose tipo 1: neurofribromas polipóides ou ganglioneuromas intestinais DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

85 desordens adquiridas: Síndrome de Cronkite-Canadá Hiperplasia nodular linfóide Polipose linfomatosa Polipose inflamatória Tumores colo-retais esporádicos Polipose hiperplásica (ou metaplásica) DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

86 RASTREAM ENTO

87 Inicialmente, deve-se determinar qual mutação está presente no probando afetado por FAP: mutação não detectada = teste não informativo: não é possível oferecer teste preditivo aos parentes assintomáticos em risco RASTREAMENTO

88 mutação detectada: os parentes podem ser testados: Teste negativo: exclusão de FAP, o indivíduo possui risco semelhante ao da população para desenvolvimento da desordem e pode ser dispensado do seguimento Teste positivo: confirma o diagnóstico de FAP, os pacientes devem fazer avaliação endoscópica anualmente RASTREAMENTO

89 O rastreamento de pacientes portadores de mutação possibilita um melhor planejamento em relação à época e ao tipo de cirurgia a ser realizada A colonoscopia isoladamente não é um método seguro o suficiente para prevenir a malignidade colo-retal, e apresenta algumas complicações O rastreamento deve ser acompanhado por um aconselhamento detalhado RASTREAMENTO

90 tempo de rastreamento: para pacientes com mutação conhecida é oferecido rastreamento aos parentes de 1º grau a partir dos 11 anos de idade crianças sintomáticas ou pertencentes a famílias com displasia severa ou carcinomas na adolescência realizam rastreamento mais precocemente RASTREAMENTO

91 avanços futuros o sucesso dos estudos em quimioprofilaxia poderá levar a uma mudança nos critérios que definem a melhor idade para o rastreamento de FAP drogas antiinflamatórias não-esteróides (AINES) podem ter um efeito protetor contra o câncer de cólon, porém apresentam efeitos colaterais gastrintestinais com a administração prolongada RASTREAMENTO

92 objetivo principal obter informações sobre o estado de saúde do feto em gestação, quando há um risco elevado de nascer uma criança anormal importante diagnóstico pré-natal revela um resultado normal pais aguardam o nascimento da criança com mais tranqüilidade DIAGNÓSTICO PRÉ-NATAL

93 Em fetos com 50% de risco de FAP, o exame pré-natal é feito por: Teste molecular do gene APC se um parente clinicamente diagnosticado tiver identificada uma alteração causadora de doença no gene APC Análise de Ligação se a família é informativa para marcadores de ligação DIAGNÓSTICO PRÉ-NATAL

94 As técnicas utilizadas para coleta de material para diagnóstico pré-natal de FAP são: Amniocentese Amostragem de vilosidades coriônicas Ultrassonografia DIAGNÓSTICO PRÉ-NATAL

95 Ultrassonografia técnica altamente sensível não invasiva orienta a colheita de material DIAGNÓSTICO PRÉ-NATAL

96 Amniocentese técnica invasiva de coleta do líquido amniótico por punção transabdominal orientada por ultrassonografia realizada em torno da 16ª semana (16ª à 18ª) diagnostica, entre outras condições, defeitos moleculares (detectáveis pela análise de DNA) problemas: apresenta riscos de 0,5 a 1% de perda fetal, podendo causar infecções e outras complicações obstétricas raras DIAGNÓSTICO PRÉ-NATAL

97 Amostragem de vilosidades coriônicas técnica invasiva alternativa, na qual se coleta pequena quantidade de tecido coriônico com auxílio de ultrassonografia pode ser feita entre a 9ª e 12ª semanas de gestação diagnostica, entre outras condições, defeitos moleculares (detectáveis pela análise do DNA) DIAGNÓSTICO PRÉ-NATAL

98 Vantagens: mais precoce que a amniocentese resultados citogenéticos podem estar disponíveis imediatamente ou em até 2 dias após a coleta DIAGNÓSTICO PRÉ-NATAL

99 Problemas: diagnósticos duvidosos e errados contaminação pelas células maternas risco de 2 a 3% de aborto pode causar anormalidade dos membros do embrião se efetuada antes da 9ª semana gestacional DIAGNÓSTICO PRÉ-NATAL

100 IMPORTANTE!!! Mesmo que se detecte a mutação no feto, não se pode prever: a idade de início da doença o grau de intensidade da doença DIAGNÓSTICO PRÉ-NATAL

101 ACONSELHA MENTO GENÉTICO

102 CONCEITO: Conjunto de procedimentos que se destina a informar e orientar indivíduos que apresentam problemas relacionados com a ocorrência ou o risco de ocorrência de uma doença genética na família ACONSELHAMENTO GENÉTICO

103 principais objetivos: em relação ao paciente e aos seus pais: diminuir a angústia e o sofrimento causados pela doença fornecer diagnóstico médico e suas implicações em termos de prognóstico e tratamento fornecer dados sobre a etiologia genética e o risco de recorrência para descendentes do paciente, seus pais e outros parentes ajudá-los a tomar decisões racionais sobre sua reprodução, bem como reduzir a ansiedade e sentimento de culpa ACONSELHAMENTO GENÉTICO

104 consultor genético profissional treinado para, em conjunto com médicos especialistas na doença, explicar: as condições hereditárias, tais como natureza, herança e implicações da desordem genética vantagens e desvantagens do teste genético: -esses profissionais utilizarão a história familiar e os exames genéticos disponíveis para avaliar a condição e o risco genéticos para os membros da família ACONSELHAMENTO GENÉTICO

105 risco para os membros da família: pais de um probando: Aproximadamente 75% dos indivíduos com FAP têm um dos pais afetado Caso a doença do probando seja conhecida: - Avaliar seus genitores com teste molecular do gene APC ACONSELHAMENTO GENÉTICO

106 Irmãos de um probando: O risco depende da condição genética dos pais: Um dos pais é afetado risco de 50% Nenhum dos pais é afetado risco populacional para a doença Descendentes de um probando Todos os filhos de um indivíduo com FAP têm 50% de chance de herdar a mutação ACONSELHAMENTO GENÉTICO

107 Outros membros da família de um probando: O risco depende da condição dos pais do probando: Se um dos pais encontra-se afetado, os integrantes de sua família estão sob risco ACONSELHAMENTO GENÉTICO

108 Questões relacionadas ao aconselhamento genético: Exame de crianças e adultos assintomáticos de risco Teste de genética molecular Deve ser considerado em jovens membros da família sob risco, para direcionar a conduta médica Detecta a existência de uma mutação no gene APC ou a ocorrência de uma proteína APC truncada ACONSELHAMENTO GENÉTICO

109 O teste genético pode ser utilizado: Antes do exame de um componente familiar sabidamente afetado : Falha em identificar a mutação causadora da doença não elimina a possibilidade de sua existência Indivíduos devem seguir as recomendações indicadas para supervisão dos membros da família em risco ACONSELHAMENTO GENÉTICO

110 Quando parentes clinicamente diagnosticados foram submetidos a esse procedimento, com resultado positivo: Pode ser usado com segurança para esclarecer a condição genética dos membros da família em risco ACONSELHAMENTO GENÉTICO

111 Rastreamento do cólon e teste genético Indivíduos com risco para FAP clássica Rastreamento do cólon começa antes dos 10 anos teste genético molecular geralmente oferecido para crianças com mais de 8 anos Indivíduos com risco para FAP atenuada Rastreamento do cólon começa aos 18 anos exame genético deveria ser oferecido por volta da mesma idade ACONSELHAMENTO GENÉTICO

112 Banco de DNA Armazenamento de DNA extraído das células brancas do sangue, para um possível uso futuro Hipótese que deve ser considerada, pois os conhecimentos sobre a doença provavelmente melhorem no futuro ACONSELHAMENTO GENÉTICO

113 Outras questões importantes a considerar: Os riscos, benefícios e limitações do teste genético molecular do gene APC devem ser entendidos pelos: Médicos Indivíduos que considerarem se submeter ao exame Recomenda-se o encaminhamento a um consultor genético ACONSELHAMENTO GENÉTICO

114 Estabelecimento de um plano em relação à maneira com que os resultados serão dados aos pais e seus filhos É de grande importância a correta interpretação dos testes moleculares: A fim de evitar procedimentos desnecessários numa criança que não herdou o gene alterado Um estudo demonstrou que em quase 1/3 dos pacientes avaliados para FAP, os médicos interpretaram erroneamente o resultado ACONSELHAMENTO GENÉTICO

115 TRATAMENTO clínico AINES (1983): SULINDAC / CELECOXIB papel ainda indefinido cirúrgico polipectomia (tto profilático) pólipos pedunculados – eletrocauterização pólipos sésseis peq (de 1 a 8 mm) – biopsiados e destruídos

116 CA colo-retal – objetivos do tto: remoção completa da lesão com bordas de segurança suficientes para garantir que não haja expansão tumoral remoção da drenagem linfática mesentérica regional (há uma expansão linfática previsível da doença, e alguns pacientes têm acometimento regional sem metástases simultâneas) minimização das conseqüências psicológicas e funcionais da cirurgia Atualmente, vem sendo adotada a retirada total do intestino grosso com anastomose de uma bolsa ileal ao canal anal.

117 terapia gênica reposição de genes supressores de tumor: células que sobrevivem adquirem resistência maior crescimento tumoral redução do vol e gravidade, embora sem cura gene APC = candidato ideal (potente supressor tumoral) infusão retal por cateter (injeção intra- epitelial) – expressão efêmera (turnover)


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