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Mecanismos de apetite e saciedade (implicações farmacoterápicas) Alfredo Halpern 2012.

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1 Mecanismos de apetite e saciedade (implicações farmacoterápicas) Alfredo Halpern 2012

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4 Regulação normal do apetite Papel da leptina

5 Fisiologia do apetite Homeostático : necessidade metabólica é a principal motivação para comer –Hipotálamo –Núcleo do trato solitário Não homeostático (hedônico): busca alimentar pela recompensa/ prazer – alimentos altamente palatáveis –Sistema límbico Faulconbridge & Hayes. Psychiatr Clin N Am 34 (2011) 733–745

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7 Sinalização efetora de 1 a ordem (ARC) Schwartz M et al. Nature 2000:404:661-71

8 Sinalização efetora de 2 a ordem (PVN e LHA/PFA) Schwartz M et al. Nature 2000:404: Orexin PFA LHA MCH PVN

9 Fisiologia do apetite Homeostático : necessidade metabólica é a principal motivação para comer –Hipotálamo –Núcleo do trato solitário Não homeostático (hedônico): busca alimentar pela recompensa/ prazer – alimentos altamente palatáveis –Sistema mesolímbico de recompensa Faulconbridge & Hayes. Psychiatr Clin N Am 34 (2011) 733–745

10 Sistema de recompensa

11 Faulconbridge & Hayes. Psychiatr Clin N Am 34 (2011) 733–745

12 Conceitos importantes Fome Saciação Saciedade Fome Supressão da fome Saciação: Determina o tamanho da refeição Saciedade: Determina a frequência de refeições

13 Sinais periféricos e regulação do apetite Horner KM et al. Obes Rev 2011; 12: 935–951 FOME

14 Estômago proximal Alto tônus Estômago distal Contrações antrais MMC (migrating motor complex) Fase interdigestiva Redução do volume gástrico e contrações antrais de limpeza Janssen P et al. Aliment Pharmacol Ther 2011;33:

15 Fase pós-prandial Estômago proximal Relaxamento Estômago Distal Contrações peristálticas regulares e fortes Regulam o fluxo trans-pilórico ( taxa de esvaziamento gástrico) Tônus do piloro- Regula a taxa de esvaziamento gástrico Distensão gástrica, contrações antropilóricas para digestão e esvaziamento gástrico Janssen P et al. Aliment Pharmacol Ther 2011;33:

16 Como emagrecer? (raciocinio óbvio) COMER MENOS AUMENTAR ATIVIDADE FISICA

17 PERDA E MANUTENÇÃO DE PESO Mudança de estilo de vida → perda de peso de 10% em 6 meses. Reganho de 30% de peso perdido em 1 ano. > 50% reganha todo o peso em menos de 5 anos. Wadden e col – Gastroenterology 2007; Sarwer e col – Curr opin. Encocrinol. Diabetes 2001; Perri e col – Handbook of obesity treatment

18 20% dos indivíduos obesos perdem > 10% do peso e mantêm o novo peso (são a exceção, não a regra) O que fazer com os outros 80%? Wing.R. Phelan S. S Clin Nutr 2005; 82 (suppl): 2225

19 REMEDIOS “ON-LABEL” PARA TRATAMENTO DE OBESIDADE (além do Orlistate) AÇÃO FenterminaNA e DA DietilpropionaNA e DA SibutraminaNA, DA e Serot. LorcaserinaSerot. (5HT 2 C)

20 VIA ANOREXIGÊNICAVIA OREXIGÊNICA

21 Estudo de 1968 com fentermina n=108 Munro JF, et al. Comparison of continuous and intermitent anorectic therapy in obesity. Br Med J. 1968;4:352-4

22 Cercato C et al. Int J Obes 2009

23 Mecanismo de ação da sibutramina

24 Lorcaserina Agonismo seletivo sobre o receptor 5-HT2c –15x > 5-HT2a100x > 5-HT2b ↑ atividade da via POMC ↑ MC4R, TRH, CRH → catabolismo ↑ termogênese e TMB? (controverso)

25 Estudo BLOOM, pacientes Perda de peso com lorcaserina 2x10 mg por 1 ano Smith SR, et al. Multicenter placebo-controlled trial of lorcaserine for weight management. NEJM 2010;

26 REDUX’S “WIDOW” (man, 68y, 167cm)

27 REMÉDIOS “OFF-LABEL” PARA TRATAMENTO DA OBESIDADE AÇÃO BupropionaNA e DA Topiramato(Gaba? Glutamato?) ZonizamidaGaba, Serotonina, DA NaltrexonaOpióide Agon. GLP 1 Múltipla

28 Bupropiona e perda de peso 24ª semana: Placebo 5% x Bup 300mg/d 7,2% x Bup 400mg/d 10,1% OBESITY RESEARCH Vol. 10 No. 7 July ,6% 7,5%

29  peso em epilepsia criptogênica tratada com topiramato Genc BO, et al. Anthropometric indexes, insulin resistance, and serum leptin and lipid levels in women with cryptogenic epilepsy receiving topiramate treatment. J Clin Neurosci. 2010;17:1256-9

30 Matanálise, topiramato para perda de peso Zhaoping L, et al. Meta-analysis: pharmacological treatment of obesity. Ann Intern Med. 2005;142: PPSP 6,5% (CI 4,8%-8,3%, p<0,001)

31 Wilding J, et al for the OBES-002 Study Group. A randomized double-blind placebo-controlled study of the long-term efficacy and safety of topiramate in the treatment of obese subjects. Int J Obes. 2004;28: Estudo OBES-002 com topiramato, ITT

32 Ação do topiramato na Homeostase energética: aumenta sensibilidade à leptina Caricilli AM, et al. Topiramate treatment improves hypothalamic insulin and leptin signaling and action and reduces obesity in mice. Endocrinology 2012; published ahead of print

33 ASSOCIAÇÕES Fentermina+Topiramato(Qsymia)- aprovado pelo FDA Bupropiona + Naltrexona (Contrave) Bupropiona + Zonizamida (Empatic) Sibutramina + Topiramato (Halpern)

34 Qsymia® (Qnexa®)

35 Gadde KM, et al. Effects of low-dose, controlled-release, phentermine plus topiramate combination on weight and associated comorbidities in overweight and obese adults (CONQUER): a randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2011; 377: 1341–52 Estudo CONQUER: IMC 27-45; n=2487; fentermina/topiramato 7,5/46 mg, 15/92 mg

36 Gadde KM, et al. Effects of low-dose, controlled-release, phentermine plus topiramate combination on weight and associated comorbidities in overweight and obese adults (CONQUER): a randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2011; 377: 1341–52 Estudo CONQUER: IMC 27-45; n=2487; fentermina/topiramato 7,5/46 mg, 15/92 mg

37 α-MSHβ-endorfina Bupropiona ↑ DA no POMC supera resistência à leptina ↑ α-MSH Naltrexona ↓ auto-inibição da POMC mediada pela β-endorfina

38 α-MSHβ-endorfina Bupropiona ↑ DA no POMC supera resistência à leptina ↑ α-MSH Naltrexona ↓ auto-inibição da POMC mediada pela β- endorfina Redução do apetite Aumento do gasto energético R

39 α-MSHβ-endorfina Bupropiona ↑ DA no POMC supera resistência à leptina ↑ α-MSH Zonisamida ↑ 5-HT e DA e ↓ AgRP levando a: ↑ α-MSH

40 SIBUTRAMINA+ TOPIRAMATO PERDA DE PESO: 6 meses (n=36) 20 (55,6%) >5%>10% 33 (91,7%)

41 Papel fisiológico do GLP-1 na regulação do apetite O GLP-1 é produzido principalmente em dois locais: –Células L gastrointestinais –Neurônios do núcleo do trato solitário Janssen P et al. Aliment Pharmacol Ther 2011;33:

42 Sinais periféricos e regulação do apetite Horner KM et al. Obes Rev 2011; 12: 935–951 FOME

43 GLP-1 farmacológico Horner KM et al. Obes Rev 2011; 12: 935–951 FOME

44 GLP-1 reduz o consumo energético Hellström PM & Näslund E. Physiol Behav. 2001;74(4-5):735-41

45 Mecanismos implicados na perda de peso com agonistas do GLP-1 “Apetite homeostático” – Mecanismo periférico Papel no esvaziamento gástrico –Mecanismo central Papel na inibição central do apetite/NTS “Apetite hedônico” –Papel no sistema de recompensa

46 GLP-1 retarda o esvaziamento gástrico Hellström PM & Näslund E. Physiol Behav. 2001;74(4-5):735-41

47 Schirra J et al. Gut 2000;46: O tônus pilórico aumentou de forma dose- dependente com infusão de GLP-1

48 GLP-1R é expresso no SNC em regiões críticas do balanço energético Merchenthaler et al. J. Comp. Neurol. 1999; 403:261–280

49 Mecanismos implicados na perda de peso com agonistas do GLP-1 “Apetite homeostático” – Mecanismo periférico Papel no esvaziamento gástrico –Mecanismo central Papel na inibição central do apetite “Apetite hedônico” –Papel no sistema de recompensa

50 Co-localização de neurônios produtores de GLP-1 em áreas do sistema de recompensa mesolímbico Área tegmental ventral (VTA) Núcleo accumbens Alhadeff AL et al. Endocrinology 2012; 153: 647–658.

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52 Astrup A et al. Int J Obes. 2011;Open:1-12

53 Análise categorial de perda de peso

54 Agradecimentos Cintia Cercato Marcio Mancini Bruno Halpern André Faria

55 Thank you / Questions?


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