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Erlane M. Ribeiro - FMJ Câncer de mama Aspectos genéticos.

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Apresentação em tema: "Erlane M. Ribeiro - FMJ Câncer de mama Aspectos genéticos."— Transcrição da apresentação:

1 Erlane M. Ribeiro - FMJ Câncer de mama Aspectos genéticos

2 Erlane M. Ribeiro - FMJ Importância Tumor mais comum no Brasil (exceto pele não-melanoma) casos novos e óbitos (2003)

3 Erlane M. Ribeiro - FMJ Caracterização do câncer de mama Desregulação da proliferação e apoptose celulares Desaparecimento de células mioepiteliais Transformação epitélio-mesênquima Instabilidade genômica Perda da organização e compartimentalização

4 Erlane M. Ribeiro - FMJ Desenvolvimento MUTAÇÃO Regulação Proliferação

5 Erlane M. Ribeiro - FMJ Genética do câncer de mama Esclarecer aspectos da biologia mamária tumoral Ação de drogas quimiopreventivas Fatores prognósticos Terapia gênica

6 Erlane M. Ribeiro - FMJ Oncogenes Genes supressores de tumor Epigenética

7 Erlane M. Ribeiro - FMJ Proto-Oncogenes Crescimento e proliferação celular Transformação Maligna Perda ou mutação em gene de supressão tumoral

8 Erlane M. Ribeiro - FMJ TP53 Identificados em 15-40% dos casos A mutação origina uma proteína de conformação diferente, com maior estabilidade e alteração de propriedades regulatórias P53 induz a síntese de p21 (inibidor do ciclo celular), ciclina G e GADD45 (reparo do DNA), BAX (indutor de apoptose) Controvérsias como fator prognóstico

9 Erlane M. Ribeiro - FMJ PROTEÍNA CITOPLASMÁTICA DE TRANSDUÇÃO DE SINAIS (ras, abl, src) RECEPTOR FATOR DE CRESCIMENTO PROTEÍNAS NUCLEARES (myc) GENES DE FATOR DE CRESCIMENTO

10 Erlane M. Ribeiro - FMJ Receptores esteroidogênicos E2 RNAm proteína proliferação ER

11 Erlane M. Ribeiro - FMJ Tamoxifeno E2 RNAm proteína proliferação

12 Erlane M. Ribeiro - FMJ Resistência ao tamoxifeno RNAm proteína proliferação P EGFR ERBB2 MAPK ERBB2 EGFR MARK

13 Erlane M. Ribeiro - FMJ Hormonioterapia no câncer de mama Bortman et al. Braz J Med Biol Res 35 (1): 1-9, 2002 SERM (tamoxifeno) –Pré e pós-menopausa Inibidor de aromatase –Pós-menopausa Análogo de LHRH (liberador de gonadotrofina) –Pré-menopausa Calcitriol induz a expressão de CDKI coo p21 e p27 e fator de crescimento transformante β e reduz a expressão do myc Estudos em camundongos: vitamina D reduz incidência de ca de mama quando há exposição a carcinógenos, análogo de calcitriol induz estabilização da doença

14 Erlane M. Ribeiro - FMJ Expressão de outros receptores nucleares Pacheco et al. Clin Exp Met 16 (7): , 1998 Alta expressão de receptores androgênicos Ausência de receptor de ácido retinóico β2

15 Erlane M. Ribeiro - FMJ Fatores de crescimento e seus receptores Fator de crescimento epidermal (EGF) Fator de crescimento transformante α (TGFα) Fator de crescimento insulina-símile (IGF-I) Invasividade Angiogênese Sobrevida celular

16 Erlane M. Ribeiro - FMJ Fatores de crescimento e seus receptores Hiperexpressão de EGFR em 40% dos casos sem amplificação gênica Expressão de ERBB2 em 25% dos casos por amplificação gênica A amplificação gênica é um evento inicial

17 Erlane M. Ribeiro - FMJ ERBB2 e Trastuzumab Stamon et al. N. Engl. J. Med. 344 (11): , ERBB2-receptor tirosina-quinase com domínios extra, intracelular e transmembranoso com ligante desconhecido Trastuzumab- ac. monoclonal que se liga ao domínio extracelular de ERBB2 e bloqueia a transmissão do sinal Aumenta resposta da terapia em 15% Aumenta sobrevida de pacientes com metástase Associação com má resposta a esquemas sem antraciclinas (ciclofosfamida, metotrexate, 5-fluoricila) Fator preditivo de resposta a doxorrubicina

18 Erlane M. Ribeiro - FMJ ZD1839 Gee et al. Endocrinol. 44 (11): , 2003 Molécula inibidora de atividade tirosina-quinase com seletividade para EGFR Bloqueia atividade MAPK Inibe fenótipo resistente quando associada a tamoxifeno RNAm proteína proliferação P EGFR ERBB2 MAPK ERBB2 EGFR MARK

19 Erlane M. Ribeiro - FMJ Fatores de crescimento e seus receptores Sistema de IGF –IGF-I e IGF-II –IGF-IR e IGF-IIR –Proteínas ligantes de IGF (IGFBP) –Proteases de IGFBP

20 Erlane M. Ribeiro - FMJ Fatores de crescimento e seus receptores Van´t Veer et al. Nature 415 (6871): 530-6, 2002 Fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) Receptor de VEGF (FLK1) Pior prognóstico

21 Erlane M. Ribeiro - FMJ Fator de crescimento transformante β Van´t Veer et al. Nature 415 (6871): 530-6, 2002 Induzir expressão de genes cujo produto inibe o ciclo celular como CDKi, p15, p27 Expressão elevada de TGFβ1 em tecido tumoral Menor expressão de TGF β3 em casos com pior prognóstico TGF βRII reduzida associada a maior agressividade do tumor

22 Erlane M. Ribeiro - FMJ Fatores de transcrição Myc regula a expressão de fosfatases Cd25A e B que controlam a atividade de quinases dependente de ciclinas Protooncogene c-myc pode estar amplificado Alterações se correlacionam com a sobrevida

23 Erlane M. Ribeiro - FMJ Fatores de transcrição Hiperexpressão de PDEF Hiperexpressão de Jun – fenótipo agressivo Expressão de Fos pode ser induzida por estrógenos

24 Erlane M. Ribeiro - FMJ Proliferação e apoptose celular Amplificação do gene da ciclina D1 ocorre em 15% e a proteína está hiperexpressa em 40% Expressão de ciclina D1 pode ser mediada por ER Altos níveis de ciclina E = menor sobrevida P21=CDKI associado a parada do ciclo celular em G1 Expressão diminuída de moléculas que inibem o ciclo celular=p27 e p16 cuja hipermetilação ocorre em 30% dos casos Aumento do BCL2

25 Erlane M. Ribeiro - FMJ Proteínas do citoesqueleto Sorlie et al. Proc Nac Acad Sci USA 98 (19): , 2001 Expressão de KRT5 e KRT17 indicam pior prognóstico Transição epitélio-mesênquima = menor expressão de queratinas e aumento de vimentina (filamento intermediário característico de células mesenquimais) = carcinomas agressivos

26 Erlane M. Ribeiro - FMJ Adesão celular Inativação de E-caderina (suprime invasão e crescimento metastático) Integrina α5 menos expressa em pacientes com pior prognóstico à qt com doxorubicina e ciclofosfamida

27 Erlane M. Ribeiro - FMJ Proteínas da matriz extracelular e membrana basal Zajchowski et al. Cancer res 61 (13): , 2001 KRT5 e 17, ERBB2 e laminina γ2 = prognóstico sombrio Aumento de laminina α3 Laminina 8 = alta taxa de angiogênese Aumento de COL1A2 e tenascina= maior invasividade e pior prognóstico

28 Erlane M. Ribeiro - FMJ Proteinases Pacheco et al. Clin Exper Met 16 (7): , 1998 Ativador de plasminogênio uroquinase (uPA) e inibidor de ativador de plasminogênio (PAI-I) têm valor prognóstico MMP9 aumentador = pior prognóstico Gelatinase A (MMP2) e B (MMP9) = menor sobrevida

29 Erlane M. Ribeiro - FMJ Resistência a Quimioterapia Aumento de GST (família de enzimas glutationa-S transferases) = resistência a doxorrubicina

30 Erlane M. Ribeiro - FMJ

31 Câncer de mama familial BCRA1 BCRA2 BRCA3 PTEN p53 ATM 17q21 13q12 chr 8 10q23 17p13 11q22

32 Erlane M. Ribeiro - FMJ Marcadores P53 c-erb-B amplificação do proto- oncogene c-myc relação inversa com sobrevida de 5 anos prognóstico ruim se há linfonodos axilares desenvolvimento do tumor e não gravidade

33 Erlane M. Ribeiro - FMJ 1% dos casos Lesões hamartosas de boca e pele; tumor benigno de tireóide e TGI; fibroadenoma de mama em 50% e adenocarcinoma em 28% penetrância 50% AR; degeneração cerebelar; imunodeficiência; hipersensibilidade radiação ionizante; predisposição a câncer Produto gênico - controle celular no reparo do DNA risco CM para mães de afetados é 3 x maior COWDEN ATM LI FRAUMENI CA de mama, sarcoma e outros Forma de herança AD Máculas pigmentadas Gene STK11/LB1 S. PEUTZ-JEGHERS

34 Erlane M. Ribeiro - FMJ BRCA1 e BRCA2 Genes de susceptibilidade Reparo, replicação e transcrição do DNA Hipermetilação do DNA com redução da expressão de BRCA1 ocorre em 11-13% dos câncer esporádicos

35 Erlane M. Ribeiro - FMJ Tipos de mutações em BRCA1/BRCA2 Grandes rearranjos (10-25%) Mutação de ponto/pequenas (90%) judeus askenazin Breast cancer information care, 1999 Southern blot detecção de mutação de ponto

36 Erlane M. Ribeiro - FMJ BCRA1 e BCRA2- domínio BRCTer Proteína RAD51 e interage com p53 Reparo do DNA 2ª MUTAÇÃO MUTAÇÃO CONSTITUCIONAL

37 Erlane M. Ribeiro - FMJ BRCA1 Outubro/1994 Tamanho: 100kb; proteína de AA Mais de 100 mutações 28% dos casos sendo 80% ca mama e ovário maior índice mitótico e menor diferenciação hormônio receptor (-) risco de tu contralateral - 64% risco de ca de ovário - 44% produz adenoca ductal invasivo e medular (13%) produto: proteína RING finger domain (interação proteína/proteína, proteína/DNA)

38 Erlane M. Ribeiro - FMJ BRCA 2 Dezembro/ % dos casos hereditários 15% ca mama e ovário risco de tu contralateral = 52% não produz ca medular hormônio receptor (+) Surg Clin North Am, 1999

39 Erlane M. Ribeiro - FMJ Auto-exame mensal a partir de 18 anos Aconselhamento genético Exame das mamas a partir de 20 anos (2/ano) Mamografia a partir de 25 anos (2/ano) Rastreamento anual para ca de ovário a partir de 30 anos Orientação para medidas preventivas (tamoxifeno, ooforectomia, mastectomia) Exame de mamas em homens Rastreamento precoce para ca de próstata Lynch et al. J Clin Oncol 21 (4): , 2003

40 Erlane M. Ribeiro - FMJ Teste preditivo Judeus askenazin Consentimento informado Maioridade História familiar de CM < 50 anos CM<40anos com ou sem história Sexo masculino 2 parentes de 1º grau afetados em qualquer idade História de ca de ovário Mutação herdada National Comprehensive Cancer Network

41 Erlane M. Ribeiro - FMJ A aceitação de um teste genético para uma doença de início na vida adulta com finalidade preventiva A descriminação causada pelo teste de um gene deletério

42 Erlane M. Ribeiro - FMJ Custo Judias R$ 2.388, 00 Mutação detectda em judias R$1.452,00 Não-judias R$11.880,00 Mutação detectada em não-judias R$2.856,00

43 Erlane M. Ribeiro - FMJ Mastectomia preventiva Efeitos (+) –menor mortalidade –reduz ansiedade Efeitos (-) –psicológico –altera qualidade de vida –morbidade pela cirurgia mastectomia a partir de 25 anos ooforectomia a partir de 40 anos penetrância

44 Erlane M. Ribeiro - FMJ Futuro epidemiologia molecular mamografia digital ac monoclonais marcadores tumorais drogas anti-blásticas drogas inibidoras de fator de crescimento e angiogênese terapia genética


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