Desafios no Planejamento e Execução de Ensaios Clínicos para Produtos Biológicos, Ambiente Regulatório, Cadeias de Suprimentos e Riscos Boa tarde, agradeço.

Apresentação em tema: "Desafios no Planejamento e Execução de Ensaios Clínicos para Produtos Biológicos, Ambiente Regulatório, Cadeias de Suprimentos e Riscos Boa tarde, agradeço."— Transcrição da apresentação:

1 Desafios no Planejamento e Execução de Ensaios Clínicos para Produtos Biológicos, Ambiente Regulatório, Cadeias de Suprimentos e Riscos Boa tarde, agradeço o convite da Dra. Camile e Enifarmed..o tema que me foi colocado é...e acho que o maio desafio será tratar de um tema tão rico em 15 minutos de apresentação...mas vamos lá

2 Medicamentos Biológicos
E para falar com mais propriedade sobre os desafios encontrados, temos aqui um slide que ilustra bem este desafio. Quando falamos de um biofarmaco estamos falando de moléculas que podem chegar a ter um peso molecular de aproximadamente DA, cerca de mil vezes maior do que um farmaco produzido por sintese quimica. Além disto, Biofarmacos tem uma estrutura muito complexa e são mais diversas que as moléculas pequenas que compõem os medicamentostradicionais. Uma molécula de um biofármaco é uma proteína conformada por uma cadeia de centenasde aminoácidos com uma estrutura tridimensional que afetará sua atividade. 

3 Desenvolvimento e Produção de Medicamentos Biológicos
Biossimilares Quality By Design Quando se fala na produção de medicamentos biológicos estamos falando de várias metodologias de produção...processos de extração ou tecnologia de DNA recombinante...e quando se fala em biossimilares estamos falando de algo mais compleoxo ainda..o desenvolvimento de um biosimilar segue uma metodologia chamada de quality by design que exige um profundo conhecimento do produto referência..o primero passo para o desenvolvimento de um biosimilar é fazer uma extensiva caracterização do produto referência utilizando vários lotes e estabalecendo valores de cortes que serão utilizados no desenvolvimento do biosimilar e aí que começas as dificuldades..não existe no pais parceiros qualificados para realização destes testes. O Brasil tem centros de excelência acadêmica muito bem equipados com profissionais de primeira linha, mas infelizmente o que se vê nestes centros é uma competência voltada para a ciência e não para o fornecimento de serviços

4 Ambiente Regulatório Do ponto de vista regulatório..temos aqui uma mapa das regulamentações tem sido publicado para tratar sobre o tema no mundo..e aqui temos uma boa noticia...O Brasil tem um legislação especifica para produtos biológicos que acabou sendo publicada junto com alguns paises regulados como o Canada e por incrivel que pareça, antes dos USA

5 Biofármacos: Biológicos Novos e Biossimilares
Resolução RDC nº 55/2010: “Medicamento Biológico Novo” - “medicamento biológico que contenha molécula com atividade biológica conhecida, ainda não registrada no país....,”. “Medicamento Biológico” - “medicamento biológico que contenha molécula com atividade biológica conhecida, já registrada no país,”. Via de Desenvolvimento Individual ou por Comparabilidade A regulamentação da ANVIA foi publicada em 2012 e regula o registro de produtos novos (não registrados no país) e produtos já registrados (aqui podemos incluir os biossimilares). No Brasil os biossimalres são chamados de biológicos e o que existe de diferente por aqui é que é possível registras estes produtos por duas vias distintas, sendo que uma delas a via individual (não requer extensa comparação com medicamento referência em todas fase de desenvolvimento inicial..somente no momento da condução do estudo pivotal

6 Desafios Regulatórios
Posicionamento do Produto e atendimento de diferentes requisitos entre as agências (FDA, EMA, Brasil e demais mercados não-regulados) “Guidelines” específicos (produtos e metodologias) Biológicos obtidos por processos de baixa ou alta complexidade E estas diferenças..trazem um grande desafio para quem esta trabalhando com prdutos que pela grandeza de investimentos não são desenvolvidos apenas para o Brasil..exige um conhecimento prévio da regulamentação do pais onde se pretende atuar. Outro desafio regulatório é a falta no Brasil de guidelines específicos por produto. Acabamos fazendo consulta no EMA, no entanto não tem guia para todos os produtos...no Brasil até omomento, e isto é algo que temos conhecimento que está em discussão, aplicamos a mesma regulamentação para um biológico de baixa complexidade..aquele simplesmente extraido de um processo de fermentação e para um de alta complexidade...produto fruto de tecnologia recombinante vetorizado em células humanas.

7 Desafios no Planejamento e Condução dos Estudos
Planejar os estudos de modo que seja possível detectar qualquer diferença potencial entre biossimilar e referência; Falando do planejamento e condução dos estudos..O maior dos desafios é que os estudos para produtos biosimilares não podem ser espelhados de maneira cartesiana em desenhos de estudos que foram utilizados para registro dos produtos referência....ler..e

8 Estudos de PK-PD Desafios:
Etapa Clínica: Centros de Pesquisas – população especial Etapa Analítica: Metodologias Validadas (biomarcadores) Imunogenicidade Falta de Especialistas e referências prévias para discussão de melhor estratégia e desenho para os estudos A fase clinica se inicia com a condução dos estudos Fase 1 ou o termo que seria correto estudos de Bioequivalência. Nem sempre é possível se utilizar um desenho cruzado que é o melhor desenho para se avaliar a variabilidade intra-sujeito, porque muitas vezes estamos falando de medicamentos com meia vida longa e testes que serão realizados em populações especiais. Falta no Brasil centros especializados para a realização da etapa clinica…centros com metodologia validada…e especialistas

9 Estudo Fase 3 Desafios: Escolher modelo que permita extrapolação dos resultados Escolher um desfecho que demonstre não haver diferenças entre os medicamentos Fundamentar Cálculo Amostral Aqui eu pontuo alguns pilares para o planejamento e desenho de um estudo Fase 3 para um produto biosimilar. A escolha do desenho de um ensaio clínico é dependente de muitos fatores, e o desenho específico selecionado para um estudo particular deve ser explicitamente justificado no protocolo do ensaio proposto. A seleção dosendpoints de eficácia primária e o desenho estatístico do estudo principal, bem como o cálculo do tamanho amostral apropriado para assegurar seu poder estatístico, são um processo de muitas etapas. Esse processo requer claro entendimento sobre o que são as margens de comparabilidade (algumas vezes chamadas limites de comparabilidade ou somente margens), para que determinado endpoint particular, que traduza melhor eficácia em última análise, seja adequadamente avaliado. A OMS muito bem explicitou em seus guias que "a margem selecionada deve representar a mais larga diferença em eficácia/segurança que importa na prática clínica

10 Estudo Fase 3 E aqui só para ter-se uma idéia do tamanho do desafio..estudos realizados com mesmo referência apresenta resultados distindos..Primeiro seleciona as referências..diferenças entre os estudos, utilizar preferencialmente literatura utilizada para aprovação do produto. Avaliar o melhor modelo. No caso de anti-TNFs, estudos realizados com 52 semanas..reduz tempo de observação, platô de efeito e evitar anticorpos neutralizantes Tradicional: ACR 20 na semana 24 -analise de medidas repetidas – semana 12 e 24. dois lotes do produto referência versus produto teste Quarto modelo – abordagem bayesiana – utiliza dados de meta-análises

11 Imunogenicidade Desafios:
Conhecer desenvolvimento e produto referência Conhecer aspectos clínicos: mecanismo de ação, duração do tratamento, frequência e via de administração, perfil dos pacientes Escolher intervalos de coleta e metodologias analíticas Desenhar plano de mitigação de risco: ACs neutralizantes, reação infusional, etc Indo um pouco além..A imunogenicidade representa a preocupação de segurança mais importanteas proteínas se unem relacionada com os biofármacos e biossimilares. Impurezar, agrupados, estrutura Padrão deglicosilação, estrutura de carboidrtatos

12 Cadeia de Suprimentos Centros de Pesquisa - execução de estudos Fase 1
Biomarcadores – testes analíticos validados para condução de estudos Fase 1 e 3 Metodologia analítica para testes de imunogenicidade Especialistas em imunogenicidade Resumindo e Falando rapidamente da cadeia de suprimentos..falta no Brasil

13 Cadeia de Suprimentos Estratégia Multicêntrica - CROs
Centros de Pesquisa Profissionais Revisão Central de Imagens IDMC Cegamento de Medicação eCRF

14 Riscos Alpinismo é uma atividade desportiva de montanhas acima dos 2500 m, que exige uma muito boa condição física, equipamentos adequados , técnicas próprias, e geralmente necessita a presença de um  guias de montanha com uma formação específica, para escolher o percurso e assegurar a  cordada E para falar do risco..e vou tentar utilizar uma simbologia...o alpinismo é uma atividade esportiva com poucos seguidores...qualquer deslizer e falta de atenção com um dos itens..Falta de oxigênio, riscos de derrapagem, frio em alto grau, ausência de abrigo para passar a noite...estamos falando de algo muito parecido..precisamos de gente bem treinada,,,equipamentos, processos e boas regulamentações...o risco é grande..mas ...nós no Cristalia acreditamos que é possível colocar a bandeira no cume da montanha..aliás já temos meio caminho percorrido com muito profissionalismo e seriedade.. 

15 Biotecnologia Administração Utilidades P&D
Planta Industrial de Biotecnologia Planta de Bactérias Anaeróbicas o que você estão vendo neste slide não é uma Maket. O cristalia tem um longo histórico em inovação que passa desde a síntese de moléculas quirais desenvolvidas por cientidas brasileiros na nossa Farmoquimica até , o lançamento do primeiro medicamento fruto de inovação incremental por uma empresa brasileira (Heleva) até a criação da Unidade de negócio voltada para biotecnologia em Neste sentido o Cristalia saiu na frente inaugurando a primeira fábrica para produção de produtos biológicos no país, certificada recentemente para a produção de três produtos frunto da tenologia de DNA recombinante...o que você estão vendo neste slide não é uma Maket... Em 2013, inauguração da Planta Industrial de Biotecnologia com a visita da Presidente Dilma Rousseff e construção da Planta de Bactérias Anaeróbicas.

16 Obrigada