Alterações genéticas e moleculares dos tumores de sistema nervoso central (SNC) na faixa etária pediátrica Alberto Broniscer, M.D. Departamento de Hematologia-Oncologia.

Apresentação em tema: "Alterações genéticas e moleculares dos tumores de sistema nervoso central (SNC) na faixa etária pediátrica Alberto Broniscer, M.D. Departamento de Hematologia-Oncologia."— Transcrição da apresentação:

1 Alterações genéticas e moleculares dos tumores de sistema nervoso central (SNC) na faixa etária pediátrica Alberto Broniscer, M.D. Departamento de Hematologia-Oncologia Pediátrica – St. Jude Children’s Research Hospital

2 Introdução Neoplasias do SNC representam uma fração significativa dos tumores pediátricos Segundo grupo mais frequente de neoplasias (depois das leucemias) Grupo de tumores sólidos mais frequente em crianças Primeira causa de óbito relacionado à câncer nesta faixa etária

3 Introdução As neoplasias do SNC constituem um grupo muito heterogêneo quanto à classificação histológica Gliomas (40-50%) e tumores embrionários (20-25%) compreendem os 2 grupos mais comuns de tumores Outros tumores (por exemplo – tumores neuronais ou tumores de células germinativas) são raros

4 Introdução Apesar de recentes progressos, a melhora na sobrevida de crianças portadoras de tumores do SNC continua a ser mais lenta do que crianças com outras neoplasias pediátricas (Linet MS et al, J Natl Cancer Inst. 1999)

5 Importância do conhecimento de alterações genéticas e moleculares
Melhor compreensão da etiologia destas neoplasias Melhor classificação destas neoplasias Ajuda no diagnóstico Gerar novas formas de tratamento Importância em relação ao planejamento familiar

6 Tumores embrionários Classificação (WHO 2000):
Meduloblastoma (15-20% dos tumores de SNC pediátricos) Tumor neuroectodérmico primitivo (raros; 5% dos tumores do SNC) Tumor rabdóide/teratóide atípico Ependimoblastoma Meduloepitelioma

7 Meduloblastoma Mais comum (20%) tumor “maligno” do SNC em crianças
Neoplasia em que melhor se conhece as alterações genéticas / moleculares Classificação: Clássico Quatro variedades: Desmoplástico Células grandes/anaplástico Medulomioblastoma Melanótico

8 Síndromes genéticas associadas com medulloblastoma
Síndrome de Li-Fraumeini (mutações do geneTP53) Síndrome de Gorlin Síndrome de Turcot Síndrome de Rubinstein-Taybi Síndrome de Coffin-Siris

9 Anormalidades genéticas e moleculares encontradas em meduloblastoma
Via do Sonic Hedgehog/Patched Via do Wingless (WNT) Via do ERBB Deleção do cromossomo 17p / isocromossomo 17q TRKC MYCC MYCN

10 SonicHedgehog/Patched
Mutações em casos esporádicos de meduloblastoma • PTCH gene (9q22) % • SUFU gene (10q24.3) - 9% Deleção do gene PTCH é incomum Gilbertson et al. Lancet Oncology 2004

11 Wingless (WNT) Mutações em casos esporádicos de meduloblastoma
• CTNNB1 gene - 10% • APC gene (5q21) - 5% • Axina1 gene (16p) - <5% Gilbertson et al. Lancet Oncology 2004

12 ERBB do fator de crescimento epidérmico
• ERBB2 é um dos membros da família de receptores do fator de crescimento epidérmico • A expressão aumentada de membros desta família está relacionada com o prognóstico em vários tipos de neoplasias • A expressão aumentada do ERBB2 é variável – até 40% com a variedade de células grandes e em torno de 10% para as demais • A expressão aumentada do ERBB2 é um fator prognóstico em meduloblastoma Gilbertson et al. Lancet Oncology 2004

13 Cromossomo 17 Isocromossomo 17q – 1/3 dos casos
Deleção do cromossomo 17p – 30-50% dos casos e relacionada com variedade clássica e de grandes células Mutação do TP53 é incomum em meduloblastoma (<10%) mas alterações na via deste gene podem ocorrer em ate 20% dos casos

14 TrkC TrKC é uma glicoproteina transmembrana que serve como receptor para a neurotrofina NT-3 TrKC funciona como uma quinase da tirosina Expressão aumentada do RNA mensageiro de TrKC é encontrada em 60% dos casos e esta associada com um melhor prognóstico

15 MYC Amplificação de MYCC /MYCN – 10% dos casos e esta associada à variedade de grandes células e um pior prognóstico Expressão aumentada do RNA mensageiro de MYCC ocorre numa proporção maior de casos (até 50% dos casos) e também está associada com pior prognóstico

16 Tumor rabdóide/teratóide atípico
Tumor raro (3%) e muito agressivo com histologia e imunohistoquímica típicas que geralmente afeta crianças < 3 anos Alterações no cromossomo 22q11.2 e no gene INI1 são sugestivas deste tumor

17 Tumor rabdóide/teratóide atípico
22q tel INI1 Deleção de 1 cópia do gene INI1

18 Gliomas A maioria são gliomas de baixo grau de malignidade
Gliomas de alto grau de malignidade constituem apenas 6-12% de todos os tumores de SNC na faixa etária pediátrica Divididos comumente em OMS grau III e IV Alterações genéticas e moleculares são pouco conhecidas em gliomas pediátricos

19 Gliomas de alto grau de malignidade
Conhecimento limitado se comparado à tumores de adultos Vias alteradas: TP53 ERBB PI3K (quinase do fosfatidilinositol-3’)

20 TP53 Expressão aumentada do p53 ocorre em 1/3 destes tumores
Aumento da expressão do p53 aumenta de acordo com o grau de malignidade destes tumores [25% em astrocitomas anaplásticos (AA) e 50% em glioblastoma (GBM)] Mutações de TP53 são encontradas em 1/3 destes tumores

21 TP53 Somente metade de tumores portadores de mutação do TP53 apresentam expressão aumentada da respectiva proteína Alterações desta via são incomuns em crianças < 4 anos

22 TP53 A expressão de p53 correlaciona-se com um pior prognóstico (Pollack et al, 2002) Mutações do gene TP53 estavam associadas com um pior prognóstico, mas não de forma estatisticamente significativa

23 ERBB Expressão aumentada desta proteína é comum (85% dos casos)
Amplificação deste gene é no entanto rara

24 PI3K Importante via na formação de gliomas de adultos
Pouco conhecimento em crianças Mutações do gene PTEN são encontradas em 6% dos AA e 20% dos GBM

25 Resumo Visão geral do nosso conhecimento das alterações genéticas e moleculares em neoplasias do SNC Muito ainda a se descobrir…

26 Referências Gilbertson RJ. Medulloblastoma: signalling a change in treatment. Lancet Oncol 2004; 5: Ellison D. Classifying the medulloblastoma. Neuropathology and Applied Neurobiology 2002; 28:

27 Referências Broniscer A, Gajjar A. Supratentorial high-grade astrocytoma and diffuse brainstem glioma: two challenges for the pediatric oncologist. The Oncologist 2004; 9: