Imiquimod: Revisão de literatura recente dos usos “off-label”

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1 Imiquimod: Revisão de literatura recente dos usos “off-label”
Camila Ferrari Ribeiro Aulas de 4ª feira Set/2010

2 Pub med Últimos 3 anos Imiquimod: 446 artigos
Imiquimod basal cell carcinoma: 79 artigos Imiquimod melanoma: 50 artigos Imiquimod molusco: 13 artigos Imiquimod actinic keratoses: 61artigos Imiquimod actinic cheilitis: 2 artigos!

3 Posologia FDA Verrugas perianais e genitais externas:
3xsem por 16 semanas Ceratoses actínicas: 2xsem por 16 semanas CBC superficial: 5xsem por 6 semanas

4 Efeitos colaterais Locais: mais comuns nos pacientes em tto de CBC e c. actínicas Eritema, ulceração, edema, descamação Sistêmicos: possivelmente relacionados. Sintomas flu-like (febre, cefaléia, mialgia, fadiga, diarréia) em 1 a 2% dos pctes. Não interfere na imunidade – pode ser usado em pctes com tumores sólidos

5 Contra-indicações: não são conhecidas
Interações medicamentosas: não são conhecidas Gestação: classe B. Não se sabe sobre excreção pelo leite. Lesões mais espessas ou sem resposta – usar ocluído ou associado a retinóide tópico para melhorar a absorção.

6 Doenças nas quais a eficácia de IQ teve suporte em pelo menos 1 estudo randomizado controlado – verrugas perianais e genitais externas, c. actínicas, CBC, Doença de Bowen, molusco contagioso.

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8 Comenta estudos sobre o uso de condições reconhecidas pelo FDA e off label
Tabela com posologia citada em vários artigos

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10 Queilite actínica 15 pacientes com Q. actínica biopsiada
Imiquimod 3x sem por 4 a 6 semanas Todos os pctes mostraram melhora das lesões por até 4 semanas após o término do tto. A maioria dos pctes tiveram sintomas inflamatórios moderados a graves

11 15 pctes com q.actínica comprovada por bx.
IQ 3x sem por 4 a 6 meses Tto profilático para herpes labial (IQ prostaglandina E – recidivas herpes) Todos os pctes tiveram melhora clínica até 4 semanas após a descontinuação do tto 60% tiveram reações locais moderadas a graves (eritema, edema, erosões e ulceração) Conclusão: IQ parece ter eficácia no tto, porém a dose e a duração ainda precisam ser estabelecidas. Efeitos colaterais são esperados.

12 CBC nodular Shumack et al – estudou diferentes durações de tratamento em trial de fase 2 –aplicação diária por 6 ou12 semanas . Conclusão: IQ tópico foi efetivo no tratamento de CBC nodular, sem diferença estatisticamente significativa entre os 2 grupos. O tratamento de 6 semanas foi melhor tolerado. Huber et al – 15 pctes, aplicação 3x sem por 12 semanas. Completa cura comprovada por Mohs e sem recorrência após 18 meses.

13 102 pctes, IQ 3x sem, por 8 ou 12 semanas 20 excluídos
A phase III, randomized, open label study to evaluate the safety and efficacy of imiquimod 5% cream applied thrice weekly for 8 and 12 weeks in the treatment of low-risk nodular basal cell carcinoma. Eigentler TK, Kamin A, Weide BM, Breuninger H, Caroli UM, Möhrle M, Radny P, Garbe C. Skin Cancer Program, Department of Dermatology, Eberhard-Karls-University, Tuebingen, Germany. 102 pctes, IQ 3x sem, por 8 ou 12 semanas 20 excluídos 70 pctes (78%) - melhora clínica completa 20 pctes(22%) - tumor ainda visível clinicamente 58 pctes (64%) - cura histopatológica completa 12 pctes, apesar da cura clínica, persistiam com doença na HP Melhor eficácia em CBC < 1cm Conclusão: uso por 8 a 12 semanas mostrou atividade modesta contra pequenos CBCn. Indicam exérese cirúrgica. J Am Acad Dermatol Oct;57(4):616-21

14 Artigo de revisão Cita Imiquimod como opção terapêutica para câncer de pele não-melanoma (não comenta posologia)

15 Lentigo maligno Estudo com 30 pctes, aplicação diária por 3 meses. 93% com resposta completa e destes 80% sem recorrência após 1 ano 12 pctes, 3xsem por 6 semanas e se não houvesse inflamação a frequencia era aumentada para uso diário. 83% cura completa, sem recorrência após 6 meses

16 Prospectivo, 10 pctes, com follow up de 31 meses, bx em todos os pctes após o tratamento.
Melhora clínica completa em 9 pctes Durante o follow up, 3 recorrências clínicas e histoátológicas foram observadas (9, 10 e 27 meses após parada o tto) 1 pcte com recorrência no HP, mas não clínica Conclusão: IQ pode ser um tto efetivo em LM; recomendam follow up longo e múltiplas bx pós-tto

17 Revisa alguns artigos sobre tto LM com IQ
O uso de IQ no LM é uma opção válida para pctes com comorbidades que poderiam proibir uma cirurgia extensa ou reconstruções ou com grandes lesões Efetividade a longo prazo não foi comprovada

18 Metástases de melanoma
Alguns relatos de casos documentam o tto de meta cutânea de melanomas malignos. Ugurel et al – Imiquimod aplicado diariamente sob oclusão por 12 semanas. Houve melhora comprovada por bx local, porém tinha linfonodo sentinela acometido. Wolf et al – 2 casos com remissão completa clínica e histológica. Uso 3xsem por 4 e 8 meses. Imiquimod parece ter ação nas metástases, porém a resposta depende da profundidade e tamanho do melanoma.

19 Estudo in vitro que mostra que IQ e resiquimod diminuiram a proliferação celular e a viabilidade. Inibiram a migração e a invasão do melanoma Estes efeitos, em associação ao efeito imunomodulatório in vivo do IQ, podem explicar o uso de IQ no tratamento de LM e MM.

20 2 pctes que se recusaram a realizar tto cirúrgico – melanomas extensivos em situ, tipo lentiginoso com área focal de melanoma invasivo Realizada exérese cirúrgica da porção invasiva e tto tópico com IQ no restante da lesão por 65 dias Bx pós-tto sem evidências de lesão em follow up de 20 meses IQ pode ser um útil tto adjuvante após retirada de porções invasivas da lesão

21 Linfoma cutâneo de células T
Suchin et al – IQ diariamente por 4 meses, sem recidiva após 10 meses de follow up. Bx pré e pós.

22 Doença de Paget extramamária
Zampogna et al – 2 pctes com lesões em bolsa escrotal, inguinal e períneo, apresentaram com cura clínica e HP. IQ 4xsem por 7 a 12 semanas Náuseas e vômitos em 1 pcte Berman et al - 1 caso, tratado por 6 semanas, sem recorrência após 6 meses

23 Molusco contagioso Buckley et al – caso de pcte feminina 32 anos, HIV +, há 3 anos com moluscos. IQ 3x semana por 3 meses com resolução total das lesões sem sinais de recorrência após 5 meses do final do tto. O tto com Imiquimod para Molusco, deveria iniciar 3xsemana e então ajustar para atingir resposta inflamatória Tto mais longo em imunocomprometidos

24 Prospectivo, randomizado, comparativo, oservador cego
74 crianças – grupo A IQ 5% creme 5xsem e Grupo B crioterapia 1xsem, até cura clínica ou máx de 16 semanas. Follow up 6 meses após cura clínica Grupo A – cura 91,8% (22pctes) após 6 semanas Grupo B – cura 100% (37 pctes) após 3 semanas Dor, bolhas, alterações pigmentares, cicatrizes superficiais foram mais significantes no grupo de crio. Conclusão: Crio é mais rápida, mais barata, mais dolorosa, usar para poucas lesões. IQ mais lento, menos doloroso, usar para muitas lesões.

25 Cita vários estudos 28 pctes, com 8 lesões em média cada um, usaram IQ 3x sem por 16 semanas. 13 tiveram melhora completa das lesões 13 crianças, 6 com melhora completa. Usaram IQ 3x sem por 16 semanas. 100 meninos e homens jovens, IQ 1% creme 3x dia, 5x semana, por 1 mês. Cura clínica em 82% pctes x 16% no grupo usando placebo. Recorrências muito raras. Efeitos colaterais não significativos.

26 Granuloma anular Relato de caso de uma pcte de 12 anos, com Granuloma anular. Usado IQ diariamente, por 6 semanas. Resolução da lesão tratada, porém persistência das não tratadas

27 Quelóides Berman et al – uso de Imiquimod após excisão em12 pctes com quelóides nos lóbulos. Após a cx, uso diário desde o dia da cirurgia, por 8 semanas. Sem recorrências após 6 meses IQ induz síntese de citoquinas (INF gama e alfa) que ajudam a diminuir a produção de colágeno

28 Retrospectivo, análise de séries de casos nas quais IQ tópico era aplicado após shave do quelóide.
Resultados cosméticos bons e diminuição de recorrência. Conclusão: uso de IQ pode ter bom resultado cosméticos. São necessários mais estudos.

29 20 pctes, shave em quelóides <2cm diâmetro, randomizados para tto com IQ 5% creme ou veículo creme, diariamente por 2 semanas e então 3x sem sob oclusão IQ foi em geral bem tolerado. Após 6 meses de follow up, recorrência no grupo IQ foi 37% e no grupo placebo foi de 75%

30 Leishmaniose Arevalo et al – prospectivo, 12 pctes com leishmaniose tratados com combinação de agentes meglumine antimonite e IQ 5x sem por 4 semanas Ao final do tto – 50% dos pctes atingiram cura clínica e 50% tiveram melhora importante Tratamento combinado é eficiente para leishmaniose.

31 Duplo cego, randomizado
Tto com antimonio EV e IQ 5% creme x antimonio EV e placebo 40 pctes, tratados diariamente por 20 dias As lesões no grupo IQ curaram mais rapidamente, 50% em 1 mês x 15% placebo em 1 mês Mais cicatrizes residuais no grupo placebo Conclusão: a terapia com IQ foi melhor tolerada, acelerou a cicatrização das lesões e melhorou a cicatriz. Deve ser útil para lesões de face.

32 Morféa IQ – indutor de citocinas TH1, que faz downregulation de citocinas fibróticas que induzem proliferação e deposição de matriz extracelular Man et al – caso de pcte de 28 anos – placas consistentes de morféa, tratada 3xsem por 8 meses. Resolução da induração e diminuição de eritema e atrofia curâtea

33 Hemangioma infantil 2 crianças, hemangioma frontal típico.
Sucesso terapêutico após 3 a 5 meses de terapia Durante o tto: eritema e crostas ocorreram, necessitando de períodos de descanso Follow up após 4 meses do término, sem recidivas

34 análise retrospectiva
18 crianças (22 lesões) – tratadas com IQ 5% creme 3xsem em 10 pctes e 5xsem em 8 pctes, por 17 semanas em média. Todas as lesões melhoraram, remissão em 4 hemangiomas, 1 hemangioma ulcerado teve cicatrização acelerada e diminuição do tamanho. Sem complicações sistêmicas. Conclusão: IQ pode ser efetivo no tto de hemangiomas superficiais

35 Relato de caso de homem de 64 anos, com CEC in situ na glande mucosa (Eritroplasia de Queyrat)
IQ 3xsem (10 horas cada vez), por 4 semanas Ao término do tratamento houve excelente melhora, diminuição da lesão. Diminuídas as aplicações para 2x sem. Após 8 semanas houve cura total. Bx pós negativa. Efeitos colaterais: eritema e queimação leve a moderada que melhoram com a suspensão do uso e aplicação de AINE tópico. Sem recidivas após 6 meses.

36 17 pctes, com Sarcoma de Kaposi, todos HIV-
Aplicado IQ 5% creme 3x sem por 24 semanas 8 pctes (47%) apresentaram melhora clínica objetiva. Progressão do tumor foi vista em 6 pctes. Efeitos colaterais: prurido e eritema (9 pctes) Conclusão: IQ teve atividade antitumoral em metade dos pctes e foi bem tolerada no geral.

37 Artigo de revisão Cita o uso de IQ relatos de casos Aplicado IQ 5%creme 1xdia em 2 ciclos de 3 semanas. Demonstrou-se melhora importante no eritema e descamação no couro cabeludo em 1 pcte com lupus eritematoso discóide. Lupus disseminado, 20 aplicações de IQ5% creme, 3x semana com significante regressão da lesão * como IQ é agonista toll receptor, existem teorias de que ele teria o risco de exacerbar as lesões cutãneas e doença sistêmica.

38 São relatados 3 casos de verrugas virais comuns, resistentes
São relatados 3 casos de verrugas virais comuns, resistentes. Foi utilizada criocirurgia, seguida de IQ e ácido salicílico Caso 1: Verruga no hálux. Crio na consulta, AS 17% ao deitar e IQ 5% creme pela manhã. Resolução em 7 semanas. Tto bem tolerado.

39 Caso 2: homem, 23 anos, múltiplas verrugas nas mãos há anos
Caso 2: homem, 23 anos, múltiplas verrugas nas mãos há anos. Resistentes a varias sessões de crio e tópicos de uso sem receita. Feito mesmo esquema. Melhora de 70% após 7 semanas. Nova crio e manter tto e ocluir Imiquimod. Melhora após 1 mês. Sem recidivas após 6 meses. Caso 3: mulher, 34 anos. Verrugas plantares no calcanhar há 3 anos, resistentes a crio e AR. Feito mesmo esquema tto, sempre iniciando o tto na mesma noite. Após 6 semanas melhora de 20%. Nova crio e manter tto. Conclusão: IQ é promissor no tto de verrugas, alta eficacia, baixa recorrência.